药品生产与GMP知识.doc

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1、药品生产与GMP知识目 录正文2第一节几个基本概念2第二节药品生产中的管理3第三节药品质量的管理8第四节药品销售的管理10第五节 GMP验证11第六节 药品GMP认证管理18药品生产与GMP知识教学与学习要求：1.掌握药品生产中的物料管理、卫生管理、生产过程管理。2.掌握GMP的质量监督管理、质量标准管理、质量检验管理。3.掌握药品的销售管理、药品销售中心的退货和收回制度、药品不良反应的管理。4.掌握GMP验证的分类及应用范围，验证工作的基本程序、基本内容和要点以及验证工作的管理。5.熟悉GMP认证对验证检查、生产管理、质量管理、销售管理的主要检查要求。6.了解药品GMP认证的组织机构和制度、

2、认证的申请程序和要求、认证检查的主要内容和要求。正文第一节几个基本概念1、药品生产企业：是指生产药品的专营企业或者兼营企业。2、物料：指药品生产过程中所用原料、辅料、包装材料等。3、待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。4、批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。5、物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。6、标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。7、生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。8、工

3、艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。9、纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。10、洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。11、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。12、GMP认证：药品监督管理部门对药品生产企业实施药品生产质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给GMP认证证书的过程。第二节药品生产中的管理1、物料管理保证药品生产所用物料的质量，对确保药品质量有着非

4、常重要的意义。所以物料的购入、储存、发放、使用等应按照有关要求制定管理制度，切实加强管理。药品生产所用的物料，应符合药用要求、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。药品生产企业生产药品所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或者进口药品注册证书、医药产品注册证书；但是，未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别

5、的明显标志，并按有关规定及时处理。对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门

6、批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：（1）标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。（2）标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。（3）标签发放、使用、销毁应有记录2、卫生管理药品管理法第八条第二款规定， 开办药品生产企业，必须具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境。所以药品生产企业必须按照法律要求，全面加强卫生管理。具体要求如下：药品生产企业应有防止污

7、染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时

8、消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。3、生产过程管理生产药品必须严格按照生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程进行，不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。在规定限度内具有同一性质和质

9、量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：（1）生产前应确认无上次生产遗留物；（2）应防止尘埃的产生和扩散；（3）不同产品品种、规格的生产操作不

10、得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；（4）生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；（5）每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；（6）拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果

11、，规定检验周期。产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：（1）待包装产品的名称、批号、规格；（2）印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；（3）待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；（4）已包装产品的数量；（5）前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；（6）本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；（7）生产操作负责人签名。每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。第三节药品质量的管理1、法律要求药品生产企

12、业必须设立质量管理和质量检验机构。药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。2、质量管理部门的主要职责：（1）制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；（2）制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；（3）决定物料和中间产品的使用；（4）审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；（5）审核不合格品处理程序；（6）对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验

13、报告；（7）监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；（8）评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；（9）会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。（10）制定质量管理和检验人员的职责。3、要建立健全保证药品质量的规章制度。必须对生产的药品进行质量检验，不符合国家药品标准的不得出厂。中国药典、SFDA局颁药品标准为国家药品标准。中药饮片炮制规范也是法定的标准，由省级药品监督管理部门制定。对部分没有国家药品标准的中药饮片，则必须按照省级药品监督管理部门制定的炮制规范炮制才能出厂。第四节药品销售的管理1、产品销售每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的

14、售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。2、退货和收回药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。3、不良反应报告品生产企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度，指定专门机构或人员负责管理。对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对

15、药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。第五节 GMP验证1、验证的定义证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。2、验证的分类及应用范围验证可分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。（1）前验证系指一项工艺、一个过程、一个单位、一台设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。前验证是正式投产前的质量活动，在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。例如无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌，干热灭菌，以及无菌过滤应当进行前验证。新

16、品种新型设备及其生产工艺的引入均采用前验证的方式，而不管新品种属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门的转移的必要条件。（2）同步验证系指为生产中在某项工艺运行的同时进行验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用同步验证的先决条件是：有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法灵敏度及选择性等比较好；对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握。但应注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，切勿滥用这种验证方式。（3）回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用

17、性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用这种验证方式进行验证。从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而其可靠性更好。同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式更好。（4）再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需要进行再验证：关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产作业有关规程的变更；程控设备经过一定时间的运行。但是，有些关键的工艺，由于其对产品的安全性起着决定性的作用，在设备及规程没有变更情况下也要求定

18、期再验证，如产品的灭菌釜，正常情况下须每年作一次再验证。3、验证工作的基本程序（1）验证组织根据不同的验证对象，分别组建由各有关部门人员参加的验证小组。验证小组由企业验证总负责人，即主管验证工作的企业领导人担任。（2）验证步骤验证项目由各有关部门如技术、质管、工程部门或验证小组提出，验证总负责人批准立项。制订验证方案 验证方案由验证小组专业人员草拟，主要内容有：验证目的、要求、质量标准、实施所需条件、测试方法和时间进度表等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证总负责人签署批准。组织实施 验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证结果的临时性批准 由于验证的书面总结和审批需要较长时间，因此在验

19、证实验完成后，只要结果正常，验证总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产。验证报告及审批 验证小组成员分别按各自分工写出验证报告，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证总负责人签署批准生效。4、验证工作的基本内容和要点药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证等。（1）厂房设施的验证药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程。厂房与设施验证内容，就是与药品生产过程有直接联系的空调净化系统、水系统以及直接接触药品的工业气体。同其它验证一样，厂房与设施

20、的验证也是由设施的确认，仪器仪表的校正、监控等组成。在新建或改造厂房时首先碰到的就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查是十分重要的。它是以后验证工作的基础，并决定了以后开展的工作。空调净化系统验证：有测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等几个方面。本系统涉及的设施主要有：空气处理设备（空调器）、除湿机、层流罩、洁净工作台等。消毒灭菌效果的验证：用生物指示剂进行细菌挑战性试验、表面污染试验。（2）设备验证根据企业生产品种、剂型的不同，对主要设备进行设备验证。如，片剂、胶囊、颗粒剂需要验证的主要设备有上料器、混合制粒机、颗粒干燥机、粉碎机、过筛机、混合机、压片机、包衣机、胶囊填充机、包装机

21、等。预确认：设计和选型属于设备的预确认，是从设备的价格、性能及设定的参数方面，参照说明书加以考虑，考查它是否适合生产工艺、校正、维修保养、清洗等方面的要求，并提出书面报告。安装确认：对安装进行考查的目的在于保证工艺设备及辅助设备在规定的限度和承受能力下能正常持续运行。安装确认应包括计量及性能参数的确认。运行确认： 在完成设备安装确认后，要根据草拟的标准操作规程，对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，以确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定技术指标。性能确认：性能确认是模拟实际生产情况进行的。一般先用空白料进行试车，以初步确定设备的适用性，比较简单、运行稳定的设备可依据使用的产品特点而直

22、接采用生产批号加以验证。验证批次可依据产品及设备特点确定。原料药品生产及不同类型制剂验证项目应根据各自品种选定设备验证项目。设备验证结论：通过预确认、安装确认、运行确认、性能确认，得到设备验证的证明依据。将全部验证结果统计，分析整理并写出验证报告，经过验证小组成员一一过目，审批。验证小组各成员对验证结果认为可以接受，此时新设备项目可以认为全部结束，所有验证相关材料文件归档。设备变更控制：设备变更控制实际上是一个监督体系，是确保一个已验证系统在经过对其某项变更提出潜在影响，并按审批程序得到认可，最终仍然维持该系统处于已验证状态。（3）工艺验证目的：工艺验证的目的是证实某一工艺过程，能始终如一地生

23、产出符合预定规格及质量标准的产品。为此，首先必须要制定切实可行的、保证产品质量的工艺处方，合理的质量标准和准确可靠的化验方法，工艺处方一旦确定就要严格执行。任何外来因素的变化必须通过验证试验，必要时还要进行稳定性试验，通过各级审批程序方可变动。验证方法：主要包括试产前处方和生产操作规程的验证；通过试生产，制定工艺处方和生产操作规程；产品工艺验证。（4）清洗验证制剂生产过程，由于存在粉尘飞扬、液体或固体残留物，因此在更换品种时极易造成微量污染，主要污染来源是设备清洗不彻底，因此制定切实可行的清洗操作规程，并对它进行验证是保证产品质量，防止交叉污染的有效措施。清洗应包括操作室清洗及设备清洗，两者均

24、包括同品种换批清洗和换品种的清洗。尤其是对换品种清洗要求应当严格，以防止两个品种之间交叉污染。（5）检验方法验证药品质量检验一般包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。通过检验对药品质量情况提供可靠的检验数据，对药品质量作出正确的评价。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。检验方法验证的基本内容：包括方案的起草及审批、检测仪器的确认、适用性验证和结果评价四个方面。检验方法验证基本步骤：首先是建立验证方案，然后是对检测仪器的确认，检验方法适用性验证，最后是对检验方法的评价及批准。（6）产品验证产品验证的目的是确认制成产品能够符合规定的质量标准并能稳定地进行生产。对新产品来说可以通

25、过建立验证体系来确认。对老产品可以采用回顾性验证方法进行验证。（7）原料药的生产验证原料药生产车间的验证项目包括：厂房设施、生产设备的验证；生产工艺验证（8）物料的验证药品生产所用的物料，应符合药用标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。对物料的验证是药品质量保证的基本条件之一，物料供应来源和质量标准的确认： 供生产用的物料来源应当是经企业批准的供应厂商。质量标准应符合法定标准及厂内控标准。医药原料必须符合药用标准。医药辅料应符合药用标准，凡是无药用标准的辅料，可以根据法定的食用标准或行业标准制定本企业内控标准，但必须经过验证。（9）计算机系统的验证计算机

26、系统的验证，适用于制药企业被确定为与GMP相关计算机系统。与GMP相关指的是用于控制生产过程，或处理过程与产品制造、质量控制及质量保证相关的数据的系统。计算机系统验证的主要工作是通过审计、审核、和控制过程的正确执行，使过程有完整的文件记载，所有的结果由专人审核和审批，保证系统在安装和使用前得到控制。在验证阶段要完成数据验证、系统验证和工艺验证。计算机系统验证专业性较强，需经过专业培训人员才能胜任这项工作。（10）工艺用水系统验证水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有能力稳定地供应规定数量和质量的合格用水，验证就竟味着要提供这方面文字性的证据。纯化水系统验证 包括纯

27、化水系统的安装确认，纯化水系统的运行确认，纯化水系统的监控，纯化水系统验证的周期。注射用水（包括清洁蒸汽）系统验证 包括对预处理设备的要求，对蒸馏水机及纯蒸汽发生器的要求，对贮水罐的基本要求，对管道及分配系统的基本要求，对注射用水输送泵的基本要求，注射用水系统的安装确认，注射用水系统的运行确认，注射用水系统的监控5、验证工作的管理根据验证对象组建验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。第六节 药品GMP认证管理1、认证的组织

28、机构和制度（1）国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证工作。负责药品GMP认证检查评定标准的制定、修订工作，负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作，负责注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作，负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作。（2）家国食品药品监督管理局GMP认证中心（局认证中心），承办国家食品药品监督管理局GMP认证具体工作。（3）省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、国家食品药品监督管理局规定的生物制品以外药品生产企业的药品GMP认证工作。（4）检查组一般由3人组成，实行组

29、长负责制。检查员应从国家药品GMP认证检查员库中随机选派，但被检查企业所在省、自治区、直辖市的检查员须回避。对放射性药品、生物制品等生产企业认证检查时，应至少选派一名熟悉相应专业的检查员。省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门应从国家药品GMP认证检查员库中随机选派本辖区内的检查员，但被检查企业所在地设区的市级（食品）药品监督管理部门的检查员须回避。如需要选派外省、自治区、直辖市检查员，应报国家食品药品监督管理局统一选派。现场检查时，企业所在地省、自治区、直辖市或地市级药品监督管理部门可选派一名药品监督管理人员作为观察员。检查生物制品生产企业（车间），观察员应是省级药品监督管理人员。观察员

30、负责与药品GMP检查有关的协调和联络工作。现场检查首次会议应由检查组长主持，确认检查范围，落实检查日程，宣布检查纪律和注意事项，确定企业的检查陪同人员。检查组成员应在首次会议上向被检查企业出示国家药品GMP认证检查员证。检查组须严格按照现场检查方案对企业实施药品GMP的情况进行检查，必要时应予取证。现场检查报告须检查组全体人员签字，并附不合格项目、检查员记录、有异议问题的意见及相关证据材料。以上材料应在检查工作结束后5个工作日内报送（食品）药品监督管理部门。药品生产质量管理规范认证证书的格式由国务院药品监督管理部门统一规定。现场检查时间一般为3天，根据企业具体情况可适当缩短或延长。2、认证的申

31、请程序和要求（1）申请药品GMP认证的企业，应按药品GMP认证权限范围，分别向SFDA或省级（食品）药品监督管理部门提出认证申请，填写药品GMP认证申请书，并按规定报送相关材料。（2）向SFDA提出认证申请的，应同时报送一份申报资料给所在地省级（食品）药品监督管理部门。省级（食品）药品监督管理部门可以就该申报资料和对申请企业的日常监管情况，向SFDA提出意见。（3）申请企业应当对其申报材料全部内容的真实性负责。（4）企业申请认证范围含有注射剂、放射性药品、SFDA规定的生物制品的，该企业的其它剂型可以一并向SFDA申请认证。如分别提出申请的，须在药品GMP认证申请书中注明。（5）新开办药品生产

32、企业、药品生产企业新增生产范围的，应当按药品管理法实施条例第六条规定办理。 （6）（食品）药品监督管理部门收到申请材料后，申请材料齐全、符合形式审查要求，或者申请企业按照要求提交全部补正材料的，予以受理。（食品）药品监督管理部门受理或者不予受理药品GMP认证申请的，应当出具加盖本部门受理专用印章并注明日期的受理通知书或者不予受理通知书。（7）（食品）药品监督管理部门自受理之日起20个工作日内对申请材料进行技术审查。经技术审查，需要补充材料的，应当一次性书面通知申请企业。申请企业必须在2个月内一次性按通知要求完成补充材料，逾期未报的终止认证。3、认证检查的主要内容和要求根据药品生产质量管理规范(

33、1998年修订)及其附录，药品GMP认证检查项目共225项，其中关键项目56项,一般项目 169项。药品GMP认证检查，须以申请认证范围，按照药品GMP认证检查项目，确定相应的检查范围和内容。认证检查的主要内容和要求：（1）企业是否建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。（2）生产管理和质量管理部门负责人是否互相兼任。（3）进入洁净室(区)的空气是否按规定净化。（4）洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封。（5）10,000级洁净室(区)使用的传输设备是否穿越较低级别区域。（6） 洁净室(区)与非洁净室(区)之间是否设置缓冲设施，洁净室

34、(区) 人流、物流走向是否合理。（7）生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施、独立的空气净化系统，其分装室是否保持相对负压，分装室排至室外的废气是否经净化处理并符合要求，分装室排风口是否远离其他空气净化系统的进风口。（8）生产-内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用设备和独立的空气净化系统。（9）性激素类避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房是否分开，是否装有独立的专用空气净化系统，气体排放是否经净化处理。（10）生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。（11）生产用菌毒种与非生产用菌毒种

35、、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。 （12）生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。（13）不同种类的活疫苗的处理、灌装是否彼此分开。（14）强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。（15）芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭

36、活过程完成之前是否使用专用设备。（16）各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。（17）生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用，是否在隔离或封闭系统内进行。（18）卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其它制品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用。（19）炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。（20）生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。（21）聚合酶链反应试剂(PCR)的生产和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。（22）生产人免疫缺

37、陷病毒(HIV)等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。（23）生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。（24）以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其它生物制品的生产严格分开。（25）使用密闭系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产(如单克隆抗体和重组DNA制品)。（26）各种灭活疫苗(包括重组DNA产品)、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。（27）操作有致病作用

38、的微生物是否在专门的区域内进行，是否保持相对负压。（28）有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。（29）来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。（30）用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开。（31）生物制品所使用动物的饲养管理要求，是否符合实验动物管理规定。（32）注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80以上

39、保温、65以上保温循环或4以下存放。（33）储罐和输送管道所用材料是否无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装是否避免死角、盲管，储罐和管道是否规定清洗、灭菌周期。（34）生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。（35）物料是否符合药用标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。（36）进口原料药、中药材、中药饮片是否有口岸药品检验所的药品检验报告。（37）不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。（38）麻醉药品、精神药品、毒性药品(药材)是否按规定验收、储存、保管。（39）菌毒种是否按规定验收

40、、储存、保管、使用、销毁。（40）毒性药材、贵细药材是否分别设置专库或专柜。（41）药品标签、使用说明书是否与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。印有与标签内容相同的药品包装物，是否按标签管理。（42）标签、使用说明书是否经质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。（43）企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。（44）药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清冼、主要原辅材料变更。（45）关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。（46）是否有生产工艺规程、

41、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按规定程序执行。（47）药品是否按规定划分生产批次，并编制生产批号。（48）不同产品品种、规格的生产操作是否在同一操作间同时进行。（49）有数条包装线同时包装时，是否采取隔离或其它有效防止污染和混淆的设施。（50）无菌药品生产直接接触药品的包装材料是否回收使用。（51）是否根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水是否符合质量标准，是否根据验证结果，规定检验周期，是否定期检验，是否有检验记录。（52）质量管理部门是否履行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责。（53）质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。（54

42、）药品放行前是否由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容是否包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。（55）质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。（56）质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。现场检查时，应对所列项目及其涵盖内容进行全面检查；应逐项作出肯定，或者否定的评定。凡属不完整、不齐全的项目，称为缺陷项目；关键项目如不合格则称为严重缺陷；一般项目如不合格则称为一般缺陷。一般缺陷项目或检查中发现的其它问题严重影响药品质量则视

43、同为严重缺陷。检查员对此应调查取证，详细记录。4、GMP认证对验证检查、生产管理、质量管理、销售管理的主要检查要求（1）对验证的主要检查要求企业是否进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。药品生产过程的验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清冼、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封(分装)系统。生产一定周期后是否进行再验证。验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议

44、、批准人等。（2）对生产管理的主要检查要求是否有生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程，是否任意更改，如需更改时是否按规定程序执行。生物制品是否严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。产品是否进行物料平衡检查。物料平衡超出规定限度，应查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。中药制剂生产中所需贵细、毒性药材和中药饮片是否按规定监控投料，并有记录。是否建立批生产记录。批生产记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。批生产记录是否保持整洁、不得撕毁和任意涂改。批生产记录填写错误时，是否按规定更改。批生产记录是否按批号

45、归档，保存至药品有效期后一年；未规定有效期的药品，批生产记录是否保存三年。原料药的生产记录是否具有可追踪性，其批生产记录至少从粗品的精制工序开始。药品是否按规定划分生产批次，并编制生产批号。生产前是否确认无上次生产遗留物。是否有防止尘埃产生和扩散的有效措施。不同产品品种、规格的生产操作是否在同一操作间同时进行。有数条包装线同时包装时，是否采取隔离或其它有效防止污染和混淆的设施。无菌药品生产直接接触药品的包装材料是否回收使用。是否防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染。无菌药品生产直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔是否有规定。无菌药品

46、的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔是否有规定。每一生产操作间或生产用设备、容器是否有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志。非无菌药品的药品上直接印字所用油墨是否符合食用标准要求。非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程是否在规定时间内完成。非无菌药品的软膏剂、眼膏剂、栓剂生产中的中间产品是否规定贮存期和贮存条件。原料药生产使用敞口设备或打开设备操作时，是否有避免污染措施。物料、中间产品和原料药在厂房内或厂房间的流转是否有避免混淆和污染的措施。原料药生产是否建立发酵用菌种保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度，并有记录。中药制剂生产过程中，中药材是否直接接触地面。含有毒性药

47、材的生产操作，是否有防止交叉污染的特殊措施。拣选后药材的洗涤是否使用流动水，用过的水是否用于洗涤其它药材。不同药性的药材是否在一起洗涤，洗涤后的药材及切制和炮制品是否露天干燥。中药材、中间产品、成品的灭菌方法是否以不改变质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前是否做微生物检查。中药材使用前是否按规定进行拣选、整理、剪选、炮制、洗涤等加工，需要浸润的中药材是否做到药透水尽。是否根据产品工艺规程选用工艺用水，工艺用水是否符合质量标准，是否根据验证结果，规定检验周期，是否定期检验，是否有检验记录。产品是否有批包装记录，记录内容是否完整。药品零头包装是否只限两个批号为一个合箱。合箱外是否标明全部批号，并建立合箱记录。原料药可以重复使用的包装容器，是否根据书面程序清洗干净，并去除原有的标签。 药品的每一生产阶段完成后是否由生产操作人员清场，填写清场记录内容。清场记录内容是否完整，是否纳入批生产记录。（3）对质量管理的主要检查要求质量管理部门是否受企业负责人直接领导。质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应。是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。生物制品