喹唑啉酮类衍生物的发展(共25页).doc

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1、精选优质文档-倾情为你奉上 轻化创新拓展所在学院： 食品与轻工学院 专 业： 轻 化 工 程 学生姓名： 张 丽 学 号： 6 课程题目： 喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法指导教师： 汪海波老师 完成时间： 2013.06.242013.07.05 喹唑啉酮类化合物的作用 及其合成方法摘要:喹唑啉酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中，具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR.TK)、血管内皮生长因子受体(VEG

2、FR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，特别是对4(3H)喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多，这些方法各有优缺点。关键词：喹唑啉酮；衍生物；生物碱；合成方法简述:生物碱（alkaloids）一般指存在于生物体内的碱性含氮化合物，除过简单的有机胺类、氨基酸类。多数生物碱具有复杂的含氮杂环结构，有光学活性和显著的生理效应 1 。生物碱

3、的发现始于19世纪初，是人们研究得最早而且最多的一类天然有机化台物。据统计，1952年以前共发现生物碱950种 2 ，到1962年达到1107种，1972年又上升到了3443种 3 ，目前已发现生物碱约6000种并且仍以每年约100种的速度递增着4 。在现今开发的药物当中，有47%的药物来自天然产物及其衍生物，特别是在抗癌和抗感染方面，例如，紫杉醇、长春碱、喜树碱、鬼臼毒素的衍生物已经广泛应用于临床。喹唑啉酮类生物碱，存在于虎耳草科、大青叶等植物中，有相似的母核结构，具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，喹唑啉酮类化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体（EGFR）或其酪氨酸激酶(

4、EGFR-TK)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用 6- 10 。因此，喹唑啉酮类化合物引起了医药研究人员的极大兴趣。 近年来，对以喹唑啉酮酮类化合物为基础的衍生物研究是国内外的热点。特别是对喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造，进而开发成新药成为当今研发的重点。有些已经进入了临床使用阶段，如具有4（3H）-喹唑啉酮结构片段的经典抗叶酸剂雷替曲塞（raltitrexed）已用于晚期结、直肠癌的治疗 11,12 。1 常见喹唑啉酮类生物碱 喹唑琳酮类生物碱约1

5、50多个化合物，有关这类生物碱的化学性质，已有专门的论述。下面介绍几个常见的具有良好生物活性的喹唑酮类生物碱。如：色胺酮、骆驼宁碱、常山碱甲、常山碱乙等。 1.1 山碱甲(febriugine)和常山碱乙(isfebriugine)常山碱(1)和异常山碱(2)最早是从我国中药常山中提取出的小分子物质。常山为虎耳草科植物，其根作为中药常用来除痰截疟，清热行水。由于其具有抗疟的作用，引起了科学家们的兴趣，并对其进行大量的研究。最早发现它的有效成分是在上世纪四十年代末，由Koepfly 13,14 等，从常山(Dichroafebrifuga)里面分离出了常山碱甲和常山碱乙，这两种成分均为喹唑啉生物

6、碱。全合成是在1952年，由Baker首次报道了这两个化合物的合成方法，到1999年Kobayashi 15 进行了不对称全合成后，才鉴定出这两个化合物正确的立体结构。由于其具有良好的抗疟活性，现主要用于家禽、家畜抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗。以奎宁作为抗疟标准的话，常山碱的抗疟性是奎宁的100倍，异常山碱的抗疟活性基本跟奎宁一样，且常山碱和异常山没有抗药性。最近几年的研究发现，该类化合物对许多恶性肿瘤的肿瘤细胞具有良好的抑制作用，如膀胱、前列腺、乳腺、皮肤和肺部癌症细胞，这使得对常山碱及其衍生物的研究更加具有广阔的应用前景。 1.2 Chrysogine 1973年，Hikino等从青霉素菌

7、株(Penicillium chrysogenum)分离出来的霉菌代谢产物Chrysogine 16, 17 。Chrysogine(3)是一种新型抗生素，具有很好的抗菌活性。随后，相继有Chadwick等从Fuscarium culmorum和Alternaria cirri分离出了的类似物2-乙酞基喹哗啉-4(3H)酮(4)，接着又从Penicillium chrysogenum和colletotrichum lagenarium中分离出了2-乙酞丙酮氨基苯甲酞胺(5)18 。1993年Tsantrizos等从Fusariumlaterritium中分离出了R-构型的Chrysogine.

8、Bergman19,20在1990年首次对其进行全合成，并通过不对称合成确定了Chrysogine的绝对构型：为(S)-(-)-2 -(卜羟乙基)-喹唑啉-4(3H)酮（图1-3）。 1.3 色胺酮(Tryptanthrin) 色胺酮(啪nt城n)，为吲哚喹唑啉类生物碱，其化学名称为吲哚2,1-b喹唑啉-6,12 -二酮(6,12-dihydro-6，12-dioxoindolo2,1-b-quinazoline)。主要存在于马蓝(Strobilanthescusia)、蓼蓝(Polygonum tinctorium Lour)、菘蓝(Isatis tinctoriaL)等产蓝植物中。结构式如

9、图： 近年来，国内外学者对色胺酮的药理进行了部分研究。其作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫等方面。药理实验表明，色胺酮对羊毛状小孢子菌、断发癣菌、石膏样小孢子菌、紫色癣菌、石膏样癣菌、红色癣菌、絮状表皮癣菌等7种皮肤病真菌有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5gmL21，在抗炎方面，Oberthur等22发现了色胺酮可抑制5 -脂氧合酶 ( 5-LOX ) 活性。结果显示，色胺酮具有双重抑制COX-2和5-LOX的活性删。在抗肿瘤方面，蓼蓝中的色胺酮能诱导白血病细胞凋亡 2 4 ，色胺酮呈浓度依赖性抑制培养肿瘤细胞的DNA合成 2 5 ，色胺酮可以抑制生成肝细胞生长因子，杀伤肿瘤细胞。色

10、胺酮的结构类似于氯喹，Bhattacharjee等依据色胺酮母体及17个衍生物建立了三维QSAR药效基团模型。色胺酮还有很好的抗抗利什曼原虫、抗锥形虫等多种微生物的活性 26, 27 。色胺酮的人工合成国内研究较少，国外研究较多。早在1915年，Friedlander采用高锰酸钾水溶液处理吲哚醌合成了色胺酮。1983年我国学者例通过吲哚醌氧化合成了色胺酮。Eung等 2 9 以2-吲哚酮为原料，用三氯氧磷作缩合剂，和邻氨基甲酸甲酯缩合反应后得到喹唑啉酮衍生物中间体，然后用醋酸酐作溶剂，和苯甲醛反应，再用臭氧和硫甲醚处理得到色胺酮，反应步骤较长。Witt等 3 0 在溶剂苯中，用强碱处理3 -(

11、0-氯苯基)-2 -甲基-4-(3)-喹啉，得到中间体，然后氧化得到色胺酮。本实验室在搞清色胺酮的生物合成机制后，设计仿生合成路线，以靛红酸酐和吲哚醌为原料在催化剂存在下一步合成色胺酮取得了成功。从多年来色胺酮及其衍生物的合成方法来看，主要以吲哚醌和吲哚酮为起始原料，主流方法为吲哚醌和靛红酸酐的反应，除了合成色胺酮母体化合物外，通过两种原料的衍生物也可以合成多种色胺酮衍生物 31 。 1.4 骆驼宁碱A 骆驼宁碱A和骆驼宁碱B、E是Ma吲等于1997年从中国药用植物骆驼篙(Prganumnigelloastrum)中分离出来的喹唑啉酮类天然产物。骆驼篙是蒺藜科(Zygophyllaceae)骆

12、驼蓬属(Peganum)多年生草本植物。骆驼蓬属植物资源丰富蕴藏量大，在我国作为民间药或民族药使用用于治疗风湿、炎症、脓肿等疾病。由于它的结构与拓扑异构酶抑制剂一喜树碱非常相似，并且为2003年的实验所证实具有类似喜树碱的抑制拓扑异构酶I的活性。因此引起科学家对其进行大量的研究研究。 2 喹唑啉类化合物生物活性 2.1 对表皮生长因子受体(EGFR)和酪氨酸激酶(EGFR-TK)具抑制活性的喹唑啉类化合物 酪氨酸激酶介导的细胞生长信号通路在癌症的形成和发展过程中起重要作用。在许多不同的实体瘤患者中过表达，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、膀耽癌、结肠癌和胶质细胞瘤等，常

13、与术后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤的转移有关。因此EGFR靶向药物已成为肿瘤治疗研究的新热点，近年来EGFR靶向药物主要有两类，一类是作用于受体细胞外区的单克隆抗体(MAb)，另一类是作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。喹唑啉类抑制剂，从20世纪90年代中期开始成为EGFR-TKI的主要发展方向。最先是由美国阿斯利康公司开发的第1个喹唑啉类化合物(13)对具EGFR过量表达的小鼠A431癌细胞有抑制作用，且对具EGFR表达的良性肿瘤也有抑制活性。经研究发现其对乳腺癌有良好的治疗作用，可作为EGFR-TKI用于治疗癌症。第2个喹唑啉类化合物(14)是由美国辉瑞公司开发的

14、，对苍鼠头、颈癌细胞的EGF自动磷酸化抑制有良好的抗癌活性，目前正处III期临床试验阶段 33 。 图1-6第3个喹唑啉类化合物(15)由美国帕克戴维公司合成，是一含溴化合物。此后，又发现合成的(16)、(17)等喹唑啉类化合物对EGFR-TK和人类表皮生长因子受体2(HER2)-TK具不可逆抑制作用。在选择性小分子TKI的抗癌活性喹唑啉类化合物当中p41，包括化合物(13)、(14)、(16)和(17)，均具有良好的生物活性。其中化合物(17)对EGFR-TK的IC50为25nmolL，对表皮生长因子受体ErbB家族中ErbB2的IC50为13 u molL，对EGFR的IC50为80nmo

15、lL，同时对EGFR信号传导途径也有很高的抑制活性。 图1-8VanBrocklin 34 合成了22个新型喹唑啉类化合物(20)实验表明，大多数目标化合物其IC50小于20nmolL，最好的可达到0.6nmolL。化合物(14)与化合物(13)一样，也是一个选择性EGFR抑制剂，对EGFR-TK的IC50为2nmolL，对ErbB2、病毒癌基因、细胞原癌基因和胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)也同样具有较高的选择性抑制活性，另对具EGFR7过量表达的癌细胞的IC50为20nmolL，对EGFR磷酸化激酶也有抑制活性。其中化合物(13)已进入III期临床试验，化合物(14)也已进入II期临床

16、试验， 而化合物(18)和化合物(19)则已进入I期临床试验。 图1-9喹唑啉类化合物对EGFR或EGFR-TK有突出的抑制活性。从结构式中可以看出对活性起重要作用的为4-卤代苯胺基-6,7-(二)取代喹唑啉类化合物，其中4位卤代苯胺基和6或7位取代基团对化合物的活性起着至关重要的作用。随着近几年来对喹唑啉类化合物研究的深入，将会开发出一系列具有EGFR抑制活性的新喹唑啉类化合物，并有可能开发成新药，为人类健康服务。 2.2 对VEGFR具抑制活性的喹唑啉类化合物Nakamura 35 、Wi ll iams 36 和McCarty 37 分别对化合物(21)、化合物(22)进行研究。实验表明

17、化合物(21)对VEGFR2-TK的磷酸化有抑制作用(IC50=1.16nmolL)，化合物(22)使用剂量分别为25和50mg(kg·d)时，具有很好的抑制作用，使用剂量为50和100mg(kg·d)剂量时，对血管癌具有良好的抑制作用。 Wedge 38 报道了一个VE6FR2-TKIA ZD2171，体外实验表明，可抑带VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖活性，IC50 为0.4nmolL，小鼠体内活性试验表明使用剂量为1.5mg(kg·d)对各种癌细胞模型(肺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌)均有良好的抑制效果。Jin 39 合成了化合物(23)，实

18、验表明具良好的抗癌活性。这也是一类结构新颖的喹唑啉化合物，特别在5和8位有基团存在的情况下仍有良好的抗癌活性是不多见的，为进一步拓展对具生物活性的喹唑啉类化合物结构研究提供了新的思路。 从该类喹唑啉化合物的结构可见，4位为取代苯氧基或羟基可使化合物活性提高，是活性的关键部位。 2.3 具水肿因子抑制活性的喹唑啉类化合物水肿因子(EF)是腺嘌呤核苷酰基环化酶毒素，可以引起炭疽感染的组织或皮肤水肿。Soelaiman等 40 报道了一类吡咯并喹唑啉化合物，如化合物(24)，化合物(25)和化合物(26)均有良好的抑制活性。生物活性测试表明，化合物(24)对EF有较高的抑制活性(IC50=90mol

19、L)，它在100和500molL浓度下，对EF的抑制率达80和95；化合物(25)和化合物(26)对EF的IC50达60和25molL。 2.4 对PDGFR及其磷酸化抑制作用的喹唑啉类化合物 Lokker 41 报道了一个喹唑啉化合物(25)，通过采用Western Blot方法对NIH3T3细胞系的PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PDGFR、PDGFR进行实验，结果表明，对以上细胞的抑制率大多可达N80以上，对PDGFR磷酸化的IC50达到 n molL。另外本品还能缩小具PDGF表达的3T3细胞肿瘤。 图1-13 2.5 具有肾上腺素能受体阻断活性的喹唑啉类化合物

20、喹唑啉类化合物抑制或阻断1肾上腺素能受体(1-AR)的活性可以表现为对恶性及良性前列腺肿瘤细胞增殖的抑制作用。Kyprianou等 42 报道了两个1-AR阻断剂terazosin(28)和doxazosin(29)，体外RT-PCR分析测试表明，这两个化合物在15 molL浓度下，对1-AR有较高的抑制（图1-14）。 图1-14 Keledjian等 43 在2001年也报道了化合物(28)作为1-AR抑制剂治疗男性良性前列腺癌的研究，并对治疗后癌细胞进行了TUNEL、细胞增殖抗原Ki-67、微血管密度(MVD)、VEGF表达及前列腺特异抗原(PSA)免疫活性等测定，结果显示前列腺癌血管中

21、MVD明显降低。结果表明喹唑啉碱是1-AR选择性拮抗剂，能降低前列腺癌细胞中的微血管密度，可用作人类前列腺癌的有效治疗药物。以上实验表明这两个喹唑啉类化合物对前列腺癌有良好的选择性治疗作用。 Fox 44 的专利报道了一系列喹唑啉和喹啉类化合物(28)的合成及其对良性前列腺癌肿瘤的治疗作用，所有目标化合物的抗前列腺癌活性测试显示，其中有一化合物的竞争性拮抗活性参数pA2值达9.2。由具有a-AR阻断活性的喹唑啉类化合物结构可见，4位为氨基，2位有胺基取代，对化合物活性的提高起重要作用（图1-15）。 2.6 具有止痛作用的喹唑啉类化合物Radl等 45 模拟止痛药allpinoline的合成路

22、线，设计合成了喹唑啉或6-氯喹唑啉类化合物(29)，并对这类化合物作用于止痛药anpitolineH样的靶标5-HTIB和5-HTIA受体而产生的止痛效果进行了测试，结果显示，当口服使用剂量300 mgkg时，对雄性小鼠可产生较好的止痛效果（图1-16）。 图1-16 2.7 对NGFR具抑制活性的喹唑啉类化合物NGF有两个受体，一个为酪氨酸激酶TrkA，另一个为普通的神经受体p75NTR。一般认为，这两个受体之间是没有相互作用的，即喹唑啉类化合物仅对其中的一个受体有抑制作用。对NGFR有抑制活性的喹唑啉类化合物主要为喹唑啉酮类或喹唑啉酮稠杂环类化合物（图1-17）。 Colquhoun等 4

23、6 研究了喹唑啉类化合物(32)对NGFR的抑制作用，结果表明，TrKA和p75NTR之间有相互的作用，不仅仅是对其p75NTR结合影响的作用，说明的两个受体之间是相互影响的。表现在当化合物与p75NTR结合而表现出抑制作用时，TrkA的存在与否会对此抑制作用产生影响。试验测得实验测得化合物(32)对p75NTR的IC50为0.5molL。此项研究结果对开发具NGFR抑制活性的新型喹唑啉类化合物提供了新的理论基础。 2.8具抗炎活性的喹唑啉类化合物Gineinah等47报道了3类新型喹唑啉和喹唑啉基-4-羰基喹唑啉类化合物(3335)，设计抗炎模型对其进行抗炎活性的研究，对小鼠角叉菜胶水肿在1

24、00mgKg剂量下，其水肿消除活性可达6088。在进行抗溃疡研究时，结果表明在50 mg(kg·d)剂量剂量下，部分化合物表现出比对照药剂Ketoprofen较高的抗溃疡活性（图1-18）。 3 喹唑啉酮类化合物的合成方法 喹唑琳酮类化合物的生物活性可以看出，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻找新的抗癌、抗菌药物等先导化合物具有较大的理论和应用价值。主要且常见的合成方法有以下几种： 3.1 Niementowski反应 Niementowski反应是以邻氨基苯甲酸和甲酰胺合成4(3H)-喹唑啉酮 48，反应通式如下(图1-19)： 图1-19另外由于Niementowski反应的温

25、度过高，产物容易碳化，给分离纯化带来困难，在改进该反应的过程中发现加入三氯氧磷 49 ，可以明显的降低反应温度( 图1-20 )。 图1-20Aza-Wittig串联反应法用膦亚胺与异氰酸酯、取代酚(或其他亲核试剂)3组分顺次发生aza-Wittig反应、亲核加成反应、分子内成环反应，得到2位引入芳氧(硫)基的4(3H)-喹唑啉酮 50 。该合成方法反应条件温和，产率较高，但异氰酸酯毒性大( 图1-21)。 图1-21 3.2 以4H3，1苯并嗯嗪4酮为中间体的合成法用4H - 3，1苯并嗯嗪 - 4 - 酮与不同的胺或甲酰胺反应 51 ，即得到4(3H)2喹唑啉酮。该方法分离、纯化简单，但反

26、应步骤较多。如化合物(36)的合成( 图1-22 )。 图1-22 3.3 金属有机化合物为催化剂的合成法以铑配合物Ru3(C0)12及其他过渡金属配合物为催化剂合成 52 。该方法直接以CO反应，原料简单，但催化剂较昂贵(图1-23)。以钯催化羰基化反应一步合成化合物 53 。但是不足的是在高压的反应条件下才可以反应(图1-24)。 以低价钛试剂(TiCl4-Sm体系)为催化剂合成化合物 54 。该方法直接由酮缩合成喹唑啉酮环，但催化体系复杂，产物难分离(图125)。 邻硝基苯甲酰芳胺与原甲酸三乙酯在低价钛试剂作用下发生分子间还原成环反应， 一步合成了喹唑啉4(3H)酮的衍生物 55 ( 图

27、1-26 )。 3.4 由邻酰胺基苯甲酸与胺加热反应制得5 6, 5 7 由邻酰胺基苯甲酸与胺，以聚邻苯二甲酰胺和氯化膦作为催化剂，在170加热回流，即可(图1-28)。 3.5 利用原甲酸三甲酯合成支气管药喹胍丁醋或喹胍异定脂 58,59 2 -氨基苯腈及其衍生物作为起始原料与甲氧基乙酰氯，在以吡啶作为催化剂，DMF作为溶剂，进行加热回流的条件下，先生成N -(2-cyanophenyl)-2-methoxyacetamide，N-(2-cyanophenyl)-2-methoxyacetamide在以UPH作为催化剂与碳酸钾在82下反应40h可得目标产物(图1-29)。 3.6 由邻酞胺甲

28、苯酞胺分子内反应制得邻酞胺甲苯酞胺分子内反应在加热加热回流2h 60,61 ( 图1-30 )。 图1-30 3.7 由苯甲酸衍生物与胺反应制得 2 -乙酰氨基苯甲酸与等摩尔量的含氨基取代的化合物，如胺，联氨，及其衍生物，在加热回流3060min62,63，即可(图1-31)。 图1-31 3.8 利用尿素合成抗高血压药物喹唑嗪和呱唑嗪以2-amino-4,5-dimethoxybenzamide为起始原料，与尿素合成具有抗高血压作用的药物喹唑嗪和呱唑嗪 64,65 ( 图1-32 )。 图1-32 3.9 利用对甲基硫尿合成3-对甲苯基-2-疏基-4-喹唑啉酮 66, 67 3.10 合成利

29、尿药甲苯喹唑酮 68, 79 图1-34参考文献:l南京大学化学系有机化学教研室。有机化学(下册M)北京：高等教育出版杜，1988.3292全国中等卫生学校统编教材中草药化学编写组.中草药化学(M)南京：江苏科学技术出版杜，1980.23陈友梅.中药化学(M)济南：山东科学技术出版社，1988.514马养民， 傅建熙1，生物碱的研究概况(J)，陕西林业科技，1997.1：755Lee J Y，Park Y K，Seo S H，et a1.1,4-Dioxane·fused 4-anilinoquinazoline as inhibitors Of epidermal growth f

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