急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平与脑微出血的相关性 (2).docx

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1、密级 硕 士 学 位 论 文急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性作者姓名： 指导教师： 学科专业： 神经病学 大 学9中图分类号 密级 急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性Correlation between microalbuminuria level and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic strokeXX计：学位论文： 36页表格： 4个插图： 幅指 导 教 师： 教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：学培养单位：完成时间：二二年月答辩委员会主席：独 创 性 声 明本人郑重声明：所呈

2、交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得XXXX大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权XXXX大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫

3、描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“”）：1. 保密，在 年解密后适用本授权书。2. 不保密。作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日目录一、摘要1（一）中文摘要1（二）英文摘要3二、正文7（一）前言7（二）研究对象和方法81. 研究对象82. 纳入标准83. 排除标准84. 资料收集85. 血管性危险的诊断96. 头颅MRI检查及CMBs的定义及分组97. 脑白质病变的诊断及评价标准98. 尿微量白蛋白的检测109. 统计学分析10（三）结果111. 研究对象的人口统计学及基线特征112. CMBs的相关危险因素及MAU水平的相关性分析133. 不同严

4、重程度的CMBs及组间患者基线资料的差异比较13134. 不同部位分布的CMBs及组间患者基线资料的差异比较15（四）讨论18（五）结论21（六）参考文献22三、综 述26（一）综 述26（二）参考文献31四、攻读学位期间发表文章情况35五、致 谢36XXXX大学硕士学位论文急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性硕士生姓名：xx指导教师：xxx教授专业名称：神经病学一、 摘要（一） 中文摘要：目的：21世纪以来，人口老龄化趋势伴随着社会经济的发展而变得更加显著，由此，脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）发生的重要性也日益彰显，是脑小血管病（cerebral

5、 small-vessel disease，CSVD）的一种表现形式。缺血性脑卒中患者的头颅核磁共振中常发现存在CMBs。作为反映血管内皮功能障碍症状的指标，尿微量白蛋白（Microalbuminuria,MAU）在临床诊断以及后续治疗中有着重要的指导意义。但就当前的研究来看，针对急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平和脑微出血症状进行的对比研究较为匮乏。此项研究活动以检测探究急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平对脑微出血的影响为目的，针对尿微量白蛋白水平与脑微出血病情等级和分布位置做了相关调研分析，为临床上及时预防脑微出血和后续治疗中防止或减缓脑微出血情况的发生提出了切实可行的理论依据。研究方

6、法：从2019年9月起，以16个月以来（截止至2021年1月）于XXXXX医院神经内科搜集的临床资料为依据，将该科室由于出现急性缺血性脑卒中而入院治疗的患者根据是否有CMBs分为：CMBs阳性组和CMBss阴性组两个对照组。搜集整理以下基线资料用于分析研究：年龄、性别、身体质量指数收集的基线资料包括：年龄、性别、身体质量指数（Body mass index，BMI）、是否饮酒、是否抽烟此类患者基础资料，以及糖尿病史、高血压病史、房颤史、冠心病史、缺血性卒中史和药物服用史（包括抗血小板、抗凝和他汀类以及其他药物）此类既往病史。进行了包括甘油三酯、脂蛋白、总胆固醇高/低密度脂蛋白、肌酐、同型半胱氨

7、酸、等的实验室检查。使用头核磁共振的磁敏感序列对CMBs的部位及数量进行判断，并根据CMBs的数量不同及部位不同进行严重程度分组及部位分组。此外，还利用SPSS 23.0统计软件完成了Logistic多因素的回归分析过程。并且采用 Spearman 等级相关的分析方式探讨了急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白的水平与脑微出血有无、严重程度及部位分布的相关关系。结果：一共纳入141例急性缺血性脑卒中患者，年龄35-91岁，平均年龄70.2610.39岁，平均BMI为24.493.31kg/m2，男性91例（64.5%），女性50例（35.5%）；CMBs阳性组74例（52.5%），CMBs阴性组67

8、例（47.5%）；74例CMBs 阳性组的患者年龄42-90岁，平均年龄71.309.93岁，BMI平均值为24.543.00kg/m2，男性51例（68.9%），吸烟史33例（44.6%），饮酒史29例（39.2%），高血压史66例（89.2%），糖尿病史25例（33.8%），既往缺血性脑卒中病史22例（29.7%），抗凝药物服用史3例（4.1%），抗血小板药物服用史20例（27.0%）,他汀类药物服用史15例（20.3%），冠心病史21例（28.4%），房颤病史13例（17.6%）；根据CMBs阳性组的部位分布，分为三组：脑叶组23例（31.1%）、深部/幕下组23例（31.1%）、混合部

9、位组28例（37.8%）；根据CMBs阳性组的数量进行严重程度分级，分为三组：轻度组42例（56.8%）、中度组18例（24.3%）、重度组14例（18.9%）。CMBs阴性组年龄35-91岁，平均年龄为69.1010.84岁，BMI平均值为24.443.65kg/m2，男性40例（59.7%），既往吸烟26例（38.8%），既往饮酒17例（25.4%），曾患糖尿病16例（23.9%），曾患高血压61例（91.0%），以及因缺血导致的脑卒中病史11例（16.4%），抗凝药物服用史0例（0.0%），抗血小板药物服用史20例（29.9%），他汀类药物服用史15例（22.4%），冠心病史10例（14

10、.9%），房颤病史0例（0.0%）。根据单因素分析显示出的结果，将CMBs阳性组和CMBs阴性组进行分组对照观察发现，曾患糖尿病的构成比、曾患高血压的构成比、房颤病史的构成比以及血尿素氮水平、尿微量白蛋白水平、fazekas评分出现了较为显著的差异，两组间的不同(即P0.05)在统计学上是有意义的。在CMBs阳性组中，曾患糖尿病的患者比例（33.8%）、曾患高血压的患者比例（89.2%）、经历过房颤的患者比例（17.6%）、血尿素氮水平为M（p25,p75）=5.96（4.44，7.40）mmol/L、尿微量白蛋白水平为M（p25,p75）=35.5（15.5，90.0）mg/L、fazeka

11、s评分M（p25,p75）=4（2，5）。将CMBs阳性组按数量分为三组：fazekas评分：轻度组M（p25,p75）=2（2,4）中度组M（p25,p75）=3（3.5,6）重度组M（p25,p75）=6（5,6），组间差异有统计学意义（P0,05）。将CMBs按部位分布分为三组：fazekas评分：脑叶组M（p25,p75）=2（2,4）深部/幕下组M（p25,p75）=4（2,4）混合部位组M（p25,p75）=5.5（4,6） 将CMBs阳性三组间进行对照比较，得出的结果具有统计学意义。（即P0.05）。 Logistic多因素的回归分析方法得到的结果表明：在对不必要的混杂因素进行认

12、人为修改后，尿微量白蛋白的水平(OR=1.025,95%CI=1.010-1.039,P=0.001)、高血压史(OR=7.059,95%CI=2.297-21.701,P=0.001)、糖尿病史(OR=5.493,95%CI=2.217-13.609,P=0.000)、fazekas评分（OR=3.293,95%CI=2.202-4.924，P=0.000）是引起患急性缺血性卒中的病人CMBs发生的危险原因，并且具有独立性。而在Spearman等级的实验研究中，CMBs的发生和MAU水平有着正相关的联系，但其正相关程度并不十分明显。（r=0.268，P=0.02），fazekas评分与CMB

13、s的发生成较弱的正相关，且fazekas评分与CMBs的不同严重程度及发病部位成较弱的正相关。结论：1. 患有急性缺血性卒中的病人CMBs的发生与病人是否患有糖尿病、高血压以及经历过房颤有着重要的关联性，此类病史是引发CMBs风险因子且往往具有独立性。2、患有急性缺血性卒中的病人CMBs的发生与脑白质疏松程度呈现正相关趋势，即随着fazekas评分的不断升高高，CMBs的数量也逐渐增多。此外，CMBs发病时的位置也对fazekas评分高低有着重要的影响。3、作为影响患急性缺血性卒中病人CMBs发病的风险因子，MAU的水平具有独立性的特征。MAU的水平增高时，CMBs发病的几率以及危险程度也随之

14、上升。关键词：脑微出血 尿微量白蛋白 缺血性脑卒中 脑白质病变（二）英文摘要Correlation between microalbuminuria level and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic strokeMaster degree candidate:XXSupervistor:Professor XXMajor:NeurologyAbstract Introduction: With the development of society and the aging of the population, the

15、 importance of cerebral microbleeds (CMBs) has become increasingly prominent, which is a manifestation of cerebral small-vessel disease (CSVD). In the clinic, we often find the presence of CMBs in the head MRI in patients with ischemic stroke. Microalbuminuria (MAU) is a reaction index of vascular e

16、ndothelial dysfunction, but there are few reports about the correlation between urinary microalbuminuria and cerebral microhemorrhage by monitoring acute ischemic stroke patients. This study aims to detect the relationship between changes in urine microalbumin levels in patients with ischemic stroke

17、 and cerebral microhemorrhage, including the correlation between the location and severity of cerebral microhemorrhage, and to provide a theoretical basis for clinical prevention and delay the occurrence and development of cerebral microhemorrhage.Methods: The clinical data of patients hospitalized

18、with ischemic stroke in the neurology department of XXXXX Hospital from September 2019 to January 2021 were collected. According to whether there are CMBs, they are divided into: CMBs positive group and CMBs negative group. The baseline data collected include: age, gender, body mass index, history o

19、f hypertension, history of diabetes, history of smoking, history of drinking, history of ischemic stroke, and history of drug use (including anticoagulation, antiplatelet, statins, etc.), History of coronary heart disease, history of atrial fibrillation. Related laboratory tests include triglyceride

20、s, total cholesterol, high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, lipoprotein alpha, blood uric acid, homocysteine, blood urea nitrogen, creatinine, and urine microalbumin. The magnetic sensitivity sequence of head MRI was used to judge the location and quantity of CMBs, and the severity grou

21、ping and location grouping were performed according to the number and location of CMBs. Logistic multivariate regression analysis was performed using SPSS23.0 statistical software, and Spearman rank correlation analysis was used to explore the correlation between the level of urine microalbumin in p

22、atients with acute ischemic stroke and the presence, severity, and location distribution of cerebral microhemorrhage.Results: A total of 141 patients with acute ischemic stroke, aged 35-91 years, average age 70.2610.39 years, average BMI 24.493.31kg/m2, 91 males (64.5%), 50 females (35.5%); 74 cases

23、 (52.5%) in the CMBs-positive group, 67 cases (47.5%) in the CMBs-negative group; 74 patients in the CMBs-positive group were 42-90 years old, with an average age of 71.309.93 years old, and an average BMI of 24.54 3.00kg/m2, 51 males (68.9%), 33 cases of smoking history (44.6%), 29 cases of drinkin

24、g history (39.2%), 66 cases of history of hypertension (89.2%), 25 cases of history of diabetes (33.8%), There were 22 cases (29.7%) with a history of ischemic stroke, 3 cases (4.1%) with a history of anticoagulant drugs, 20 cases (27.0%) with a history of antiplatelet drugs, and 15 cases (20.3%) wi

25、th a history of statins. 21 cases (28.4%) with a history of coronary heart disease, 13 cases (17.6%) with a history of atrial fibrillation; according to the location distribution of the CMBs positive group, they were divided into three groups: 23 cases (31.1%) in the lobe group, 23 cases in the deep

26、/subtentorial group (31.1%), 28 cases (37.8%) in the mixed site group; as stated or reported by theseriousnessof the CMBs constructive group, they were arranged for three groups: 42 example of case (56.8%) in the mild group, 18 example of case (24.3%) Among them, 14 cases were severe (18.9%). The CM

27、Bs negative group was 35-91 years old, with an average age of 69.1010.84 years, an average BMI of 24.443.65kg/m2, 40 males (59.7%), 26 smoking history (38.8%), and 17 alcohol drinking history (25.4%), 61 cases (91.0%) with a history of hypertension, 16 cases (23.9%) with a history of diabetes, 11 ca

28、ses (16.4%) with a history of ischemic stroke, 0 cases (0.0%) with a history of anticoagulant drugs, antiplatelet There were 20 cases (29.9%) with a history of drug use, 15 cases (22.4%) with a history of statin use, 10 cases (14.9%) with a history of coronary heart disease, and 0 cases (0.0%) with

29、a history of atrial fibrillation.The results of univariate analysis showed that compared with the CMBs-negative group, the composition ratio of the history of hypertension, the history of diabetes, the composition of atrial fibrillation, the BUN level, the MAU level, and the fazekas score were diffe

30、rent in the CMBs positive group and the CMBs negative group. The difference was statistically significant (P0.05). The proportion of CMBs positive group with a history of hypertension (89.2%), history of diabetes (33.8%), history of atrial fibrillation (17.6%), BUN level M (p25, p75) = 5.96 (4.44, 7

31、.40) mmol/L, MAU Level M (p25, p75) = 35.5 (15.5, 90.0) mg/L, Fazekas score M (p25, p75) = 4 (2, 5). The CMBs positive group was divided into three groups according to the number: fazekas score: mild group M (p25, p75) = 2 (2, 4) moderate group M (p25, p75) = 3 (3.5, 6) Severe group M(p25,p75)=6(5,6

32、), the difference between groups was statistically significant (P0.05). The CMBs positive group was divided into three groups according to the location distribution: fazekas score：lobe group M(p25 , p75) = 2 ( 2 , 4 ) deep / subtentorial group M(p25,p75)=4(2,4)mix In the location group M(p25,p75)=5.

33、5(4,6), the difference between the groups was statistically significant (P0.05). The results of multivariate logistic regression analysis showed that after proofreading other confounding factors, MAU level (OR=1.025, 95% CI=0.9491.010 -1.039, P=0.001), history of hypertension (OR=7.059, 95%CI=2.297-

34、 21.701, P=0.001), history of diabetes (OR=5.493, 95%CI=2.217-13.609, P=0.000), fazekas score (OR=3.293, 95%CI=2.202-4.924, P=0.000) are independent CMBs Risk factors. Spearman rank correlation analysis shows that MAU level has a weak positive correlation with the occurrence of CMBs (r=0.268, P=0.02

35、), fazekas score has a weak positive correlation with the occurrence of CMBs, and the difference between fazekas score and CMBs is significant. There is a weak positive correlation between the degree and the location of the disease.Conclusion: 1. Hypertension and diabetes are independent risk factor

36、s for the occurrence of CMBs in patients with ischemic stroke. 2. Leukopenia is an independent risk factor for the onset of CMBs in patients with ischemic stroke. The higher the fazekas score, the greater the number of CMBs, and the fazekas score is related to the location of CMBs. 3. As a risk fact

37、or of CMBS in patients with acute ischemic stroke, Mau level is independent. With the increase of Mau level, the incidence and risk of CMBS also increased.Keywords: cerebral microbleeds microalbuminuria ischemic stroke white matter lesions二、正文（一）前言脑小血管病（cerebral small-vessel disease,CSVD）的表现症状之一是脑微出

38、血（cerebral microbleeds，CMBs）。脑微出血是由多种机制导致的微小血管的损伤及其周围沉积的含铁血黄素，从而导致微小血管周围间隙的血液渗漏1，是一种亚临床损害，在磁敏感影像上可表现为小的、边界清晰的、形状浑圆同时四周无法观察出水肿症状的低信号影或是信号缺失影2。目前报道较多的关于CMBs的危险因素包括：生理年龄增长导致的身体机能老化，体循环的动脉血压升高、脑淀粉状血管病（Cerebral amyloid angiopathy,CAA）和其他并不十分常见的诱发病症。如：可逆性后部脑白质病变、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopn

39、ea syndrome,OSAHS）及HIV等5-10。有报道显示，CMBs增加了缺血性脑卒中、脑出血、痴呆和死亡的风险3-4。近年来，MAU（Microalbuminuria，MAU）的水平被认为可能与CMBs发生有关11，MAU水平在急性缺血性脑卒中患者中有所升高12。有研究表明，尿白蛋白排泄率升高与胰岛素敏感性降低、内皮功能受损、外周血管疾病和血栓形成前状态有关13，MAU是血管内皮功能障碍的标志物14，因此，MAU可能不仅是肾脏血管损伤的标志，也是大脑血管损伤的标志。MAU的水平升高代表着血管内皮功能障碍的存在，这意味着对于内皮功能障碍而言血管通透性的发生可能的上升。由此得出MAU通过

40、血管通透性概率的上升，这可能会促进动脉粥样硬化脂蛋白颗粒向动脉血管壁的渗透，从而引起全身性血管的动脉粥样硬化，促使脑微出血的发生13。除此之外，在高血压及糖尿病的患者中可观察到MAU水平的升高15-16，也有研究发现，MAU与高龄有密切关系17，但也可以在儿童和年轻人中检测到18-20。然而，高血压和高龄已被明确为CMBs发生的危险因素1，但是目前关于MAU水平与CMBs的相关性的研究较少，尚不明确两者之间的关系。因此，探讨CMBs与MAU水平的相关性、CMBs的发病机制和危险因素以及MAU水平是否可以在一定程度上预测CMBs的发生及发展是有必要的。本研究以分析探究MAU水平与CMBs的相关性

41、对于患急性缺血性脑卒中病人病发的影响为目标，将MAU水平对CMBs部位分布及严重程度的影响对结果的影响囊括在内，通过分析临床资料，寻找可能的危险因素，为缺血性脑卒中患者CMBs发生发展的相关机制和危险因素提供一定的临床证据。（二）研究对象与方法1. 研究对象以2019年9月-2021年1月在XXXXX医院神经内科住院并完善头颅核磁共振常规序列及磁敏感序列的急性缺血性脑卒中的患者为研究对象。2.纳入标准 （1）CMBs的诊断标准于中华医学会的神经病学所制定的标准26保持一致（2）急性缺血性脑卒中症状诊断标准以中国脑血管病疾病分类2015以及中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014为权威参照（3）卒中

42、患者（包括第一次出现急性缺血性脑卒中症状和既往已有卒中病史的患者）既往已有卒中病史的患者这次急性缺血性脑卒中症状出现前的mRS评分2分；（4）在尿常规、常规血化验以及尿微量白蛋白的检查程序在办理住院二十四小时之内完成。（5）磁敏感序列以及头MRI常规序列的检查流程在办理住院七十二小时之内进行。3.排除标准（1）既往患有神经系统方面疾病（如癫痫病、蛛网膜下腔出血、特发性帕金森病以及脑出血等）；（2）既往或本次入院完善MRI 前溶栓患者；（3）患有严重慢性疾病（如肝功能异常、甲状腺类疾病、慢性肾炎、肾病综合征、严重营养不良导致的疾病等）；（4）严重感染或凝血功能不佳；（5）经过影像学排查后确诊的动

43、静脉畸形与海绵状血管瘤；（6）年龄低于三十五岁的病人考虑罕见原因卒中（如烟雾病或结蹄组织病）（7）尿蛋白阳性患者；（8）血管炎（诱发病因为梅毒、结缔组织疾病、梅毒或钩端螺旋体的类型（9）病情较为反复、生命体征不平稳的病人（如需要长时间吸氧或进行监护以及器官功能障碍）（10）失去清醒意识、无法自主配合医务人员进行MR或是实验室检查的病人（11）临床资料缺漏、丢失、损坏者（12）中枢神经系统感染。4.资料收集全部病人临床及入院信息都是在成熟神经内科医生一致的诊断标准以及规范的诊治流程下进行详细记录的。在治疗流程中所搜集整理全部病人的数据作为研究基础，调查研究中的所有病人均由有经验的神经内科医师依据

44、相同的评价标准进行诊治并详细记录临床及入院后的资料信息。在对病人资料数据的搜集中囊括了年龄、性别、是否曾患高血压、是否曾患糖尿病、是否有冠心病、是否曾患急性缺血性脑卒中等既往病史抗凝、他汀类和抗血小板的药物服用史。此外，血管危险因素、临床相关检查结果以及人口统计学数据也列入了资料搜集的范围之内。是否抽烟饮酒等生活习惯的调查和各类检查结果已被考虑在研究中。空腹静脉血的抽取在第二天早上抽取，以便补全血脂、血同型半胱氨酸等常规生化指标。留取尿标本。所有患者均于入院72h内完善头MRI检查（包括T1WI，T2WI，T1 FLAIR，T2 FLAIR，DWI及SWI）。95. 血管性危险因素的诊断（1）

45、高血压的诊断标准：在病人未服用降压药的前提下，非同一日中对收缩压的三次测量均140mmHg 或（和）舒张压90mmHg，或是既往有病史可明确诊断以排除继发性高血压21发作的可能;（2）糖尿病的诊断标准：病人有典型糖尿病症状的同时机血糖11.1mmol/L，或在空腹检查时血糖7.0mmol/L，或既往有病史可明确诊断22；（3）既往缺血性脑卒中病史判断标准：既往明确脑梗死病史，遗留或未遗留后遗症；（4）吸烟史诊断标准：病人每天吸烟一支或一支以上且时间持续大于6个月；（5）饮酒史诊断标准：男性每天持续饮酒，且酒中所含的酒精量共计超过 25g，时间超过六个月。女性每天持续饮酒，且酒中所含的酒精量共计

46、超过15g，时间超过六个月。（均不包括机会饮酒；）（6）房颤病史诊断标准：诊断依据2016版欧洲心房颤动诊疗指南23或既往明确诊断；（7）药物服用史诊断标准：在入院治疗之前连续并且不曾间断地使用（剂量大小不计），时间小于两周不算做既往药物服用 。6. 头颅MRI检查及CMBs的定义及分组7. 在MR750 3.0T成像系统的支持下，对病人进行常规T1WI、T2 FLAIR、T2WI、T1 FLAIR、 DWI及SWI的全面检查。0 SWI扫描参数：重复时间（repetition time，TR）28ms，回波时间（echo time，TE）20ms，视野范围（FOV）173mm*230mm，矩

47、阵0（matrix）221*320，层厚（gap）3mm由 2名影像科医生对SWI影像进行分析.在SWI序列中展现出浑圆形状或是椭圆形状、且边界清晰可以分辨、具有均质性直径2-5mm，最大不超过10mm的信号缺失灶被定义为CMBs。其病灶周围为脑实质围绕；在常规T1WI，T2WI序列上，相应部位没有高信号；此时需要对血管流空、铁或钙沉积、骨组织外伤弥漫性轴索损伤等24进行细致的检查排除。基于SWI序列影像结果，依据CMBs的数量及分布进行分组。按CMBs严重程度分组：轻度情况有一至两个、中度情况有三至十个3、重度情况则多于十个25。按CMBs分布位置分组：脑叶（囊括皮质和皮质下的其他区域，额叶、顶叶以及颞叶和枕叶），深部（囊括基底节、胼胝体、丘脑、和内囊、外囊以及脑室周围白质），幕下（囊括脑干以及小脑）0混合部位（包括同时存在脑叶和深部，脑叶和幕下或上述部位均有 CMBs 病灶）26。8. 脑白质病变的诊断及评价标准若T2加权像（T2-weight image）以及FLAIR序列上的高信号和T1加权像（T1-weight image）上出现大致相等或稍低的信号且边界不清晰、直径5mm的斑点或斑片状病灶27，则脑白质疏松定