2022年海普瑞研究报告.docx

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1、2022年海普瑞研究报告1. 以肝素 API 为基础，拓展制剂、CDMO、创新药海普瑞成立于 1998 年，公司为全球最大的肝素原料药厂家，通过产业纵向和横 向拓展，近 5 年已成为覆盖肝素原料药和下游制剂、大分子生物药 CDMO、创新药 的领先跨国制药企业。公司 2010 年于深交所成功上市，2020 年于港交所主板上市， 为 A+H 上市的制药企业。公司最初业务为肝素原料药，2000 年肝素 API 出口基地投 产，2015 年开始，通过收购多普乐，肝素产业链由原料药拓展至下游低分子肝素制 剂；并通过收购和合作，业务延伸至生物药 CDMO、创新药等高成长赛道。公司控制权集中。实际控制人为李

2、锂、李坦夫妇，截至 2022 年 6 月 30 日，两 人通过乌鲁木齐飞来石投资有限公司、深圳市乐仁科技有限公司、乌鲁木齐金田土股 权投资合伙企业、乌鲁木齐水滴石穿股权投资合伙企业，合计间接持有海普瑞 62.9% 的股权。1.1 业务涵盖肝素全产业、大分子生物药 CDMO 和创新药海普瑞主营业务涵盖肝素原料药、肝素制剂、CDMO 和创新药开发。肝素原料 药为海普瑞传统主营，2017-2021 年肝素原料药业务贡献收入均在 20 亿以上，随着 其他业务的发展，收入占比降低至 42%。制剂业务在收购多普乐后得到加强（多普乐 19 年收入 16 亿），制剂收入从 2017 年 3.5 亿增长至 20

3、21 年 26 亿的规模，和原料 药收入体量相当。CDMO 为公司 2014-2015 年战略布局的业务，21 年收入规模达到 8 亿元。创新药业务尚未实现盈利。2017-2021 年公司肝素原料药业务毛利率在 29%-40%范围波动，制剂业务毛利 率在 37%-56%的范围波动，主要是由于上游原材料采购成本波动、与客户的定价调 整，以及制剂销售国家不同、渠道不同导致平均价格不同所致；CDMO 业务毛利率则从 2017 年的 13%逐步增长至 2021 年的 32%，一是由于订单价格提升，二是由于 规模化生产后工艺改进，效率提升。1.2 历史业绩：受肝素成本、创新药投资扰动，业绩波动海普瑞 2

4、021 年实现收入 63.65 亿，2017-2021 年收入复合增速为 22.99%；2021 年实现归母净利 2.41 亿，2017-2021 年复合增速为 16.46%，扣非归母净利 0.90 亿， 2017-2021 年复合增速为 3.39%。2018 年利润增长主要是由于肝素产业量价齐升以及多普乐并表；2019 年利润增 长主要是由于君圣泰持股比例下降，核算方法变更，确认一次性投资收益多，叠加制 剂出口企业多普乐全年并表。2020 年扣非利润增长主要是 2019 年 Q3 调整肝素原 料药价格后，2020 年肝素原料药收入增加。2021 年利润下滑，主要是由于肝素粗品 采购成本上升/

5、长期股权投资减值/研发企业亏损/汇兑损失等多重影响。剔除对外投资 相关项目、以及税后结构性汇兑损益后，2021年归母净利5.57亿，同比下降约9.5%。2. 肝素产业：成本下行，需求增长肝素一般作为抗凝剂或者抗血栓使用，主要驱动力来自于栓塞治疗和血液透析的 增长。肝素制剂可分为低分子肝素和标准肝素制剂，低分子肝素制剂的分子量一般在 8,000 道尔顿以下，而标准肝素的分子量在 5,00030,000 道尔顿的范围。低分子肝 素制剂相比标准肝素制剂性能更好，主要由于标准肝素制剂使用时容易出现血小板减 少或骨质疏松的副作用。肝素制剂最早于 1935 年用于临床，20 世纪 80 年代低分子肝素作为

6、优化的肝素制剂推出。低分子肝素制剂相比标准肝素制剂，体现出的优势有：（1）更长的半衰期； （2）更低的血小板减少症发生率；（3）更低的骨质疏松症发病率。基于此，低分子 肝素制剂对标准肝素制剂进行了替代，但无法在所有场景进行替代，原因是（1）标 准肝素制剂的效果可以被鱼精蛋白逆转，而低分子肝素不行；（2）低分子肝素首先在 肾中清除，而标准肝素制剂在肝脏中清除，对于晚期肾病的患者，需要使用标准肝素 制剂。2.1 依诺肝素为肝素制剂主要品种，替代空间大低分子肝素制剂 2019-2025 年复合增速 6.1%。根据弗若斯特沙利文的预计，全 球肝素制剂市场将从 2019 年的 48 亿美元增长至 202

7、5 年的 66 亿美元，年复合增速 5.5%。其中低分子肝素制剂 19-25 年增速预计为 6.1%，标准肝素制剂 19-25 年增速 预计为 1.5%。依诺肝素制剂占据低分子肝素制剂主要份额。低分子肝素包括依诺肝素制剂、那 曲肝素制剂、达肝素制剂、亭扎肝素制剂和其他肝素制剂。根据 IQVIA2020 年的数 据，依诺肝素制剂 2020 年占全部低分子肝素制剂的销售额比例的 63%。根据弗若斯 特沙利文的数据，预计到 2025 年，依诺肝素制剂占据低分子肝素制剂市场的83.7%。依诺肝素制剂专利到期后，主要份额仍为原研赛诺菲占据，海普瑞市场份额前三。 根据海普瑞的招股书，2019 年依诺肝素制

8、剂原研赛诺菲市场份额为 55.6%，海普瑞 市场份额为 6.5%，替代空间大。欧洲市场为依诺肝素的主要市场。根据 IQVIA 的数据，2020 年全球依诺肝素制 剂销售额达到 25.67 亿欧元，其中欧洲市场为 13.23 亿欧元，美加市场为 5.48 亿欧 元，日本市场为 850 万欧元，其他国家和地区为 6.87 亿欧元，欧洲市场占全球市场 的比例达到 51.56%。销量上，根据弗若斯特沙利文的数据，2019 年全球依诺肝素销 量为 7.82 亿支，其中欧洲市场销量 4.75 亿支。原研赛诺菲的依诺肝素制剂销售也集中在欧洲。2018-2022 年每个季度，赛诺菲 依诺肝素钠注射液销售额约

9、3.5 亿欧元-4 亿欧元之间，欧洲市场销售额占比 42%- 62%，2022 年前两个季度欧洲市场销售额占比为 49%。2.2 肝素原料药主要供应来自中国，海普瑞为行业龙头肝素产业上游来自猪的屠宰。猪小肠外部的肠衣用于加工制成香肠，内部肠粘膜 可以加工成肝素原料药。根据弗若斯特沙利文的数据，全球原料药肝素API的收入2022年预计达到26.09 亿美元，2019-2025 年复合增速达到 17.5%，2020 年以后肝素 API 需求相对平稳。 2019-2020 年原料药收入大幅增长的原因主要是由于全球流行，而肝素可用 于重症病人肺栓塞的预防。根据 NIH 的新冠治疗指南，在新冠治疗中，标

10、准肝素制剂 和低分子肝素制剂优于其他口服抗凝药，因为其具备较低的半衰期，并且有比较少的 药物相互作用。中国为肝素原料药的主要供应国家。肝素来源于猪小肠，猪的数量和肝素产量直 接相关。根据美国农业部的数据，2021 年我国猪肉产量占全球比例为 44.09%，处于 世界第一；中国人均猪肉消费量约为世界人均猪肉消费量的 2 倍，中国为猪的主要养 殖国家，因此也是肝素原料药的主要供应国家。原料药产业高度集中，海普瑞为行业规模第一。根据中国海关的数据，2017 年 海普瑞、健友股份、千红制药、东诚药业、常山药业五家肝素企业出口量占全国肝素 出口量的 92.5%，占出口金额的 93.9%。2021 年前五

11、大肝素原料药企业肝素 API 收 入合计达到 79.57 亿元，海普瑞肝素 API 销售额达到 27.22 亿，占比达 34%；2021 年中国前五大肝素 API 企业销量合计 12.15 万亿单位，其中海普瑞销量为 3.82 万亿 单位，占比达 31%。2.3 原材料价格下行，带动产业毛利率回升生猪出栏数量提升。2016-2018 年生猪出栏接近 7 亿头，但 2018 年下半年的开 始的非洲猪瘟使得生猪供应减少。生猪出栏数在 2019、2020 年连续两年在 5.0-5.5 亿头的水平，猪小肠相对紧缺。这一情况在 2021 年得到好转，2021 年全年生猪出栏 6.71 亿头，达到 201

12、8 年的 97%。生猪出栏在 2022 年上半年进一步好转，2022 年 上半年生猪出栏数量 3.66 亿头，同比增长 8.61%。根据海普瑞的跟踪评级报告，2021 年公司原材料采购价格下降。猪小肠采购价 格同比下降约 24.53%，肝素粗品采购均价下降约 24.73%。2022 年一季度，猪小肠 和肝素粗品采购均价进一步下降。肝素原料药上游供应问题解决，肝素成本端迎来改善。肝素上游生猪出栏数回升 至 6.7 亿头（接近 2018 年水平），以及集中化屠宰的比例预计小幅提升，可以应用于 肝素生产的猪小肠供应增加，肝素粗品和猪小肠价格回落，带动海普瑞的原料药业务 毛利率提升。公司肝素原料药业务

13、21年Q2-22年Q2毛利率分别为23.39%、24.67%、 29.13%、27.74%、32.35%，基本呈现逐季回升的态势。3. 肝素业务迎来多重改善，CDMO 和创新药成为新驱动力公司近期由于肝素产业成本下行，带来毛利提升；中期依诺肝素制剂出口和内销 贡献增量叠加肝素产业内生增长；远期 CDMO、创新药成为公司新的业绩驱动力。3.1 肝素产业：依诺肝素钠中美欧齐上量，原料药毛利提升欧洲市场： 海普瑞依托天道医药完成依诺肝素钠注射剂的出口。天道医药的依诺肝素钠制剂 在 2016 年获得欧盟 EMA 批准，可以进入欧洲市场，海普瑞于 2018 年第三季度收 购多普乐 100%股权（主要资产

14、为天道医药），获得依诺肝素制剂出口业务。原研赛 诺菲的依诺肝素制剂销售 40%以上均在欧洲，欧洲市场为依诺肝素的主要销售市场， 基于此海普瑞的依诺肝素制剂以欧洲市场为主要开拓方向。2019 年，海普瑞于欧洲 市场的销量市占率达到 17.8%。海普瑞在欧洲市场拓展迅速。现阶段欧洲市场领先的三家为赛诺菲、海普瑞、Rovi。 在欧洲市场，2018 年赛诺菲依诺肝素制剂销售 8.70 亿欧元，2021 年降至 7.03 亿欧 元；海普瑞的依诺肝素制剂 2018 年销售 1.22 亿欧元，2021 年增长至 2.79 亿欧元， 在欧洲市场销售持续增长。加大院外市场拓展力度，利润增速高于收入增速。销售价格

15、方面，根据海普瑞港 股招股书，依诺肝素制剂在英国、德国、波兰等欧洲国家药店的零售价格比医院高出 2-3 倍，在西班牙，价格差额可以达到 5 倍。此前海普瑞通过医院市场培养医生用药 使用习惯，后续加大药店市场的推广，我们预测其利润增速有望高于收入增速。美国市场： 海普瑞在美国市场销售的制剂有肝素钠注射液和依诺肝素钠注射液。2022 年 1 月公司子公司 Techdow USA 的肝素钠注射液正式于美国市场开始销售；依诺肝素钠 注射液则采取外包营销方式进行销售。2020 年 9 月公司公告，美国合作伙伴为“2019 年销售收入近百亿美元的、在仿制药领域拥有广泛销售渠道和经验的企业”，我们判 断合作

16、伙伴为 Sandoz。 Sandoz 为美国仿制药第二大份额的企业。根据 FDA 的数据，美国仿制药市场， 销售份额领先的企业为 Teva 和 Sandoz，占比均在 10%以上，公司有望依托 Sandoz 快速占据美国市场。2021 年海普瑞依诺肝素制剂在美国市场销售 1300 万支，2022 年上半年在美国市场销量增速同比达到 184.91%。考虑到 Sandoz 在仿制药上的销 售能力，预计海普瑞依诺肝素制剂在美国市场迅速达到峰值。中国市场： 国内各类肝素制剂呈现增长态势。根据 PDB 数据库，国内各类低分子肝素制剂、 标准肝素制剂呈现增长态势。市场份额较高的包括那屈肝素钙、依诺肝素钠、

17、达肝素 钠。相比海外市场依诺肝素制剂占据低分子肝素制剂 63%的市场，2021 年我国依诺 肝素制剂占低分子肝素制剂的比例为 32%，低分子肝素制剂使用增长，叠加依诺肝 素制剂的占比提升，是依诺肝素制剂的主要增长驱动力。根据 PDB 数据库，国内依诺肝素制剂样本医院销售额由 2012 年的 1.30 亿元增 长至 2021 年的 6.68 亿元，收入复合增速达到 19.97%。即便在专利到期以后，原研 依诺肝素制剂仍呈现增长态势，表明依诺肝素制剂国内的市场尚未饱和。国内依诺肝素制剂市场主要为原研所占有。2021 年海普瑞国内市场依诺肝素制 剂 PDB 样本医院销售额达到 0.56 亿元，占国内

18、依诺肝素制剂市场的 8.4%，仅次于 原研赛诺菲（67.0%），但市场份额仍然比较低。2021 年海普瑞国内市场销售量达到 八百余万支，销量同比增长 16.16%。原材料占原料药和制剂收入的比重高。根据海普瑞的年报，原材料采购成本占肝 素原料药收入的比例逐年升高，从 2018 年的 48.83%增长至 2021 年的 65.72%；原 材料采购成本占制剂收入的比例，从 2018 年的 37.13%增长至 2021 年的 59.28%。原材料采购价格变动对海普瑞毛利改善作用大。近期肝素粗品采购价格下行，带动海普瑞毛利率回升。根据海普瑞的半年报，肝 素产业原材料采购价格从 2021 年下半年开始下

19、降，并逐步传导至销售环节。2022 年 上半年海普瑞毛利率提升 3.24 个百分点，至 29.78%。按照采购成本的降幅，结合原 材料成本占产品销售的比例，若维持现阶段的产品价格和采购价格，我们预计肝素原 料药的毛利率可能提升 5-6 个百分点。3.2 生物药 CDMO：8 年经验积累，将会成为公司新的增长驱动力海普瑞的 CDMO 业务依托赛湾生物和 SPL2 个平台开展。2014 年海普瑞收购 SPL，2015 年收购赛湾生物。SPL 平台有肝素业务和胰酶业务，赛湾生物从事大分 子生物药的开发，具备动物细胞培养和微生物发酵、细胞和基因治疗的开发能力。此前赛湾生物产能利用率低的阶段，低价提供服

20、务，后续提高服务价格；2018、 2019 年新增的 1000L 发酵罐和 2000L 发酵罐建成投产，扩大了产能；2019 年赛湾 生物新增基因治疗业务。2020 年下半年由于美国影响，订单收入确认延迟，收 入个位数增长。2021 年，赛湾生物有新冠 mRNA 疫苗上游供应方面的收入，但部分 业务同样受影响。鉴于赛湾生物现阶段挖掘高毛利的业务，与 Avantor 合作提供 符合美国标准的质粒产品，预计后续扩大产能后收入能有进一步增长。海普瑞在手订单增加。2019 年 2 个 CDMO 子公司在手订单合计约 0.5 亿美元， 2020 年、2021 年在手订单合计均超过 1 亿美元。2022

21、年上半年海普瑞 CDMO 业务 实现收入 4.68 亿，同比增长 31.73%，其中赛湾生物收入同比增长 13.96%，同时 SPL 高速增长，我们预计其去年同期停产检修导致基数较低，叠加工艺改善带来提纯效率 提升带动收入增长。3.3 创新药：通过参股创新药企，引入区域权益海普瑞通过持股创新药企业，参与创新药的投资。海普瑞创新药的战略投资包括 Aridis、Quest、Oncoquest、HighTide、Resverlogix、Curemark、Cantex、GT Biopharma、Rapid Micro Biosystems 等多家公司，并从前 4 家引入全球首创新药品 种的区域权益。进

22、入到 III 期临床阶段的有 3 个药物，为 Salvecin、Oregovomab、 Apabetalone。Oregovomab用于联合化疗一线治疗原发性卵巢癌。Oregovomab靶标为肿瘤相关抗原CA125。 CA125 为卵巢癌中最常见的肿瘤标志物，根据 CSCO 卵巢癌指南，CA125 在 80%- 90%的上皮癌中表达升高明显；CA125 在 95%以上非粘液性 III/IV 期上皮性卵巢癌 中表达，并在卵巢癌患者血清中升高。 卵巢癌治疗市场空间较大。根据百济神州的统计，2020 年中国卵巢癌新发数达 到 5.5 万人，预计到 2025 年上升至 6.0 万人。卵巢癌治疗，手术和

23、化疗是主要手段， 靶向治疗（抗血管生成、多腺苷二磷酸核糖核酸聚合酶抑制剂（PARP）也加入到治 疗指南中。免疫治疗在不经过标志物筛选时，联合化疗对于患者并无改善，需要寻找 合适的生物学标志物。根据海普瑞的招股书，BRCA 突变仅占卵巢癌发病人群的 10- 15%，但其抑制剂药物 2020 年全球市场规模为 24 亿美元，中国市场规模为 14 亿人 民币，其他突变尚缺乏合适的靶向药。Oregovomab 显示出治疗潜力。其 II 期临床数据显示，其联合化疗治疗晚期原发 性卵巢癌患者，患者有 PFS 获益（41.8 个月 VS 化疗组 12.2 个月），相比对照组延 长了近 30 个月的 PFS，

24、且无额外毒性，该药物已获得 FDA 和 EMA 的罕见病用药资 格。根据 Clinicaltrials 网站统计，其在美国的 III 期临床 2020 年 8 月开始，预计首要 结果（PFS 指标）于 2024 年 6 月获得，我们预计其最早 2025 年开始上市销售。AR-301（Salvecin）AR-301 在参股公司 Aridis 中研发，海普瑞 2016 年 1100 万美元投资该公司获 得其 9.84%的股权；并和 Aridis 合资设立瑞迪生物（海普瑞持股 51%），用以引进 Aridis 在研品种并进行后续市场推广，Aridis2018 年于纳斯达克上市。 AR-301 为全人

25、源 IgG1 抗体，开发适应症为金黄色葡萄球菌引起的严重呼吸机 相关性肺炎或医院获得性肺炎患者。国内相关市场大。根据弗若斯特沙利文的数据， 2018 年中国由金黄色葡萄球菌造成的 VAP（呼吸机相关性肺炎）和 HAP（医院获得 性肺炎）人数达到 41 万人，预计到 2022 年上升至 48 万人，2018-2028 年复合增长 率达到 3.4%。和对照相比，该药物降低了 ICU 中呼吸机相关性细菌性肺炎患者的通气持续时 间，28 天细菌根除率上有差异，但差异不显著。该药物已启动全球多中心 III 期临床， 国内的 III 期临床患者招募工作于 2020 年 Q4 开始。由于该类药物的观测指标所

26、需时 间较短，我们预计该药物有望于今年完成临床入组，最早有望于 2024 年上市。RVX-208RVX-208 为 Resverlogix（海普瑞持股 33.96%）的在研品种，RVX208 开展的 适应症为联合他汀药物在内的标准疗法用于出现急性冠状动脉综合征的 II 型糖尿病 患者的主要不良心血管事件的 II 级预防。基因组蕴含的信息除了基因的序列外，还有本身的表观遗传修饰。BET（溴结构 域和额外终端的结构域）蛋白，能够通过结合组蛋白末端的标记，解读表观遗传信号； BET 蛋白参与了疾病相关的表观遗传修饰的解读，导致产生了有害的蛋白。RVX-208 阻止了 BET 蛋白参与的有害蛋白的产生

27、过程。RVX-208 在 2015-2019 年间开展了一个 BETonMACE 的三期临床，临床结果显 示，在 II 型糖尿病和低 HDL 胆固醇的、有急性冠状动脉综合征的患者中，将 RVX208 加入到标准治疗中，对于主要心血管不良事件（MACE）有降低，但差异不显著。 Resverlogix 网页显示，Apabetalone 在肾损伤的亚组中，对比安慰剂+标准治疗， 能实现 50%的心血管不良事件的风险降低，差异显著；并且和新一代降糖药 SGLT2 抑制剂联用时，体现比 SGLT2 抑制剂单用，更强的心血管不良事件下降的作用。结 合现有亚组数据，Apabetalone 后续拟开展包括肾损

28、伤患者在内的多个 III 期临床。4. 盈利预测核心假设：1、肝素原料药：公司肝素原料药的毛利率从 21Q3 至 22Q2 逐步好转。结合生 猪出栏数量增加、集中化屠宰比例小幅提升，可用于肝素生产的猪小肠数量供给充足， 以及从猪小肠中提取肝素工艺的得率的提升，预计 2022-2024 年毛利率分别为 32.35%、33.19%、33.19%。标准肝素原料药受益赛诺菲的采购，今年增速加快，带 动肝素原料药板块增速，预计收入增速分别 2022-2024 年为 17.00%、11.15%、 11.64%。2、低分子肝素制剂：预计 2022-2024 年欧洲市场销售增速分别为 25.21%、 25.31%、25.42%；美国市场借助合作伙伴销售体系，较快达到峰值，预计 22-24 年 销售额增速达到 100%、30%、18%。中国市场，作为低分子肝素制剂销售额最大的 品类之一，依诺肝素钠可能集采，参考 PDB 数据库中今年上半年增速情况，预计收 入增速达到 15%、5.44%、50%。3、CDMO 业务短期产能相对紧缺，预计 2022-2024 年增速分别为 15.11%、 13%、13%，若未来有新产能投产，增速将进一步提升。4、创新药短期内贡献较少，暂不纳入收入预计中。