急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平与脑微出血的相关性 (1).docx

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1、密级 硕 士 学 位 论 文急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性作者姓名： 指导教师： 学科专业： 神经病学 大 学9中图分类号 密级 急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性Correlation between microalbuminuria level and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic strokeXX计：学位论文： 36页表格： 4个插图： 幅指 导 教 师： 教授申请学位级别：硕士学位学科（专业）：学培养单位：完成时间：二二年月答辩委员会主席：独 创 性 声 明本人郑重声明：所呈

2、交的学位论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得XXXX大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权XXXX大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫

3、描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“”）：1. 保密，在 年解密后适用本授权书。2. 不保密。作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日目录一、摘要1（一）中文摘要1（二）英文摘要3二、正文7（一）前言7（二）研究对象和方法81. 研究对象82. 纳入标准83. 排除标准84. 资料收集85. 血管性危险的诊断96. 头颅MRI检查及CMBs的定义及分组97. 脑白质病变的诊断及评价标准98. 尿微量白蛋白的检测109. 统计学分析10（三）结果111. 研究对象的人口统计学及基线特征112. CMBs的相关危险因素及MAU水平的相关性分析133. 不同严

4、重程度的CMBs及组间患者基线资料的差异比较13134. 不同部位分布的CMBs及组间患者基线资料的差异比较15（四）讨论18（五）结论21（六）参考文献22三、综 述26（一）综 述26（二）参考文献31四、攻读学位期间发表文章情况35五、致 谢36XXXX大学硕士学位论文急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白与脑微出血的相关性硕士生姓名：xx指导教师：xxx教授专业名称：神经病学一、 摘要（一） 中文摘要：目的：随着社会的发展，人口老龄化日益增加，脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）发生的重要性日益彰显，是脑小血管病（cerebral small-vessel dise

5、ase，CSVD）的一种表现形式。缺血性脑卒中患者的头颅核磁共振中常发现存在CMBs。尿微量白蛋白（Microalbuminuria,MAU）为血管内皮功能障碍的反映指标。目前急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平与脑微出血的相关性研究鲜有报道。本研究旨在通过检测急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白水平与脑微出血的关系，研究其与脑微出血的部位及严重程度的相关性，为临床预防及延缓脑微出血的发生发展提供理论依据。方法：收集2019年9月至2021年1月在XXXXX医院神经内科因急性缺血性脑卒中住院患者的临床资料。根据是否有CMBs分为：CMBs阳性组和CMBs阴性组。收集的基线资料包括：年龄、性别、体重

6、指数（Body mass index，BMI）、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、既往缺血性卒中史和药物服用史（包括抗凝、抗血小板、他汀类等药物）、冠心病史、房颤史。相关实验室检查包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白、血尿酸、同型半胱氨酸、血尿素氮、肌酐、尿微量白蛋白。使用头核磁共振的磁敏感序列对CMBs的部位及数量进行判断，并根据CMBs的数量不同及部位不同进行严重程度分组及部位分组。采用SPSS 23.0统计软件进行Logistic多因素回归分析，并用 Spearman 等级相关分析，探讨急性缺血性脑卒中患者尿微量白蛋白的水平与脑微出血有无、严重程度及部位分布的相关

7、关系。结果：一共纳入141例急性缺血性脑卒中患者，年龄35-91岁，平均年龄70.2610.39岁，平均BMI为24.493.31kg/m2，男性91例（64.5%），女性50例（35.5%）；CMBs阳性组74例（52.5%），CMBs阴性组67例（47.5%）；74例CMBs 阳性组的患者年龄42-90岁，平均年龄71.309.93岁，BMI平均值为24.543.00kg/m2，男性51例（68.9%），吸烟史33例（44.6%），饮酒史29例（39.2%），高血压史66例（89.2%），糖尿病史25例（33.8%），既往缺血性脑卒中病史22例（29.7%），抗凝药物服用史3例（4.1%）

8、，抗血小板药物服用史20例（27.0%）,他汀类药物服用史15例（20.3%），冠心病史21例（28.4%），房颤病史13例（17.6%）；根据CMBs阳性组的部位分布，分为三组：脑叶组23例（31.1%）、深部/幕下组23例（31.1%）、混合部位组28例（37.8%）；根据CMBs阳性组的数量进行严重程度分级，分为三组：轻度组42例（56.8%）、中度组18例（24.3%）、重度组14例（18.9%）。CMBs阴性组年龄35-91岁，平均年龄为69.1010.84岁，BMI平均值为24.443.65kg/m2，男性40例（59.7%），吸烟史26例（38.8%），饮酒史17例（25.4%）

9、，高血压病史61例（91.0%），糖尿病史16例（23.9%），既往缺血性脑卒中病史11例（16.4%），抗凝药物服用史0例（0.0%），抗血小板药物服用史20例（29.9%），他汀类药物服用史15例（22.4%），冠心病史10例（14.9%），房颤病史0例（0.0%）。单因素分析结果显示：CMBs阳性组与CMBs阴性组相比，高血压病史的构成比、糖尿病史的构成比、房颤病史的构成比、血尿素氮水平、尿微量白蛋白水平、fazekas评分不同，两组间的差异有统计学意义(P0.05)。CMBs阳性组的高血压史比例（89.2%）、糖尿病史（33.8%）、房颤病史（17.6%）、血尿素氮水平M（p25,p7

10、5）=5.96（4.44，7.40）mmol/L、尿微量白蛋白水平M（p25,p75）=35.5（15.5，90.0）mg/L、fazekas评分M（p25,p75）=4（2，5）。将CMBs阳性组按数量分为三组：fazekas评分：轻度组M（p25,p75）=2（2,4）中度组M（p25,p75）=3（3.5,6）重度组M（p25,p75）=6（5,6），组间差异有统计学意义（P0,05）。将CMBs按部位分布分为三组：fazekas评分：脑叶组M（p25,p75）=2（2,4）深部/幕下组M（p25,p75）=4（2,4）混合部位组M（p25,p75）=5.5（4,6），组间比较差异有统计

11、学意义（P0.05）。 多因素Logistic回归分析结果显示：校正其他混杂因素后，尿微量白蛋白的水平(OR=1.025,95%CI=1.010-1.039,P=0.001)、高血压史(OR=7.059,95%CI=2.297-21.701,P=0.001)、糖尿病史(OR=5.493,95%CI=2.217-13.609,P=0.000)、fazekas评分（OR=3.293,95%CI=2.202-4.924，P=0.000）是急性缺血性卒中患者CMBs发生的独立危险因素。经Spearman等级相关分析得出MAU水平与CMBs的发生呈较弱的正相关（r=0.268，P=0.02），fazek

12、as评分与CMBs的发生成较弱的正相关，且fazekas评分与CMBs的不同严重程度及发病部位成较弱的正相关。结论：1.高血压、糖尿病、房颤是急性缺血性卒中患者CMBs发生的独立危险因素。2.脑白质疏松程度是急性缺血性卒中患者CMBs发病的独立危险因素，fazekas评分越高，CMBs的数量越多，且fazekas评分与CMBs发生的部位分布有关。3.MAU水平是急性缺血性卒中患者CMBs发生的独立危险因素，且CMBs的发生风险随MAU水平的升高而增加。关键词：脑微出血 尿微量白蛋白 缺血性脑卒中 脑白质病变（二）英文摘要Correlation between microalbuminuria

13、level and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic strokeMaster degree candidate:XXSupervistor:Professor XXMajor:NeurologyAbstract Introduction: With the development of society and the aging of the population, the importance of cerebral microbleeds (CMBs) has become increasingly prominen

14、t, which is a manifestation of cerebral small-vessel disease (CSVD). In the clinic, we often find the presence of CMBs in the head MRI in patients with ischemic stroke. Microalbuminuria (MAU) is a reaction index of vascular endothelial dysfunction, but there are few reports about the correlation bet

15、ween urinary microalbuminuria and cerebral microhemorrhage by monitoring acute ischemic stroke patients. This study aims to detect the relationship between changes in urine microalbumin levels in patients with ischemic stroke and cerebral microhemorrhage, including the correlation between the locati

16、on and severity of cerebral microhemorrhage, and to provide a theoretical basis for clinical prevention and delay the occurrence and development of cerebral microhemorrhage.Methods: The clinical data of patients hospitalized with ischemic stroke in the neurology department of XXXXX Hospital from Sep

17、tember 2019 to January 2021 were collected. According to whether there are CMBs, they are divided into: CMBs positive group and CMBs negative group. The baseline data collected include: age, gender, body mass index, history of hypertension, history of diabetes, history of smoking, history of drinkin

18、g, history of ischemic stroke, and history of drug use (including anticoagulation, antiplatelet, statins, etc.), History of coronary heart disease, history of atrial fibrillation. Related laboratory tests include triglycerides, total cholesterol, high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, li

19、poprotein alpha, blood uric acid, homocysteine, blood urea nitrogen, creatinine, and urine microalbumin. The magnetic sensitivity sequence of head MRI was used to judge the location and quantity of CMBs, and the severity grouping and location grouping were performed according to the number and locat

20、ion of CMBs. Logistic multivariate regression analysis was performed using SPSS23.0 statistical software, and Spearman rank correlation analysis was used to explore the correlation between the level of urine microalbumin in patients with acute ischemic stroke and the presence, severity, and location

21、 distribution of cerebral microhemorrhage.Results: A total of 141 patients with acute ischemic stroke, aged 35-91 years, average age 70.2610.39 years, average BMI 24.493.31kg/m2, 91 males (64.5%), 50 females (35.5%); 74 cases (52.5%) in the CMBs-positive group, 67 cases (47.5%) in the CMBs-negative

22、group; 74 patients in the CMBs-positive group were 42-90 years old, with an average age of 71.309.93 years old, and an average BMI of 24.54 3.00kg/m2, 51 males (68.9%), 33 cases of smoking history (44.6%), 29 cases of drinking history (39.2%), 66 cases of history of hypertension (89.2%), 25 cases of

23、 history of diabetes (33.8%), There were 22 cases (29.7%) with a history of ischemic stroke, 3 cases (4.1%) with a history of anticoagulant drugs, 20 cases (27.0%) with a history of antiplatelet drugs, and 15 cases (20.3%) with a history of statins. 21 cases (28.4%) with a history of coronary heart

24、disease, 13 cases (17.6%) with a history of atrial fibrillation; according to the location distribution of the CMBs positive group, they were divided into three groups: 23 cases (31.1%) in the lobe group, 23 cases in the deep/subtentorial group (31.1%), 28 cases (37.8%) in the mixed site group; acco

25、rding to the severity of the CMBs positive group, they were divided into three groups: 42 cases (56.8%) in the mild group, 18 cases (24.3%) in the moderate group, and severe group 14 cases (18.9%). The CMBs negative group was 35-91 years old, with an average age of 69.1010.84 years, an average BMI o

26、f 24.443.65kg/m2, 40 males (59.7%), 26 smoking history (38.8%), and 17 alcohol drinking history (25.4%), 61 cases (91.0%) with a history of hypertension, 16 cases (23.9%) with a history of diabetes, 11 cases (16.4%) with a history of ischemic stroke, 0 cases (0.0%) with a history of anticoagulant dr

27、ugs, antiplatelet There were 20 cases (29.9%) with a history of drug use, 15 cases (22.4%) with a history of statin use, 10 cases (14.9%) with a history of coronary heart disease, and 0 cases (0.0%) with a history of atrial fibrillation.The results of univariate analysis showed that compared with th

28、e CMBs-negative group, the composition ratio of the history of hypertension, the history of diabetes, the composition of atrial fibrillation, the BUN level, the MAU level, and the fazekas score were different in the CMBs positive group and the CMBs negative group. The difference was statistically si

29、gnificant (P0.05). The proportion of CMBs positive group with a history of hypertension (89.2%), history of diabetes (33.8%), history of atrial fibrillation (17.6%), BUN level M (p25, p75) = 5.96 (4.44, 7.40) mmol/L, MAU Level M (p25, p75) = 35.5 (15.5, 90.0) mg/L, Fazekas score M (p25, p75) = 4 (2,

30、 5). The CMBs positive group was divided into three groups according to the number: fazekas score: mild group M (p25, p75) = 2 (2, 4) moderate group M (p25, p75) = 3 (3.5, 6) Severe group M(p25,p75)=6(5,6), the difference between groups was statistically significant (P0.05). The CMBs positive group

31、was divided into three groups according to the location distribution: fazekas score：lobe group M(p25 , p75) = 2 ( 2 , 4 ) deep / subtentorial group M(p25,p75)=4(2,4)mix In the location group M(p25,p75)=5.5(4,6), the difference between the groups was statistically significant (P0.05). The results of

32、multivariate logistic regression analysis showed that after proofreading other confounding factors, MAU level (OR=1.025, 95% CI=0.9491.010 -1.039, P=0.001), history of hypertension (OR=7.059, 95%CI=2.297- 21.701, P=0.001), history of diabetes (OR=5.493, 95%CI=2.217-13.609, P=0.000), fazekas score (O

33、R=3.293, 95%CI=2.202-4.924, P=0.000) are independent CMBs Risk factors. Spearman rank correlation analysis shows that MAU level has a weak positive correlation with the occurrence of CMBs (r=0.268, P=0.02), fazekas score has a weak positive correlation with the occurrence of CMBs, and the difference

34、 between fazekas score and CMBs is significant. There is a weak positive correlation between the degree and the location of the disease.Conclusion: 1. Hypertension and diabetes are independent risk factors for the occurrence of CMBs in patients with ischemic stroke. 2. Leukopenia is an independent r

35、isk factor for the onset of CMBs in patients with ischemic stroke. The higher the fazekas score, the greater the number of CMBs, and the fazekas score is related to the location of CMBs. 3. MAU level is an independent risk factor for the occurrence of CMBs in patients with ischemic stroke, and the o

36、ccurrence of CMBs increases with the level of MAU .Keywords: cerebral microbleeds microalbuminuria ischemic stroke white matter lesions二、正文（一）前言脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑小血管病（cerebral small-vessel disease,CSVD）的一种表现形式，是由多种机制导致的微小血管的损伤及其周围沉积的含铁血黄素，从而导致微小血管周围间隙的血液渗漏1，是一种亚临床损害，在磁敏感影像上可表现为边界清晰的、小

37、的、圆的且周围无水肿的低信号影或信号缺失影2。目前报道较多的关于CMBs的危险因素包括：年龄的增长，高血压、脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy,CAA）及一些其他不常见因素，如：可逆性后部脑白质病变、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）及HIV等5-10。有报道显示，CMBs增加了缺血性脑卒中、脑出血、痴呆和死亡的风险3-4。近年来，MAU（Microalbuminuria，MAU）的水平被认为可能与CMBs发生有关11，MAU水平在急性缺血性脑卒中患者中有所升高12。有研

38、究表明，尿白蛋白排泄率升高与胰岛素敏感性降低、内皮功能受损、外周血管疾病和血栓形成前状态有关13，MAU是血管内皮功能障碍的标志物14，因此，MAU可能不仅是肾脏血管损伤的标志，也是大脑血管损伤的标志。MAU的水平升高代表着血管内皮功能障碍的存在，而这种内皮功能障碍可能存在血管通透性的增加。因此MAU可能通过血管通透性的增加，促进动脉粥样硬化脂蛋白颗粒向动脉血管壁的渗透，从而引起全身性血管的动脉粥样硬化，促使脑微出血的发生13。除此之外，在高血压及糖尿病的患者中可观察到MAU水平的升高15-16，也有研究发现，MAU与高龄有密切关系17，但也可以在儿童和年轻人中检测到18-20。然而，高血压和

39、高龄已被明确为CMBs发生的危险因素1，但是目前关于MAU水平与CMBs的相关性的研究较少，尚不明确两者之间的关系。因此，探讨CMBs与MAU水平的相关性、CMBs的发病机制和危险因素以及MAU水平是否可以在一定程度上预测CMBs的发生及发展是有必要的。本研究旨在通过对急性缺血性脑卒中患者的MAU水平与CMBs的关系的探讨，包括MAU水平对CMBs部位分布及严重程度的影响，并通过分析临床资料，寻找可能的危险因素，为缺血性脑卒中患者CMBs发生发展的相关机制和危险因素提供一定的临床证据。（二）研究对象与方法1. 研究对象以2019年9月-2021年1月在XXXXX医院神经内科住院并完善头颅核磁共

40、振常规序列及磁敏感序列的急性缺血性脑卒中的患者为研究对象。2.纳入标准 （1）急性缺血性脑卒中符合中国脑血管病疾病分类2015、中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014的诊断标准；（2）CMBs诊断符合中华医学会神经病学制定的诊断标准26；（3）卒中患者包括首次发病或既往有卒中病史患者，既往有卒中病史患者此次发病前mRS评分2分；（4）入院24小时内行尿微量白蛋白检查、尿常规、常规血化验；（5）在院72h内完善头MRI常规序列及磁敏感序列检查。3.排除标准（1）患有其他神经系统疾病（如癫痫、帕金森、蛛网膜下腔出血、脑出血等）；（2）既往或本次入院完善MRI 前溶栓患者；（3）患有严重慢性疾病（如甲

41、状腺疾病，肝功能异常、肾小球肾炎、肾病综合征、严重营养不良性疾病等）；（4）严重感染或凝血功能不佳；（5）影像学检查证实有动静脉畸形及海绵状血管瘤；（6）年龄35岁的患者可能为罕见原因卒中，如结蹄组织病、烟雾病等；（7）尿蛋白阳性患者；（8）结核、梅毒、结缔组织疾病和钩端螺旋体等病因所致的血管炎；（9）无法配合完成MR或实验室检查的患者；（10）病情不稳定患者（如需长时间监护或者严重心、肺、肝、肾功能障碍）；（11）临床资料不全者；（12）中枢神经系统感染。4.资料收集所有患者均经有经验的神经内科医师依据相同的评价标准，详细记录患者的临床信息。收集所有患者的相关数据，包括人口统计学、血管危险因

42、素和临床相关检查结果。包括年龄、性别、高血压史、糖尿病史及缺血性脑卒中史、冠心病史、房颤史、药物服用史（抗凝、抗血小板、他汀类）、吸烟史、饮酒史，以及血液学检查和影像检查结果等。次日晨起抽取空腹静脉血，完善常规生化指标，如血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸等，留取尿标本。所有患者均于入院72h内完善头MRI检查（包括T1WI，T2WI，T1 FLAIR，T2 FLAIR，DWI及SWI）。95. 血管性危险因素的诊断（1）高血压：未服降压药情况下，非同日测量三次收缩压140mmHg 或（和）舒张压90mmHg，或既往明确诊断并排除继发性高血压21；（2）糖尿病：有典型糖尿病症状并伴随机血糖11.1m

43、mol/L，或空腹血糖7.0mmol/L，或既往明确诊断22；（3）既往缺血性脑卒中病史：既往明确脑梗死病史，遗留或未遗留后遗症；（4）吸烟史：目前每天吸烟1支，持续6个月上；（5）饮酒史：男性目前每天饮酒酒精量超过 25g，女性每天目前饮酒酒精量超过15g，并且持续6个月以上，不包括机会饮酒；（6）房颤病史：诊断依据2016版欧洲心房颤动诊疗指南23或既往明确诊断；（7）药物服用史：入院前连续不间断服用2周以上为服用，小于2周为未服用（剂量大小不计）。6. 头颅MRI检查及CMBs的定义及分组MRI检查使用美国GE公司MR750 3.0T成像系统，研究对象均行常规T1WI、T2WI、T1 F

44、LAIR、T2 FLAIR、DWI及SWI检查。SWI扫描参数：重复时间（repetition time，TR）28ms，回波时间（echo time，TE）20ms，视野（FOV）173mm*230mm，矩阵（matrix）221*320，层厚（gap）3mm由 2名影像科医生对SWI影像进行分析。CMBs定义为在SWI序列上显示小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、直径2-5mm，最大不超过10mm的信号缺失灶，病灶周围为脑实质围绕；在常规T1WI，T2WI序列上，相应部位没有高信号；需要排除铁或钙沉积、骨组织、血管流空、外伤弥漫性轴索损伤等24。基于SWI序列影像结果，依据CMBs的数量及分

45、布进行分组。严重程度分组：轻度 CMBs 数量1-2个、中度 CMBs 数量3-10个、重度 CMBs 数量10个25。部位分组：脑叶（包括皮质及皮质下，额叶、颞叶、顶叶、枕叶），深部（包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质），幕下（包括脑干、小脑），混合部位（包括同时存在脑叶和深部，脑叶和幕下或上述部位均有 CMBs 病灶）26。7. 脑白质病变的诊断及评价标准脑白质疏松定义为头核磁T2加权像（T2-weight image）和FLAIR序列上的高信号，T1加权像（T1-weight image）上的等或稍低信号、边界模糊、直径5mm的点状或斑片状病灶27。脑白质疏松评估依据fa

46、zekas量表28。8. 尿微量白蛋白的检测所有研究对象均于入院后24小时内留取单次晨尿的中段尿液测量尿微量白蛋白，应用免疫比浊法检测MAU的水平，应用仪器为贝克曼IMMAGE-800特定蛋白分析仪，正常参考范围为20mg/L。9. 统计学分析本研究应用SPSS 23.0统计软件进行数据分析处理。其中计量资料以均数标准差（xs）表示，符合正态分布，多组间比较采用两样本t检验，不符合正态分布资料用中位数以及四分位数描述，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料以百分率%表示，组间比较采用卡方检验；对以上检验结果，以CMBs为因变量，对单因素分析P0.05的变量作为自变量，进行logistics 回归

47、分析，计算OR值及95%CI，筛选出CMBs的独立危险因素；并用Spearman等级相关分析对CMBs与急性缺血性脑卒中患者的MAU水平进行相关性分析，P0.05表示结果有统计学意义。（三）结果研究期间共有170例急性缺血性脑卒中的患者符合入组标准，但其中因脑出血史（5例）、行头核磁共振检查前静脉溶栓患者（6例）、肝硬化患者（1例）、蛛网膜下腔出血病史（3例）、临床资料不全者（14例）被排除后，最终141例急性缺血性脑卒中患者被纳入研究。141例患者年龄范围为35-91岁，平均年龄为（70.2610.39）岁，其中男性91例（64.5%），女性50例（35.5%），BMI平均值为（24.493.31）kg/m2，吸烟史59例（41.8%），饮酒史46例（32.6%），高血压史102例（72.3%），糖尿病史61例（43.3%），既往缺血性脑卒中病史31例（22.0%），抗凝药物服用史3例（2.1%），抗血小板药物服用史40例（28.4%）,他汀类药物服用史30例（21.3%），冠心病史21例（28.4%），房颤史16例（11.36%）。1.研究对象的人口统计学