诺氟沙星片工艺规程(1).doc
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1、1. 药品名称、规格、批准文号、剂型1.1 药品名称通用名称:诺氟沙星片英文名称:Norfloxacin Tablets汉语拼音:Nuofushaxing Pian1.2规格0.1g1.3批准文号国药准字H1.4剂型片剂2. 产品概述2.1性状本品为糖衣片,除去糖衣后显淡黄色。2.2药理毒理本品为氟喳诺酮类抗菌药,具有广谱抗菌作用,尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高,对下列细菌在体外具有良好的抗菌作用:构橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌属等。诺氟沙星在体外对多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感
2、嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 诺氟沙星为杀菌剂,通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位,抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。2.3药代动力学健康成人空腹一次口服本品0.4g,12小时血药峰浓度(Cmax)为1.32gm1,8小时后尚有0.33gm1,吸收半衰期(t1/2)为0.41小时,分布相半衰期(t1/2)为0.41小时,消除相半衰期(t1/2)为2.45小时。12小时内尿中平均排出量占给药量的27.88,其中22.56在6小时内排出。大鼠口服本品后,迅速分布各组织间,肾、肝、淋巴结、脾、颚下腺、血浆等的药物浓度均较高,上颚扁桃体及兔的皮肤也有分布。2.4适应症抗菌药。有广谱抑菌
3、作用,主要用于大肠杆菌、痢疾沙门氏菌、克雷氏菌、产气杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌感染,亦用球菌、金葡萄、表皮葡萄球菌及甲丙型链球菌引起的泌尿系、产前、盆腔脏器、耳、鼻、喉及皮肤软组织的感染。2.5用法用量常用量每次空腹口服:成人一次0.10.2g,一日34次;重症酌情加量,一日1.6g,分4次服用。2.6不良反应2.6.1胃肠道反应:较为常见,可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2.6.2中枢神经系统反应:可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。2.6.3过敏反应:皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多形红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。2.6.4偶可发生:(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍
4、、幻觉、震颤。(2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。(3)静脉炎。(4)结晶尿,多见于高剂量应用时。(5)关节疼痛。2.6.5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低,多属轻度,并呈一过性。2.7注意事项2.7.1本品宜空腹服用,并同时饮水250m1。2.7.2由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见,应在给药前留取尿标本培养,参考细菌药敏结果调整用药。2.7.3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生,宜多饮水,保持24小时排尿量在1200m1以上。2.7.4肾功能减退者,需根据肾功能调整给药剂量。2.7.5应用氟喳诺酮类药物可发生中、重度
5、光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光,如发生光敏反应需停药。2.7.6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品,极个别可能发生溶血反应。2.7.7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重,呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。2.7.8肝功能减退时,如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除,血药浓度增高,肝、肾功能均减退者尤为明显,均需权衡利弊后应用,并调整剂量。2.7.9原有中枢神经系统疾病患者,例如癫痫病史者均应避免应用,有指征时需仔细权衡利弊后应用。2.8孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖研究,剂量高达人用量的10倍,发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度(C
6、max)约为人的2倍。本品在动物中未证实有致畸作用。然而,在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究,因此本品不宜用于孕妇。 本品是否经乳汁分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时,乳汁中不能检出该药。然而,由于研究剂量较小,且本类药物的其他品种经乳汁分泌,加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应,乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。2.9药物相互作用2.9.1尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度,导致结晶尿和肾毒性。2.9.2本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450。结合部位的竞争性扔制,导致茶碱类的肝清除明显减少,血消除相半衰期(t1/2)延长,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状,如恶心、呕吐、
7、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等,故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。2.9.3环孢素与本品合用,可使前者的血药浓度升高,必须监测环孢素血浓度,并调整剂量。2.9.4本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用,合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。 2.9.5丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50,合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。2.9.6本品与呋喃妥因有拮抗作用,不推荐联合应用。 2.9.7多种维生素,或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收,建议避免合用,不能避免时在本品服药前2小时,或服药后6小时服用。 2.9.8去羟肌苷可减少本品的口服吸收,因其制剂中含铝及镁,可与
8、氟喹诺酮类螯合,故不宜合用。2.9.9本品干扰咖啡因的代谢,从而导致咖啡因清除减少,血消除相半衰期(t 1/2)延长,并可能产生中枢神经系统毒性。2.10贮藏 遮光,密封保存。 2.11有效期24个月3. 处方和依据3.1片芯处方 诺氟沙星 100 g 淀粉 70 g 羧甲淀粉钠 30g 硬脂酸镁 4g 共制成 1000片 3.2包衣处方砂糖 130g滑石粉 130g明胶 3g川腊 0.3g 共制成 1000片批量:诺氟沙星 75Kg3.3处方依据本处方依据生产批准文件内容自行研制。4. 生产工艺流程图原辅料 质量检验 粉筛 配料 混合 粘合剂制备 制粒 控制搅拌时间 干燥 控制加热温度、时间
9、300.000级洁净区 整粒加入润滑剂、崩解剂 总混 中间体检验 压片经检验合格的 中间体检验内包装材料 包衣 包衣液的配制 处理 内包 成品检验 外包装入库5. 生产操作过程和工艺条件诺氟沙星片的生产,包括原辅料的准备、制粒、干燥、总混、压片、包衣和内包装等工序是在300,000级条件下进行的,温度要求1826,相对湿度为45%65%;我厂是通过具有加热、制冷、除尘功能的组合式空调机组和终端高效过滤器实现了洁净区域的温湿度和压差符合GMP的要求;诺氟沙星片的外包装是在一般生产区进行的,对该区域的温度和相对湿度不进行控制。5.1生产车间根据生产部门下达的批生产指令从仓库领取各种原辅料,按照物料
10、进入车间的程序进行外包装的清洁处理。诺氟沙星先用无尘粉碎机TF-350进行粉碎处理,然后过20目筛,辅料分别过20目筛,备用。填写批生产记录。5.2混合制粒5.2.1称量、制备软材称量操作必须双人复核。称取6.4 Kg淀粉准备制备淀粉糊;将外加的1/2羧甲淀粉钠称出,再称取硬脂酸镁准备加入总混;将其余原辅料平均分成三份称量好备用。 粘合剂的制备:准确称取6.4Kg淀粉、92.6Kg纯化水。将淀粉和纯化水放入夹层锅,开搅拌桨使搅拌均匀,再打开蒸汽阀加热,至淀粉糊呈透明时,停止加热,继续搅拌,控制粘合剂使用温度为室温后平均分成三份。将一份诺氟沙星和相应的淀粉、羧甲淀粉钠(内加一半)放入GHL250
11、高效湿法混合制粒机中,干混30分钟,使均匀。在干混均匀的原辅料中加入一份淀粉糊,湿混25分钟制成软材,停机取出。要求软材:捏之成团,撮之即散。5.2.2制粒、干燥检查YK-160A摇摆颗粒机的清洁度;安装18目筛网,安装前检查筛网的质量,观察筛网孔径是否均匀一致,避免造成颗粒大小的不均匀;按照摇摆颗粒机操作规程制粒,将软材缓慢地逐渐加入到颗粒机中,制成适宜的颗粒,要求粒度均匀,不结块;制粒过程中经常检查筛网的完整性,确认在制粒过程中没有出现不符合规定要求的湿颗粒;检查FL-120B型沸腾制粒机的清洁度,包括过滤袋的清洁度;将制好的颗粒送入沸腾制粒机,按照沸腾制粒机操作规程进行颗粒的干燥,进风温
12、度控制在655之间,出风温度小于30。通风干燥6080分钟;颗粒干燥结束后,测定颗粒的水份,要求颗粒水份在6%10%之间;在整个操作过程中,禁止操作人员裸手接触物料。 分别进行另外二锅的干混、湿混、制粒、干燥。5.2.3整粒检查KZL-250快速整粒机的清洁度;安装16目筛网于快速整粒机上,检查筛网的完整性;将全部干颗粒缓慢倒入快速整粒机中,开启快速整粒机,进行整粒;整粒操作时,应注意将干颗粒逐渐加入到快速整粒机中,避免粉尘的飞扬;整粒过程中经常检查筛网的完整性,确认整粒过程中没有出现不符合要求的大颗粒;5.2.4总混合检查GH-600三维运动混合机的清洁度;将水份符合要求的颗粒装入三维混合机
13、中,加入称量好的硬脂酸镁和半量外加的羧甲淀粉钠,按照GH-600三维混合机操作规程开启三维混合机,混合30分钟,完成总混操作;总混进出料时,注意减少物料粉尘的飞扬;总混结束后,将物料装入塑料袋中,称量颗粒的重量,再装入桶中,做好容器和物料的标记后交到中间站贮存,通知中心化验室检验中间体。填写批生产记录。5.3 压片检查ZP37型旋转式压片机的清洁度;按照ZP37型旋转式压片机操作规程安装冲模,安装冲模前,应由检查员检查和确认所安装的冲模,防止安装了型号错误的冲模;算好片重,用直径9mm深凹冲模压片,从中间站领取检测合格的颗粒,按照ZP37型旋转式压片机操作规程开启压片机,进行压片;由车间工艺员
14、按照以下公式计算理论片重,QA人员进行复核后,在批生产记录上签字认可;片重计算公式:理论片重= 调节好片重后,开启压片机,并测定所压片剂的重量和硬度,如符合要求,取样进行片重差异(片重范围在7.0%)的检测;如符合要求,则开始压片,每15分钟校对平均片重一次,每次取10片,在天平上称重,如在片重差异范围内,则视为合格片子,每隔1小时进行片重差异的检测,每次取20片,应符合要求;压片过程中,操作人员按照中间体质量标准随时检查片剂的外观,QA人员抽查所压片剂的外观质量;压片结束后,将符合质量要求的片剂盛在有塑料袋的桶中,称量后进行物料的状态标记,保存于中间站。填写批生产记录。5.4包衣 检查BY-
15、1000型荸荠式糖衣机、CPT8-3程控喷浆糖衣机的清洁度;粉衣层分6次操作,每次操作按照加胶、加滑石粉、给风的顺序进行,第6次加胶、糖各半,加化石、给风。最后只加糖,之后出锅凉片,包衣温度控制在3540为宜。粉衣片重0.380.40g。包糖衣的糖浆浓度6973%。包糖衣层温度一般为3540。一般15分钟左右操作一次,糖衣片重0.45g左右,并也应视具体情况而定。每次加入糖浆量必须全部片子达到湿润为宜,并充分搅拌均匀,以避免产生深浅花斑现象。包糖衣时温度不宜过高,包糖浆根据规定色素号配制定量。将所需蜡粉撒入糖衣锅中,使片剂光亮,取出置晾片室中,干后将片剂盛在有塑料袋的桶中,称量后进行物料的状态
16、标记,保存于中间站。填写批生产记录。5.5包装车间领料员按照生产部门下达的批包装指令领取包装材料,内包装材料经车间的物流通道进入车间洁净区的包装间;5.5.1内包装 检查DPH-130C型铝塑泡罩包装机的清洁度;铝塑包装机上板温度1362,下板温度1342,热封温度2055。检查内包装材料的品名、规格、批号、数量、质量情况;按照DPH-130C型铝塑泡罩包装机操作规程调整包装机上的字符,使打出的批号和产品有效期符合规定,该项操作必须由QA人员检查符合要求后方可进行包装批号的打印;领取符合质量要求的片剂。包装要求:12片/板检查包装的质量,剔除有缺陷的包装品,整个包装过程除操作人员随时进行包装质
17、量的检查外,QA人员进行现场的包装品的质量检查;将包装完的铝塑板装入塑料袋中,贮存在中间站。5.5.2外包装从中间站领取符合质量要求的内包装成品,准备好外包装所需要的包装材料,如小盒、中袋、瓦楞纸箱、粘胶带等;检查外包装材料的品名、规格、批号、数量、质量情况;包装要求:1板/小盒;10小盒/中包;40中包/纸箱;操作人员按照卡号操作规程进行小盒和纸箱的批号及生产日期、有效期的打印,打印前,应按照卡号操作规程的要求试打印小盒和纸箱的批号及生产日期、有效期,待QA人员检查并确认后,方可进行打印,要求打印的字迹清楚,不得有涂抹现象;操作人员检查要包装的铝塑板内是否装了足够的片剂,并检查铝塑板上的批号
18、是否与小盒上的批号一致,如符合要求,则在每个小盒内装入1板,并放入1张说明书,封好小盒口;将10小盒诺氟沙星片码放整齐,装入热封收缩用塑料袋内;将40中包放入瓦楞纸箱中,再核对一次数量是否正确,然后放入1张装箱单,用粘胶带封口,完成产品的外包装。填写批生产记录,通知中心化验室取样。5.6入库将完成外包装的产品运到成品库,进行产品批号和数量的交接。产品最终检验结果得出后,质量部门进行产品的质量评价,经评估如果整个生产过程符合要求,产品符合质量标准的要求,则QA授权人可签发合格证和放行单。5.7清场生产结束后,各岗位按各自的清洁标准操作规程进行清场,经QA人员检查合格签字认可,班组长填写清洁记录,
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