2022肝门部胆管癌的诊治进展（全文）.docx

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1、2022肝门部胆管癌的诊治进展(全文)摘要肝门部胆管癌(HCCA)是肝胆外科领域的研究热点和难点。HCCA是最常 见的胆管癌类型具有早期临床表现不典型、进展快、预后差的特点。HCCA 无特定的标志物，其术前诊断和评估主要依靠影像学检查。外科手术治疗 仍是主要治疗手段，但多数患者就诊时已失去手术切除的机会。近年来, 国内外就HCCA的诊断和治疗进行了大量研究，对于HCCA的疗效有所 改善。围手术期的处理包括术前引流方式的选择、围手术期放化疗等改善 了患者的术后生存。其中，术前放化疗在肝移植领域的应用取得了相当不 错的效果。可选择的术式从传统的胆管切除术及肝切除术衍生出其他复杂 的术式。靶向治疗和

2、免疫治疗为HCCA提供了新的治疗手段。本文就 HCCA的诊断和多模式治疗作一综述。肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma , HCCA)是一种起源于胆管黏 膜上皮的恶性肿瘤，指发生于胆囊管开口以上胆管的恶性肿瘤，是胆管癌 最常见的类型1。由于其起病隐匿,早期病症隐蔽，同时具有胆管浸润和 血管侵犯的特点，导致HCCA早期诊断困难,疾病进展迅速，患者就诊时 常常已是进展期，仅有20%40%的患者可获得根治性切除的机会2。手 术切除是目前唯一可能治愈的方式，但远期疗效仍不令人满意。研究说明, HCCA切除术后的中位生存期仅为21-24.4个月,五年生存率为 于接受区域淋巴结清

3、扫(Regional lymphadenectomy , R-LD)的患者 (33.39个月比2131个月)26。而术中证实有远处淋巴结转移(第9、14、 16组)的HCCA患者，E-LD组与R-LD组中位生存期相似(P0.05),但由 于有远处淋巴结转移的患者往往较晚期，E-LD可能为远处淋巴结转移的 患者提供一定的生存优势26,27。目前对于第16组淋巴结是否清扫仍有 争议。包括第16组淋巴结的扩大淋巴结切除术可能提高淋巴结检索数量， 有助于防止淋巴结微转移的发生，防止了难以确定第16组淋巴结术后肿 大原因的问题27。笔者建议对无远处转移的患者清扫第8、12、13及 16组淋巴结。3.4

4、肝移植对于无远处转移、局部不可切除的HCCA患者，肝移植虽然在理论上能达 到最大程度上的R0切除，并治愈合并的肝实质病变，但早期临床应用结 果显示，肝移植术后五年生存率仅30%左右，因此HCCA曾一度被认为 不适合行肝移植28。梅奥诊所随后制定的新辅助放化疗方案和严格的患 者选择标准显著改善了肝移植治疗HCCA的预后29。新辅助化疗后到达 病理完全缓解的患者，接受肝移植可获得更加显著的生存益处30。研究 说明，淋巴结转移、周围神经浸润、高病理分期等是肝移植术的不良预后 因素31。在一项Meta研究中,HCCA患者行肝移植和肝切除术在术后 病死率方面无差异，移植组R0切除率高于肝切除组，肝移植后

5、总生存期 有延长的趋势，这在术后1年并不明显，但在术后3年，肝移植相对于切 除术的优势变得明显32。但目前由于缺乏1级证据及供体器官可用性的 限制，尚不清楚是否应该考虑将肝移植用于技术上可切除的早期HCCA患 者。3.5 腹腔镜在肝门部胆管癌根治术的应用腹腔镜HCCA根治术难度大，手术风险高，仍处于早期开展阶段。腹腔镜 HCCA根治术的适应证应严格于开放手术。适应证包括Bismuth - Corlette I型、H型及局部m型、IV型肿瘤，无门静脉或肝动脉侵犯。对 于肿瘤侵犯门静脉者，在技术上可行的情况下，建议肝总动脉及其分支切 除和重建血管。否那么，建议转开腹手术33。目前微创手术的优势尚未

6、得 到令人信服的证明，术前仔细选择患者是保证成功结果的关键。3.6 姑息性介入治疗对于晚期不可手术的胆管癌患者，介入治疗具有微创、可重复、适应证广、 并发症少及经济负担较低等优点，现已成为HCCA伴恶性阻塞性黄疸的一 种主要治疗手段，包括胆道引流、胆道支架、1251粒子腔内近距离照射、 胆道腔内射频消融以及经肝动脉介入治疗等。Zhao等34研究发现,对 于晚期HCCA患者(AJCC mIV期)PTBD组和根治性切除组治疗后血清 胆红素水平均显著低于治疗前，两组术后并发症发生率及生存结局无显著 差异。PTBD组治疗时间明显短于根治性切除组，医疗费用仅为手术组的1/3左右。4辅助治疗放疗对于不能切

7、除的胆道肿瘤患者，放疗的目的是延长生命，保持支架通畅, 减少黄疸和控制疼痛。目前HCCA的常见放疗方式有外照射、胆道腔内近 距放疗、三维适形放疗等，众多放疗方式中使用最多的为外照射。研究表 明放射性支架置入术对不能手术的HCCA患者是有效和安全的，且可以延 长支架的开放和患者生存时间35。4.1 化疗根撼:日本肝胆胰外科协会胆道恶性肿瘤临床管理实践指南2019版刀，建议使用吉西他滨联合顺笆、吉西他滨联合替吉奥或顺柏联合替吉奥作为 治疗晚期胆管癌患者的一线化疗方案，含氟嚓陡家族药物作为二线化疗方 案。基于BILCAP试验36的显著结果，胆道癌切除后的辅助治疗:ASCO 临床实践指南推荐对胆道癌切

8、除术后患者应给予6个月的卡培他滨辅助 化疗3刀。一项多中心研究中,存在淋巴结转移的HCCA根治性切除术后 患者行术后辅助化疗改善生存率的效果更加显著38。4.2 光动力治疗 光动力治疗已被证明可以提高HCCA患者的生存期。Li等39对62例不 能行手术切除的HCCA患者进行回顾性分析，接受光动力治疗联合胆道支 架置入治疗的患者，中位生存期明显长于单纯支架组。近年来，光动力治 疗除了作为一种姑息性治疗方法，还被用于术前新辅助治疗、术后的巩固 治疗，而联合胆道支架、化疗、放疗、靶向或免疫治疗等亦前景可观。4.3 靶向及免疫治疗二代测序和生物信息学分析已经在胆道癌患者的各种基因中发现了许多 基因组突

9、变，包括 KRAS、TP53、ARID1A、SMAD4、FGFR2、IDH1/2、 VEGF和HER2通路。目前已投入临床治疗晚期胆管癌的靶向药有 FGFR2抑制剂培米替尼和IDH1靶向药依维替尼,都取得了可观的疗效。 此外有研究说明MALAT1. EVI1是HCCA潜在有价值的治疗靶点40,41。 目前，仍有许多潜在的靶点等待研究。5小结综上所述，由于早期发现困难、进展快、恶性度高，HCCA的预后较差。 早发现、早治疗是改善预后的关键。治疗方式首选手术治疗，术后辅以放 化疗可以改善生存情况。靶向、免疫治疗也为HCCA的治疗提供了新的手 段。目前对HCCA仍需进一步研究，提高早期诊断的可能。1

10、1.5%18.6%2,3o HCCA的多模式治疗可提高HCCA的疗效,本文就HCCA的诊断、术前评估和处理、手术策略和方式选择以及辅助治疗等方 面的最新进展，结合笔者经验体会作一综述，以期为临床提供参考。1肝门部胆管癌的诊断临床表现HCCA最常见的表现是梗阻性黄疸，可伴有肝脏肿大、肝硬化、不明显的 腹痛或不适、瘙痒、体重减轻、厌食症、疲劳等全身病症，而长期胆管梗 阻和（或）门静脉受累的患者可能同时伴有门脉高压，但较少见。1.1 实验室检查HCCA患者可有肝功能异常、胆红素升高、癌胚抗原、CA19-9. CA125 等升高。CA19-9和癌胚抗原是目前最常用的初筛指标，癌胚抗原、CA125 等多

11、项肿瘤指标联合使用可提高其鉴别诊断率。在肿瘤标志物异常时，应 完善彩超检查后进一步筛查。在肿瘤切除预后方面，CA125、S100A4钙 结合蛋白被证实与HCCA的侵袭及转移相关，其指标升高可能提示患者术 后复发率高、预后较差4,5。血清IgG4水平可用于IgG4相关性胆管病 与HCCA相鉴别。13影像学检查HCCA没有明确的筛查方法，超声检查可作为HCCA的初步筛查，一旦怀 疑有胆管肿瘤可能，应该立即采用超声检查，超声检查能够筛查出70%以 上的胆管癌患者刀。多层螺旋CT和磁共振胰胆管造影是HCCA术前评估中最重要的辅助检查, 因为它们能清楚地描绘肿瘤的位置、大小、胆管梗阻程度、血管侵犯程度

12、及肝脏不同部位的萎缩情况。在评估是否存在周围神经侵犯方面，目前缺 乏可靠的辅助检查手段。Li等8的研究说明，CT可在判断周围神经侵犯 方面起到一定作用，有周围神经侵犯时，肝丛、右侧腹腔神经节CT值明 显高于对照组。肝固有动脉周围肝丛CT值的增高可作为HCCA患者周围 神经侵犯的一个指标，并可考虑其术后早期复发及预后不良。MRI相比于 CT在胆道系统的显像更加清晰。当CT和MRI联合使用时，可提高预测 可切除性肿瘤的准确性。需要注意，CT和MRI检查应在胆管引流前完成 7o三维可视化技术对HCCA术前确定切除范围和手术方式的选择具有指导 意义。PET-CT对肿瘤扩展的检测敏感性较低，应用范围有限

13、，但对淋巴 结或远处转移的检测仍具有重要作用。其他检查包括内镜超声检查、内镜 超声与细针抽吸技术等也可作为补充检查手段。2肝门部胆管癌的分期HCCA的分期及分型方法庞杂,各有优缺点。Bismuth-Corlett分类是临 床上应用最广泛的分期方法，它考虑了胆道侵犯的程度和范围，但未考虑 血管侵犯、淋巴或远处转移的情况，临床上常用于指导手术方式的选择。 TNM分期主要用于肿瘤的术后分期，评估肿瘤的局部或远处转移，对肿 瘤手术治疗的预后具有指导意义。美国癌症联合委员会第八版癌症分期系 统与第七版相比，将Bismuth IV分型从T4中剔除，N分期划分标准改为 了按照淋巴结转移数量来划分。MSKCC

14、分期包括血管侵犯和肝萎缩，可 用于进行“可切除性”的预测，协助临床决策。国际胆管癌组织分期系统 (DeOliveira分期)结合多种分类和分期进行综合评估，但目前缺乏良好的 大样本临床试验支持。有研究对该分期肿瘤大小的截断数值质疑，2 cm 和3 cm的截止点可能比目前的1 cm和3 cm的截止点更合理9。3肝门部胆管癌的手术治疗R0切除的重要性R0切除已被证明是提高患者生存率的关键因素，因此是手术治疗的主要 目标3。Ma等10对228例患者进行回顾性分析发现在长期预后方面， 初次R0切除组、二次R0切除组、R1切除组、二次R1切除组的中位生 存期分别为23.00、20.99、11.60、9.

15、5。个月。初次与二次R0切除组的 中位生存期相似(P = 0.16),且均优于R1切除组及二次R1切除组。切缘 宽度10 mm患者的生存率明显优于切缘宽度410 mm的患者。仅切缘 宽度10 mm的二次R0组生存率与初次R0组相当(P0.05)。这证实了 二次切除获得R0切缘的重要性，并强调边缘10 mm与较好的生存率相 关。这些数据显示，应常规应用术中冰冻切片检查来评估胆管边缘，在技 术上可能的情况下，应尽可能清除手术边缘，行二次切除获得R0切缘对 患者有长期获益。目前HCCA的手术切缘分为胆管切缘及环周切缘。环周切缘的定义目前还 存在争议。胆管切缘分为近端胆管切缘及远端胆管切缘。目前，临床

16、上使 用门静脉脐部左侧边缘和门静脉右前后支分叉的右侧边缘确定导管近端 缘。在一项基础研究中，组织学上发现，胆管可以从其他门静脉三联血管 中别离出来，且比这两个著名的临床标志高出510 mm ,这说明胆管可 以在一个比通常认为的更外围的点被分割，这有利于提高HCCA的R0切 除率11。3.1 术前胆道引流胆道引流是为了解除梗阻性黄疸和重建胆汁引流通道。术前胆道引流可改 善肝功能，优化营养参数，降低胆管炎和术后肝功能衰竭的风险，降低术 后总体并发症发生率和病死率。目前较为公认的HCCA进行胆道引流适应 证是合并急性胆管炎、剩余肝脏体积小于40%、需要接受新辅助化疗的患 者以及高胆红素导致的严重营养

17、不良患者12。胆道减压的常用方式有内镜逆行胰胆管造影术(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography , ERCP)胆管支架置入和经皮经肝胆管引流 (Percutaneous transhepatic biliary drainage , PTBD)O 经过几十年的 临床研究，目前仍无法明确HCCA患者首选的胆道引流方法是ERCP还是 PTBDO基于多项比拟这两种技术的Meta分析都发现PTBD在一定程度 上优于ERCP ,美国学者倾向于PTBD术前减黄，而欧洲学者那么认为ERCP 效果更好。欧洲I胃肠内镜学会推荐采用ERCP对恶性肝外胆道梗阻进

18、行减 压13。2021年，复杂恶性胆道狭窄的个体化内镜治疗指南建议，对 于Bismuth I型和口型，采用ERCP暂时性弓I流治疗恶性肝门狭窄；对 于Bismuth m型和IV型 采用PTBD或PTBD和ERCP联合弓|流治疗14。与ERCP相比，PTBD技术成功率高、包括胰腺炎在内的并发症风险低、 可实现选择性胆道引流、引流效果可能更佳15。但PTBD被认为是HCCA 发生种植转移的危险因素。有研究说明，使用PTBD进行术前引流后行根 治性切除的患者，其五年生存率低于ERCP组16。然而也有研究说明, 行PTBD和内镜下胆道引流的患者疾病特异性生存率和无复发生率相似， 肿瘤复发部位没有差异，

19、胆道引流术后总胆红素水平的中位下降是相似的, 局部或远处疾病的整体复发模式也相同1刀。目前并没有确凿的证据证明 哪种技术更适用于HCCA的患者，但从外科医师的角度出发，当主胆管存 在炎症时，病灶周围解剖结构不清晰，可能使术中出血量变大，手术时间 延长。使用ERCP引流的患者胆管炎发生率高于PTBD组，使用ERCP胆 道引流的患者为防止主胆管炎症，其手术最正确时机是在开始胆道引流7 d 内，但7 d的时间可能缺乏以获得正常的肝功能，而PTBD不存在这个问 题18。本中心倾向于使用PTBD对HCCA患者进行术前减黄。目前临床上使用的胆管支架主要包括塑料支架和金属自膨支架。2021年, 复杂恶性胆道

20、狭窄的个体化内镜治疗指南建议，塑料支架不再被认为 是Bismuth m、IV型HCCA的标准护理，但它们仍然可以用于Bismuth 工、II型14。在一项仅聚焦于HCCA的Meta分析中，单侧支架与双侧 支架治疗HCCA的技术成功率、临床成功率、支架功能障碍率、长期预后 相似，单侧金属支架治疗HCCA并发症发生率较低19。笔者建议常规行 单侧支架进行胆道引流，但当放置单侧支架不能确保至少50%的肝脏被引 流时，应该保存双侧支架引流方式。此外，经超声内镜引导下的胆道引流(Endoscopic ultrasound-guided biliary drainage, EUS-BD)也是一种术前减黄的

21、选择。理论上，EUS-BD 因为不需要通过胆道狭窄似乎为HCCA的治疗提供了多种优势。但目前多 数患者将EUS-BD作为ERCP和PTBD失败后的一种挽救技术，参与的患 者数量很少。3.2 肝门部胆管癌手术方式的选择手术切除是目前唯一可能治愈HCCA的方式，手术的目标是完整切除肿瘤 和获得病理阴性切缘(R0切除)。目前临床上通常按照肿瘤的 Bismuth-Corlett分期决定手术方案。3.2.1 Bismuth I 型和口型Bismuth I型和II型胆管癌的手术方式一直存在争议。目前主要争议在于 单独行胆管切除术(Bile duct resection , BDR)亦或联合行肝局部切除术

22、(Hepatic resection , HR)0 Chen 等20报道了单中心经验,Bismuth I 型和II型HCCA患者，只要到达R0切缘，患者行胆管切除或肝切除在长 期生存或复发没有区别。Zhang等21也获得类似的结果，在该多中心回 顾性研究中，只要到达R0切缘，加用或不加尾状叶切除术的HR并没有 比单纯BDR提供更多的长期生存或无瘤生存收益，而联合HR与较高的 严重并发症发生率相关。然而，也有研究主张Bismuth I型和II型HCCA可将BDR联合HR作为一种提高R0率、降低局部复发发生率的手段，从 而提供比单纯BDR更有利的结果10,20。笔者认为，在并发症可接受的前提下，到

23、达R0切缘是最重要的，联合肝切除可能获得更高的R0切缘 率，对于Bismuth I型和II型HCCA患者，应考虑采取更积极的手术策略。3.2.2 Bismuth m型和IV型Bismuth m型和IV型HCCA的标准术式是肝外胆管切除术联合肝局部及 肝尾状叶切除术。HCCA倾向于沿胆管侵入肝实质,而尾状叶的胆管与肝 门局部的胆管相连。这种解剖学特征增加了肿瘤侵犯尾状叶的风险。在一 项Meta分析中发现，肝切除术联合尾状叶切除术具有较高R0切除率和 较长的生存期，术后发病率和病死率均未增加22。Bismuth m型常采用半肝或扩大半肝联合尾状叶切除术。由于大多数右肝 动脉位于肝总管后方易被肿瘤侵

24、犯而且左肝管较右肝管长理论上HCCA 采用右肝切除更易获得R0切除，但右肝切除术需要损失更多的肝实质， 术后发生肝功能衰竭的风险相对较大。J。等23比拟左肝切除和右肝切除 对HCCA远期预后的影响，结果显示两者术后5年总体生存率和无瘤生存 率无显著差异，因此应根据胆管肿瘤所在解剖位置和胆管侵犯水平、血管 受累和剩余肝体积等情况进行综合考虑后选择适合的肝切除范围。 Bismuth IV型曾一度被认为不可切除，近年来局部患者可以通过扩大半肝 或肝三叶联合尾状叶切除以及血管切除重建获得根治性切除术，术后五年 生存率可达 41%51.2%24,25O淋巴结清扫范围淋巴结转移是影响HCCA预后的最重要因素之一。HCCA中淋巴结转移最 常见的部位为胆管周围淋巴结、门静脉周围淋巴结、肝总动脉前后淋巴结、 腹主动脉旁淋巴结、胰头后淋巴结和腹腔干淋巴结。胰头后淋巴结转移率 高，可能导致下Y引流站(第16组淋巴结)阳性率匐26。根据美国国 立综合癌症网络(NCCN)指南，标准的HCCA淋巴结清扫应包括沿肝十二 指肠韧带和胰头后淋巴结，即第12、13组淋巴结。扩大淋巴结清扫(Extended lymphadenectomy , E-LD)是相对于标准淋 巴结清扫范围而言，其可显著提高淋巴结检索数量，从而防止分期缺乏, 提高生存预测的准确性。在M0患者中，接受E-LD的患者中位生存期优