2022年和铂医药业务布局及竞争优势分析.docx

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1、2022年和铂医药业务布局及竞争优势分析1、 和铂医药：推陈出新，主攻肿瘤和免疫性疾病的生物制药企业成立于 2016 年，和铂医药是一家专注于创新药研发、商业化及全球运营的生物 制药企业，主攻肿瘤和免疫性疾病并创制具有巨大临床价值的生物新药。免疫疗法因其优越的安全性和疗效，越来越被行业认可并逐渐成为目前肿瘤治疗 的核心方法。然而由于肿瘤和免疫性疾病成因复杂，现有疗法对于很大一部分患 者群体的应答率并不高，因此该领域存在巨大的尚未被满足的临床需求。公司立足于这类患者的需求，充分利用其强大的核心技术平台组合（Harbour Mice平台、HBICE平台以及单 B 细胞筛选技术平台），快速打造出具有

2、“同 类首创”或“同类最佳”潜力的产品管线。管理层学术背景深厚，产业化经验丰富。公司创始人，董事长兼首席执行官王劲松博士为中国生物技术行业内广受认可的 优秀专家，曾任职于赛诺菲并担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人， 产学研经验相当丰富。此外，公司多名核心管理人员均属于制药领域的高精尖人 才，学术背景十分深厚。研发管线依托独特平台，涉足适应症众多。公司免疫产品管线由战略性选定风险较低的潜在同类首创或同类最佳疗法组成， 目标是为医疗需求严重未被满足的免疫性疾病提供针对性治疗，其中核心项目为巴托利单抗（HBM9161）和特那西普（HBM9036）；基于公司抗体平台内部开发的肿瘤管线主要针对免

3、疫沙漠型、免疫排斥型及炎症 型肿瘤，旨在克服现有单一或联合疗法的治疗局限性，其中核心项目为 HBM4003、HBM7008 以及其他基于 HCAb 的双特异性新型标靶药。构建全球创新生态体系，引领下一代创新药新发展。领先行业的抗体技术平台Harbour Mice平台能够产生全人源抗体（H2L2）以及全人源重链抗体（HCAb）。 基于 HCAb 平台，公司还延伸开发了免疫细胞衔接器平台（HBICE）用于研制 新一代的双特异性抗体，以实现传统药物联合无法达到的抗肿瘤疗效。强大高效的肿瘤免疫方案依托于自研的核心技术平台，公司不断内部研发创新，推出了 HBM4003（新型 CTLA4 抑制调节性 T

4、细胞清除）、HBM7008（B7H44-1BB 双抗）等兼具 有效性和安全性的新一代抗体治疗方案。多项产品已实现重大进展核心产品巴托利单抗与特纳西普有望于 2023 年获批上市，成为公司商业化的良 好开端。巴托利单抗是可选择性结合并抑制 FcRn 受体的全人源单克隆抗体，可 治疗由致病性免疫球蛋白抗体引发的多种自身免疫性疾病；特那西普是一种肿瘤 坏死因子受体-1（TNF-）片段，被开发为滴眼液用于治疗干眼。全球商业拓展持续发力中2022 年 4 月，公司宣布与阿斯利康就在研产品 HBM7022（CLDN18.2CD3 双 抗）的开发与商业化达成全球对外授权协议。基于协议，公司将获得 2,500

5、 万美 元的预付款和最高达 3.25 亿美元的里程碑付款，以及基于未来 HBM7022 销售 额的特许权使用费。此次协议的签署意义重大，代表了全球制药龙头企业对公司 技术平台和创新能力的认可。2、 技术平台：独特抗体研发平台助力高效挖掘更优药物分子传统的治疗性单克隆抗体以 IgG 类免疫球蛋白为主。IgG 是呈 Y 形结构的异源四 聚体蛋白，由二硫键连接而成的两条重链和两条轻链组成。每一条链均具有两个 区域：恒定区（C）和可变区（V）。轻、重链的可变区（VL、VH 区）会与抗原 结合，而末端则具有细胞毒性等生物活性或与细胞 Fc 受体结合。直至 1980 年，抗体生产主要通过实验小鼠及其他实验

6、动物进行的动物免疫法。 然而通过实验小鼠得到的抗体属于人类的外源性蛋白，会引起人体免疫原性反 应，因此安全性不佳。自此多种人源化技术陆续开发，用人类自身的抗体去替代 鼠源抗体序列的主要部分。其中，嵌合抗体（人源恒定区替代鼠源恒定区）和人 源化抗体（将鼠源 CDR 区移植到人源 层）最为知名，但这两种抗体仍不能完 全消除免疫原性，还可能会严重弱化抗原结合的亲和力。时至今日，源自转基因 小鼠的全人源化抗体是目前降低抗体药物免疫原性的先进技术。基于全人源抗体的诸多优势，并围绕具有全球独家权利的 Harbour Mice平台， 公司已建立起包括单 B 细胞克隆、二代测序、生物信息学、免疫接种技术、蛋

7、白质科学、酵母/噬菌体/哺乳动物细胞展示技术和抗体工程技术等在内的全人源 化抗体药物发现全平台技术体系，助力高效开发潜在更优的药物分子。2.1、 Harbour Mice：全人源抗体药物产生平台目前在美国获批的抗体绝大多数是全人源化抗体，全人源化抗体相较传统抗体而 言，其亲和力和成药性更好。利用 Harbour Mice转基因小鼠平台能够产生全人源治疗性抗体，并且相较于传 统方式产生的全人源化抗体，其省去了冗长的抗体人源化过程，为筛选候选药物 分子提供了足够的灵活性和多样性。此外，公司还能高效整合单 B 细胞克隆高 通量筛选和 Harbour Mice平台，更大程度地提高了研发的效率，并有效降

8、低了 成本。公司转基因小鼠平台包括：H2L2 平台和 HCAb 平台。H2L2 平台：领先业界的全 IgG 抗体发现平台通过 H2L2 平台可以快速且大规模地生成具有经改良全人源可变区的两重链两 轻链免疫球蛋白抗体（H2L2），实现体内亲和力成熟及降低免疫原性的功能。公司已经开发出可以直接利用胚胎干细胞产生转基因 H2L2 小鼠的技术，该技术 可以避免自嵌合体的产生，且省去了冗长的小鼠基因敲除过程。此外，通过将种 类繁多的酵母菌人工染色体注入小鼠中，能够产生一系列具有不同 V 基因多样性 的近亲系小鼠。经改造的 H2L2 小鼠在面对抗原刺激时，会在体内产生高亲和力 及靶向特定抗原的人源抗体，其

9、免疫原性风险低。在具有与正常小鼠相同的免疫反应基础上，H2L2 小鼠含有多元的人源 V 基因， 可以产生具有人类 kappa 轻链及大鼠 IgG1、IgG2b、IgG2c 及 IgM 重链同种亚 型的抗体。利用 H2L2 平台可以提高发现及验证人源抗体可行性的速度，从而改善药物早期 开发的整体效率。基于该平台，公司已开发出多种新型抗体，其中主要项目为 HBM1007 和 HBM9378，其中 HBM1007 正处于 CMC 及临床前开发阶段， HBM9378 的 IND 已获批。HCAb 平台：新一代的仅重链抗体发现平台HCAb 平台是一个独特的抗体平台，可产生新型全人源“仅重链”抗体（HCA

10、b）。 此外，该平台还是全球第一个产生并应用于治疗性抗体发现的 HCAb 转基因小 鼠平台。公司 HCAb 转基因小鼠可以产生全新的全人源重链抗体（HCAb）。与传统完整 的抗体不同，HCAb 仅含有两条重链，缺失两条轻链，因此其分子量仅为传统 IgG 抗体的一半，但是具有和 IgG 抗体类似的药代动力学特性和 Fc 介导的效应功能， 而且不需要人源化或其他额外的抗体工程改造。基于 HCAb 不含轻链的特性，其最大限度地解决了轻链错配和异源二聚化的问 题，使得这一技术平台能够开发出常规抗体平台难以实现的产品。其次，HCAb 可转换为最小的抗原结合蛋白，即仅有 VH 域的单域抗体，单域抗体的分子

11、量较 小（13 至 15kDa），肿瘤穿透性较传统抗体更好；此外单域抗体可与狭窄或隐 藏的抗原区段结合，而传统 IgG 抗体可能无法触及这些区段。通过 HCAb 平台产生的抗体一般包含以下特性：1）良好的溶解度以及热稳定性：HCAb 小鼠产生的抗体具有可溶性、非聚集性、 热稳定性等优良的生物物理特性，这些特性使得 HCAb 既可以用作常规抗体的 简化代替品，又可以用于机制更复杂的抗体相关产品的组成部分；2）良好的重链可变区多样性：HCAb 小鼠通过选用高表达频率、高可溶性的人 抗体 V-基因序列来产生具有序列多样性的重链抗体库，以针对不同的抗原或者 抗原上的不同结合表位；3）优异的生物学活性：

12、通过 HCAb 平台产生的抗体具有从纳摩尔到皮摩尔范围 的高亲和力，并显著高于从其它技术平台如天然噬菌体展示文库得到的产品；4）快速和高效的抗体发现：由于单一重链的分子特性，公司可以不通过杂交瘤 等复杂的传统技术，而是通过小鼠免疫产生的抗体库来快速发现重链抗体分子。 此外，全人源抗体还免去了耗时、费力的抗体人源化过程；5）广泛的应用前景：HCAb 平台可以开发多种分子结构形式的单域抗体、双特 异性和多特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T 或其他 VH 单域衍生产品，应用 十分广泛。公司 HCAb 平台能够改造并产生多特异性、多格式的抗体，从而有助于开发新 一代的抗体治疗方案，藉而更好地应对未

13、获满足的病患需求。基于该平台，公司 已开发出多种肿瘤免疫疗法组合，并以 CTLA-4 单克隆抗体 HBM4003 为主导， 其单药治疗正处于临床 II 期。2.2、 HBICE：免疫细胞衔接器双抗技术平台 HCAb 平台能够产生高度多样化和稳定的全人源重链抗体及其衍生的全人源单 域抗体，在该平台基础上，公司可以利用具有更小的分子量和更少的蛋白多肽链 的简单结构去构建新颖的多特异性抗体，借此 HBICE平台（基于 HCAb 的免疫 细胞衔接器平台）应运而生，其能帮助更快速地开发多种类型的多特异性抗体。免疫细胞衔接器是指透过连接免疫细胞及肿瘤细胞的作用机制而形成的双特异 性抗体群，其后会触发信号级

14、联反应来破坏肿瘤细胞。目前，在癌症治疗领域全 球获批上市的三种双特异性抗体中，有两种为免疫细胞衔接器（Catumaxomab 于 2009 年获欧洲药品管理局审批/ Blinatumomab 于 2014 年获美国 FDA 审 批），并且有关双特异性抗体的临床试验中 80%均属于此类。公司独特的 HBICE分子基于免疫细胞衔接器的原理，可以同时特异性地识别肿 瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞上的 CD3 分子或者其他共刺激分子。 HBICE分子将免疫细胞和肿瘤细胞拉近在一起，从而高效地有选择性地激活肿 瘤微环境中的免疫细胞，并防止了外周免疫细胞的非特异性活化。此外，HBICE 平台具有良好的灵

15、活性，可以设计出具有不同结构和结合方式的分子，以实现那 些依靠组合疗法无法实现的分子作用机制。HBICE分子可以通过不同的途径来激活免疫细胞。一方面，靶向 CD3 的 HBICE 分子以非 MHC 限制的方式来激活 T 细胞（第一信号），进而克服因肿瘤细胞 MHC 下调或抗原递呈细胞耐受引起的免疫逃逸机制。另一方面，靶向共刺激分 子（4-1BB）的 HBICE分子可引起肿瘤相关抗原介导的共刺激分子的交联以及 下游信号传导通路的激活（第二信号），为 T 细胞的完全激活提供了共刺激信 号，进而充分活化 T 细胞，提高其杀伤肿瘤的效力。公司 HBICE平台能够开发联合疗法无法轻易实现的、具有杀伤肿瘤

16、作用的双特 异性免疫细胞衔接抗体。基于该平台，公司已研制出多种双特异性抗体，其中核 心项目 HBM7008 可透过 4-1BB 的协同刺激信号，在 T 细胞协同刺激及肿瘤增 生抑制方面显示出高效，并且安全性同样出色，已进入临床开发阶段。HBM7020 结合抗 BCMA VH 域与改造 CD3 结合域，用于治疗多发性骨髓瘤，目前处于临 床前开发及 CMC 阶段。HBM7022，全球授权阿斯利康，采用二价高亲和力抗 CLDN18.2 和单价低亲和力 CD3 结构，具备高杀伤活性，降低细胞因子风暴风 险，同时展现出良好的安全性、药代动力学特征和可开发性。2.3、 多个合作模式串联，最大限度发掘平台潜

17、力Harbour Mice和 HBICE平台都具有挖掘更优抗体的巨大潜能，此外还能极大 加快抗体发现和新药研发的速度。目前，公司主要通过学术合作、协同发现、合 资以及对外授权等方式与多家药企及学术机构开展合作，利用自有的独特平台促 进多个开发项目，发掘其他或扩充战略及地理主导的合作关系，最终有利于从平 台衍生出更多的临床价值，并更充分地展示平台相关潜力。1）学术合作。在学术合作模式下，公司一般授予顶级研究机构（如 Mount Sinai, 乌特勒支大学及伊拉斯姆斯医学中心等）使用 Harbour Mice技术的权利。学术 合作伙伴通常通过靶点发现和临床前研究为公司提供支援。2）协同发现。 在协

18、同发现模式下，公司与合作伙伴（如 Dana-Farbe、Vir Biotechnology、百图生科、正大天晴、科伦以及 Yinuoke 等）一起研发商业可 行的候选药物，双方协作筛选靶点、使用 Harbour Mice平台产生全人源抗体， 并完成临床前和临床开发工作，最后再根据研发计划，安排下一步商业化产品。3）合资。 公司会与在特定疾病或技术领域上拥有独特知识产权或 know-how 的公司建立合资关系（如恩凯赛药），共同探索创新项目。目前，公司已在多个 领域成立合资项目，旨在与内研产品形成协同发展，从而充分发挥公司核心技术 平台的创造潜力。4）对外授权。 在对外授权模式下，公司一般会授予

19、合作伙伴（如阿斯利康、艾 伯维、礼来以及辉瑞等）在授权许可期限内使用公司平台开发多个项目的权利， 并无须披露项目性质。此外，公司有时会将和铂抗体平台产生的在研项目对外授 权予合作方（如阿斯利康），并且根据对外授权的模式，公司可向合作方收取预 付款、里程碑付款以及根据销售净额计算的特许使用权费等。截至 2022 年 4 月，公司技术平台已被全球超过 50 家跨国药企、生物制药公司 以及科研学术机构广泛使用，基于以上技术平台开发的抗体候选药物已有逾 10 个进入临床试验阶段。3、 研发管线：立足于免疫性疾病与肿瘤满足迫切的临床需求3.1、 免疫性疾病公司免疫产品管线由战略性选定风险较低的潜在同类首

20、创或同类最佳疗法组成， 目标是为医疗需求严重未被满足的免疫性疾病提供针对性治疗，其中核心项目为 巴托利单抗（HBM9161）和特那西普（HBM9036）。3.1.1、巴托利单抗（HBM9161）有望成为治疗多种自身免疫性疾病的突破性疗法巴托利单抗（HBM9161）是一款新型的全人源单克隆抗体，可选择性地结合并 抑制新生儿晶体片段受体（FcRn）。高水平的致病性免疫球蛋白（IgG）抗体会 引发许多的自身免疫性疾病（占自身免疫性疾病约 75%），而 FcRn 在防止 IgG 抗体降解中起关键作用，因此巴托利单抗通过阻断 FcRn 与 IgG 相互结合，来加 速体内 IgG 的清除，从而达到治愈目的

21、。基于“抗 FcRn”的全新作用机制，巴托利单抗有望为众多致病性 IgG 介导的自 身免疫性疾病带来治愈希望。公司从中谨慎挑选了重症肌无力（MG）、免疫性 血小板减少症（ITP）、甲状腺相关性眼病（GO）以及视神经脊髓炎谱系疾病 （NMOSD）等作为在大中华区首轮开发的对象。1）作用机制：通过抑制 FcRn，阻碍 IgG 抗体的循环以移除 IgG 抗体对于新生儿来说，Fc 受体（FcRn）是一种细胞受体，可结合 IgG 抗体并引导这 些抗体经细胞转运，因此 FcRn 在防止 IgG 抗体降解上扮演关键角色，是降低致 病性 IgG 抗体水平的重要靶点。就成人而言，FcRn 是防止 IgG 抗体及

22、白蛋白降解的主要蛋白质。通常，IgG 抗 体会不断在循环过程中被移除，并于胞内体中内化。而 FcRn 的作用就是在胞内 体的酸性条件下与 IgG 抗体结合，将其输送至细胞表面，细胞表面的中性 pH 条 件会让 IgG 抗体重新释放并回到循环过程中。公司核心产品巴托利单抗是为阻碍 IgG 抗体的循环而设。当巴托利单抗与 FcRn 结合时，会抑制 FcRn 与 IgG 抗体结合，随后巴托利单抗及 FcRn 的结合体会被 输送至细胞表面，并且在细胞表面的中性 pH 环境下仍然与 FcRn 保持结合状态， 从而阻止 IgG 抗体进一步返回循环过程中，之后未结合的 IgG 抗体会被溶酶体 降解掉，最终达

23、到移除 IgG 抗体的目的。2）治疗优势针对严重的自身免疫性疾病，现有的治疗方案主要是血浆置换和接受静脉注射免 疫球蛋白（IVIg）。血浆置换是从患者血浆中将血细胞分离后，移除抗体并重新 输回体内；IVIg 则是从静脉注射捐血者的抗体以干扰自身抗体并舒缓症状。与以 上两种传统方法相比，巴托利单抗具有如下优势： 皮下注射。 根据临床数据，皮下注射 2 毫升（340 毫克）巴克利单抗就能够 降低 IgG 达致治疗水平，该方式简单方便，可在家自行注射，极大提高了患者的 依从性； 简单的给药方案。公司正在开发巴托利单抗作为固定剂量的皮下注射用药方 案，无需事先进行静脉诱导剂量或长时间的皮下输液，方便自

24、行注射，减少频繁 且昂贵的门诊服务，并避免与计算独立剂量相关的错误； 免疫原性风险低。 巴托利单抗作为全人源单克隆抗体，仅包含人类天然的氨 基酸序列，免疫原性风险低。 安全性出色。 公司在巴托利单抗的晶体片段域引入设计的突变结构，从而降 低药品引致抗体依赖型、补体依赖型细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。截至 2021 年 12 月，未有受试者出现严重全身过敏现象。此外，在大中华区已完成的 I 期和 II 期临床试验中，接受巴托利单抗注射的受试者未发现头痛情况（头痛是 许多 FcRn 剂可能会引起的不良事件）。3）使用巴托利单抗治疗重症肌无力（MG）疾病描述 重症肌无力是一种与肌无力及劳损相关

25、的自身免疫性疾病。患者体 内的自身抗体会对神经与肌肉细胞接头处的关键信号受体蛋白进行免疫攻击，进而抑制神经与肌肉之间的正常通信，导致肌无力。这种情况可能仅限于眼部肌肉， 也有一定概率会影响至全身，包括呼吸肌肉。大多数重症肌无力患者体内乙酰胆 碱受体（AChR）的抗体血清水平高，从而阻断了神经元和肌肉纤维之间的信号 传递。现有治疗方案 目前，针对重症肌无力主要有四种治疗方法：i）使用乙酰胆 碱酯酶抑制剂进行治疗；ii）使用糖皮质激素及非类固醇免疫抑制剂进行免疫抑 制治疗；iii）通过血浆置换疗法及 IVIg 进行免疫调节治疗；iv）通过切除胸腺进 行手术治疗。尽管存在以上治疗方案，但约 10%的

26、重症肌无力患者仍出现难治性，且高达 80% 的患者无法稳定地缓解病情。综上，现有疗法仅能在不同程度上改善重症肌无力 的病状，无法保证患者能够稳定地缓解病情，因此对新疗法的需求十分旺盛，为 巴托利单抗治疗重症肌无力提供了庞大的商业机会。巴托利单抗通过独特的作用 机制将有效控制及减轻重症肌无力的严重程度以及改善患者的生活品质，满足大 量未获满足的医疗需求。疾病市场规模 根据弗若斯特沙利文报告，预估中国重症肌无力药物市场的市 场规模将于 2024 年达到 148.5 百万美元，2019 年至 2024 年的复合年增长率为 28.1%，并于 2030 年进一步达到 1,077.5 百万美元，2024

27、年至 2030 年的复合 年增长率为 39.1%。皮质类固醇、免疫抑制剂及 IVIg 等现有疗法会带来严重的副作用，或会对病人 的生活品质产生不利影响甚至导致病情恶化。目前在国内并无经审批的重症肌无 力生物疗法上市。截至 2021 年 12 月，除公司核心产品巴托利单抗外，国内只 有一种正在进行临床开发的重症肌无力在研药物。巴托利单抗临床效果2021 年 9 月，公司核心产品巴托利单抗针对全身型重症肌无力的临床试验已完 成注册 III 期试验首名受试者的首次给药。早在 2021 年 07 月，公司就已公布巴 托利单抗针对全身型重症肌无力 II 期研究数据的积极结果。该 II 期临床试验共入组了

28、 30 名随机接受巴托利单抗（10 名受试者接受 340 毫 克，11 名受试者接受 680 毫克）或安慰剂（9 名受试者）的中至重度全身型重 症肌无力受试者，给药周期为每周一次，为期 6 周（双盲治疗期），之后每隔一 周接受 340 毫克，为期 6 周（开放标签治疗期）。其研究结果显示： 治疗组中 57%和 76%的受试者表现出持续的临床改善（定义为连续 6 周， MG-ADL 评分降低2 分，或 QMG 评分降低3 分），安慰剂组仅有 33%和 11% 的受试者获得 MG-ADL 和 QMG 方面的改善； 所有受试者均表现出显著的 IgG 水平下降（在第 43 天，340 毫克、680 毫

29、克 治疗组受试者的 IgG 水平较基线分别下降 57%和 74%）； 安全且耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相当，大多数不良事件为轻度， 且未发生严重不良事件及导致停药的不良事件。综上，巴托利单抗作为国内首个获得临床研究证据的抗 FcRn 疗法，其 II 期临床 数据显示其起效快，并为患者带来显著和持续的临床改善，以及良好的安全性和 耐受性。其 II 期临床数据证明了该产品是有望填补当前重症肌无力患者治疗空 白的潜在新疗法。4）使用巴托利单抗治疗免疫性血小板减少症（ITP）疾病描述 免疫性血小板减少症是一种由自身免疫反应引起的出血性疾病，该 疾病的患者体内形成自身抗体，自身抗体会攻击并破坏血

30、小板。其中，原发性免 疫性血小板减少症的成因未知；继发性免疫性血小板减少症与感染或自身免疫性 疾病有关，有时会在输血或服用其他药物（如抗癌药物）后出现。血小板不足或 血小板减少会导致组织出血、瘀青及受伤后血液凝固缓慢，更严重时会导致颅内 出血造成生命危险。现有治疗方案 目前，针对免疫性血小板减少症的的治疗思路主要有：减少自 身免疫活动以让血小板自行复原、使用特定生长因子直接刺激血小板生成。当病 情较轻微时，患者会以糖皮质激素及免疫抑制剂进行治疗，但该疗法通常会带来 严重的副作用（如骨质疏松、高血压、糖尿病及体重增加）；当病情较严重时， 患者大多使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，例如罗米

31、司亭、艾曲波帕）， 其可刺激血小板生成及分化，缺点是患者必须持续接受按血小板数量调定给药剂 量的治疗。疾病市场规模 根据弗若斯特沙利文报告，预估中国免疫性血小板减少症的药 物市场规模将于 2024 年达到 1,167.4 百万美元，2019 年至 2024 年的复合年增 长率为 18.5%，并于 2030 年进一步达到 2,124.2 百万美元，2024 年至 2030 年 的复合年增长率为 10.5%。临床推进计划 2019 年 12 月，公司获国家药监局批准开展 II/III 期无缝临床 研究，以评估每星期为原发性免疫性血小板减少症患者进行巴托利单抗皮下注射 的功效及安全性。目前，已于 2

32、021 年下半年完成了中国地区的 II 期临床试验， 试验数据显示了药物具有良好的安全性和耐受性，并表现出显著的 IgG 降低及在 ITP 患者中血小板增加的可能性。5）使用巴托利单抗治疗甲状腺相关性眼病（GO）疾病描述 甲状腺相关性眼病是因自身甲状腺发生病变而出现的眼球炎症失 调，其主要影响眼周肌肉。通常，被临床诊断患上甲状腺相关性眼病时，许多患 者已出现上眼睑挛缩、眼周红肿以及眼部凸起等病状。在部分病例中，控制眼睛 的肌肉出现肿胀和僵硬，导致双眼大小不一或眼睑无法闭起。此外，约三分之一 的 GO 患者会发展至中重度病征，包括剧痛、发炎、角膜溃疡及视神经病变。现有治疗方案 一般医生会建议中重

33、度甲状腺相关性眼病且病情活跃的患者 接受免疫抑制疗法，例如静脉注射高剂量的皮质类固醇，但该疗法不能有效减缓 所有的病情，约三分之一接受治疗的病人会产生复发现象。此外，一旦初期炎症 阶段结束，免疫抑制疗法就无法持续抑制病情发展，而因严重炎症引致的纤维化 问题只能以外科手术解决（眼皮或眼部肌肉手术或眼球减压手术）。利妥昔单抗 等可用于二线治疗，但在副作用、价格、可及性等方面存在局限性。因此，中重 度甲状腺眼病患者的治疗仍有显著的未满足需求。疾病市场规模 根据弗若斯特沙利文报告，预估中国甲状腺相关性眼病的药物 市场规模将于 2024 年达到 14.8 百万美元，2019 年至 2024 年的复合年增

34、长率 为 52.2%，并于 2030 年进一步达到 450.5 百万美元，2024 年至 2030 年的复合 年增长率为 76.8%。临床推进计划 2021 年 10 月 19 日，公司公布产品巴托利单抗针对甲状腺眼 病的 II 期临床试验已完成首名受试者的首次给药，该研究是一项 II/III 期无缝临 床试验，旨在评估巴托利单抗治疗中国甲状腺眼病的疗效及安全性。3.1.2、特那西普（HBM9036）治疗干眼的潜在同类首创抗 TNF- 疗法特那西普（HBM9036）是一种经过分子工程改造的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体-1 片段，分子量仅为 19kDa，

35、被开发成滴眼液眼科 局部用药，用于治疗中重度干眼。其具有眼部渗透性良好、TNF- 中和活性强、 稳定性高、副作用小、使用舒适度高等特点。公司认为该产品具有成为针对干眼 同类首创疗法的潜力。1）疾病概述干眼（DED）是眼科门诊患者最常见的疾病之一，它是一种影响泪液及眼表的慢 性、发作性、多因素性疾病，可导致泪膜不稳定、炎症、不适、视力障碍及眼表 损伤。通常，患有严重干眼及相关炎症系统性疾病的患者可能会出现并发症，如 眼表角化、角膜结疤、甚至严重的视力丧失等。尽管干眼的确切病因尚不完全清楚，但已有人体研究表明，眼表的正常细胞因子 水平因 T 辅助（Th）细胞因子出现变化而导致眼表上皮病变。同时，干

36、眼患者 的泪液及结膜上皮已被检测出高含量的促炎性细胞因子（如 TNF-）。根据公司招股说明书披露，目前中国有超过 190.4 百万的成年人受到干眼影响， 约占 2019 年中国成年人口数的 16.8%。其中，2019 年中重度干眼的患者人数 约为 77.1 百万人，且预计患病人数将随着人口老龄化、环境污染恶化、自身免 疫性疾病增多、佩戴隐形眼镜及使用电子屏幕时间延长等继续增长。根据弗若斯 特沙利文预测，中国中重度干眼的患病人数将增加至 2024 年的 85.7 百万人， 并将进一步增加至 2030 年的 93.7 百万人。2）现有治疗方案目前，干眼疗法主要围绕减少炎症和强化泪膜的各种成分展开。

37、其中，症状轻微 的患者主要以各种非处方滴眼剂（通常被称为“人工泪液”）进行治疗，人工泪 液主要采用各种脂质及凝胶，其有助于更好地模拟健康的眼表；对于中重度干眼 患者则以抗炎及免疫调节药物进行治疗，如类固醇、环孢素及利福舒特等。遗憾的是，人工泪液只是对泪液分泌不足进行补充，不能治疗相关炎性干眼，且 目前干眼可用的治疗方案均存在耐受性和依从性问题。此外，常规的干眼治疗方 案需要耗时 36 个月后，才能看出该方法对患者是否奏效。3）市场规模鉴于治疗方案有限，就销售收入而言，中国中重度干眼药物市场于 2015 年至 2019 年维持稳定。根据弗若斯特沙利文报告，随着更多的与干眼相关的免疫调 节创新药上

38、市、患者意识提升以及诊断率、治愈率上升，预计中国中重度干眼药 物市场将由 2024 年的 3 亿美元增加至 2030 年的 16 亿美元，复合年增长率为 34.1%。4）作用机制：抑制 TNF 以停止炎症TNF-（肿瘤坏死因子）是一种促炎性细胞因子，其在许多炎性疾病的发病机制 中扮演关键角色。传统抗体是完整的 IgG 结构，其分子体积较大，难以有效地分 布到靶组织中。而第二批 TNF 阻断生物制剂主要是抗体或拮抗受体的多肽片段 （如特那西普），因此在治疗局部炎症性疾病时，与完整的 IgG 结构分子相比， 体积更小、形态更稳定的片段分子具有更快、更深入渗透组织及靶向位点的优势。特那西普是一种经过

39、分子工程改造的肿瘤坏死因子受体 1 片段，其通过修饰 TNF- 受体部位的 TNF- 结合区域而产生。该片段可有效结合并阻断 TNF-， 局部使用可达到抑制炎症的目的。5）治疗优势根据最新的临床前及临床数据显示，特那西普在治疗中重度干眼时，具有以下治 疗优势：药效反应迅速。 于疗程开始后四星期内，接受特那西普治疗的患者的临床体 症已得到明显改善（vs 传统干眼治疗药品要在临床使用 36 个月后才能达到其 主要终点）；安全性卓越。 在中国进行的临床 II 期试验中，接受特那西普治疗的患者相 关不良事件发生率与安慰剂组相当；组织渗透力卓越。 特那西普专为局部使用而设计，其分子量较小（约 19kDa

40、），因此组织渗透力好，适合用于治疗干眼。患者舒适度高。 特那西普针对局部眼药输送进行优化，并在配方中加入不含 防腐剂且舒适度高的溶液或溶剂，以作为眼药水制剂。目前，就眼表疾病的局部 药物而言，患者舒适度是一项影响患者依从性以及能否获医生推荐的重要因素。综上，根据临床 II 期试验结果，特那西普展示出持续而强大的治疗有效性，且 耐受性良好，没有“严重治疗诱发不良事件”或“严重不良事件”。截至 2022 年 1 月，公司宣布在研产品特那西普在中国的 III 期注册临床试验进展顺利，已 按计划完成首次期中分析（III 期试验计划入组 674 例受试者，截至 2021 年 12 月 28 日，该试验共

41、 187 例受试者完成关键疗效终点评估）。3.2、 肿瘤/肿瘤免疫基于公司抗体平台内部开发的肿瘤管线主要针对免疫沙漠型、免疫排斥型及炎症 型肿瘤，旨在克服现有单一或联合疗法的治疗局限性，其中核心项目为 HBM4003 以及其他基于 HCAb 的双特异性新型标靶药，如 HBM7008。3.2.1、HBM4003基于 HCAb 平台的新一代抗 CTLA-4 抗体HBM4003 是公司自主开发的新型全人源抗 CTLA-4 重链抗体（HCAb），出自独 有的 Harbour Mice平台。HBM4003 显示出增强的 ADCC（抗体依赖的细胞毒 性作用）活性，对肿瘤微环境中高表达 CTLA-4 的 T

42、reg 细胞具有极高的特异性 清除作用。其强效的抗肿瘤作用、差异化的药代动力学特征和持久的药效动力学 效应展现出良好的产品特性，这种新颖和差异化的作用机制使其具有提高治疗效 果并显著降低药物毒性副作用的潜力。作为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体，HBM4003 在多项临床试验中显 示了其良好的安全性和强大的疗效。目前，公司正在全力推进该产品治疗包括黑 色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、神经内分泌瘤/癌在内的晚期实体肿瘤的研 究。1）CTLA-4 抑制剂概览目前，肿瘤免疫疗法是应对癌症的有效治疗方法，其通过刺激患者自身的免疫系 统，以产生或增强抗肿瘤免疫反应，从而控制或消灭癌细胞。肿瘤免疫疗法

43、的主 要类型包括：检查点抑制剂、治疗性癌症疫苗、细胞因子和细胞疗法，其中免疫 检查点抑制剂主要指 PD-1、PD-L1 以及抗 CTLA-4 抗体。抗 CTLA-4 抗体通过增强 T 细胞活性攻击肿瘤细胞，在癌症免疫治疗中极有开发 价值。CTLA-4 通路是向 T 细胞提供下调信号的关键免疫检查点通路，CTLA-4 阻断剂通过抑制下调信号，从而促进肿瘤特异性 T 细胞的活化及增殖，并诱导 抗肿瘤免疫反应。目前推动 CTLA-4 抑制剂蓬勃发展的因素如下：不断扩大的患者群体。 全球癌症患者人数正快速增长中，并预计于 2024 年 达到约 21.0 百万人。CTLA-4 抑制剂能够以卓越的疗效及较

44、小的副作用解决有关 未能满足的临床需要。适应症扩大。 CTLA-4 抑制剂的开发重心趋向集中于未覆盖的适应症，尤其 是患者人数众多或发病率不断增加的适应症。如中国的肝细胞癌以及美国的食管 癌和卵巢癌。此外，随著 CTLA-4 抑制剂的安全性提高，越来越多人将 CTLA-4 抑制剂用作维持疗法，以避免复发难治性癌症，将增加 CTLA-4 抑制剂的使用 量。联合策略。 对比单药疗法，与其他免疫检查点抑制剂的联合疗法缓解率及耐 受性可能更好，因此联合疗法的发展增强了 CTLA-4 抑制剂的市场潜力。截至 2020 年 8 月，PD-(L)1 抑制剂与 CTLA-4 抑制剂的联药疗法已获批应用于多种适

45、 应症（如黑素瘤、肾细胞癌、mCRC、肝细胞癌及非小细胞肺癌），并已显现出 良好的疗效。2021 年 10 月，百时美施贵宝宣布全球首个 CTLA-4 抑制剂 Yervoy（伊匹木单 抗注射液）已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的 CTLA-4 抑制剂，Yervoy 用作单一疗法时，严重不良事件发生率较高，这不仅会导致治 疗中断、中止，亦可能导致残疾及死亡；用作联合疗法时，由自身免疫性副作用 引发的毒性更为明显。综上，毒性等问题限制了 Yervoy 用于单药及联药疗法的功效，亦限制了第一代 抗 CTLA-4 抗体的广泛应用。因此，新一代抗 CTLA-4 抗体以克服这些关键限制

46、为目标，将满足庞大的尚未获满足的医疗需求。2）HBM4003 的作用机制及治疗优势HBM4003 通过 2 种机制刺激免疫系统：抑制 CTLA-4 与共刺激分子 B7 相互作用引起的负信号；通过增强 ADCC 效应清除瘤内免疫抑制调节性 T 细胞(Treg)。尽管目前抗 CTLA-4 抗体的疗效已得到证实，但因其存在的安全性问题，故无论 作为单一疗法还是联合疗法，扩大应用均存在障碍。基于多项临床数据，相较抗 CTLA-4 的其他竞品，HBM4003 具有以下优势：能够增强 ADCC 效应，通过这一策略消耗瘤内调节性 T 细胞，从而打破实体 瘤抗癌免疫疗法的免疫抑制屏障；可减少血清中药物的暴露量

47、，因而具有良好的安全性；具备联合治疗的巨大潜力，能与其他抗肿瘤或免疫调节抗体、疫苗及靶向疗法 进行联合治疗。3）HBM4003 用于晚期实体瘤的单药治疗2021 年 9 月，公司公布自研产品 HBM4003 在澳大利亚针对晚期实体瘤患者进 行的 I 期剂量爬坡临床试验取得积极结果，其临床数据已在 2021 年欧洲肿瘤内 科学会（ESMO）年会上发布。期临床研究数据是新一代抗 CTLA-4 全人源单克隆重链抗体（HCAb）在实体瘤 中的首个临床证据。数据显示，HBM4003 单药治疗的初步抗肿瘤疗效显著，并 具有良好的安全性，所有 I 期试验中治疗相关不良事件（TRAEs）均可控、可逆。I 期研

48、究设计I 期研究是一项在晚期实体瘤受试者中进行的开放标签、多中心研究，受试者接 受 HBM4003 治疗剂量水平分别为 0.3mg/kg QW（28 天周期）、0.45mg/kg Q3W （21 天周期）和 0.6mg/kg Q3W（21 天周期）。剂量爬坡阶段的主要临床终点 为发生剂量限制性毒性的患者比例。I 期研究的 4 个澳大利亚实验中心共入组 20 名晚期实体瘤受试者，其中有 13 名 （65%）患者先前曾接受过两种及两种以上的治疗方案，8 名（40%）患者接受 过 PD-1 治疗。I 期剂量爬坡研究的主要结果 HBM4003 疗法显示出良好的安全性。未发现与肺、肾、心脏或内分泌系统相 关的毒性； 推荐使用 0.45mg/kg Q3W 作为 II 期剂量进行剂量扩展； 共有 15 名患者进行了治疗后肿瘤评估。已确认 1 名肝细胞癌患者发生部分 缓解（PR），另 1 名前列腺癌患者的前列腺表面抗原 PSA 降低超过 50%，9 名 患者病情稳定（SD），3 名患者肿瘤缩小； 对于病情得到部分缓解的肝细胞癌患者，在停止治疗后观察到临床获益延长。 目标病灶的肿瘤减少达 64.4%。目前，已