6.2 药物基因组学的实验模拟.pdf

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1、药物基因组学的实验模拟 Pharmacogenomics experiment simulation 药物基因组学体外功能研究 分子细胞层面：优点：易于操作、排除体内混杂因素干扰、反映变异功能及作用机制；也有利于发现罕见变异。技术方法：定点突变细胞系阐明功能；RNAi使靶基因沉默，失去功能；Overexpressing技术使靶基因超表达，功能增强。阳国平/郭成贤：药物基因组学与个体化治疗用药决策，人民卫生出版社，2016 基因的结构及常见突变类型 5-UTR Exon 1 Exon 2 Exon 3 3-UTR 5 near gene Intron 1 Intron 2 3 near gene

2、 cDNA Synonymous SNPs Non-synonymous SNPs 编码区：主要是位于外显子的突变，分为同义突变和非同义突变 非编码区：内含子，5端 非翻译区和3端非翻译区 非同义突变（非同义突变（Non-synonymous SNP）DNA水平：启动子，内含子 非编码区 编码区：同义突变 RNA水平：UTR 不改变氨基酸编码 改变氨基酸改变氨基酸编码编码：非同义突变非同义突变 该SNP是否影响基因的表达？Real-time PCR Western Blot DNA mRNA 转录 翻译 蛋白 该SNP是否影响蛋白的功能？转运体对底物的转运能力 Liu Y.et al.J Ph

3、armacol Exp Ther.2008 Jul;326(1):33-40.同位素示踪实验表明ABCC1 Ala989Thr多态影响其对底物的转运 非同义SNPs体外功能研究基本路线图 mRNA蛋白 功能的改变 表达的改变 转运能力、结合能力改变等 非同义突变 不改变氨基酸编码的SNPs 改变氨基酸编码：非同义突变 不改变氨基酸编码 编码区：同义突变 非编码区 DNA水平：启动子，内含子 RNA水平：UTR 该SNP是否影响DNA的启动子活性？-ABCG2 C-15994T ABCG2 启动子区-15994位突变导致启动子活性增强，从而增加了伊马替尼的清除率。Poonkuzhali B.et

4、 al.Drug Metab Dispos.2008 Apr;36(4):780-95.Poonkuzhali B.et al.Drug Metab Dispos.2008 Apr;36(4):780-95.该SNP是否影响DNA的甲基化？-MLH1 C-27A MLH1 C-27A突变导致该基因启动子区甲基化程度增加，从而抑制基因的表达最终导致结直肠癌的发生。Hitchins MP.et al.Cancer Cell.2011 Aug 16;20(2):200-13.该SNP是否影响miRNA的调控？-LPL rs13702 loss of function LPL 3UTR多态rs 137

5、02影响miR-410 与它的结合，导致结合 能力下降 Richardson K,et al.Am J Hum Genet.2013 Jan 10;92(1):5-14.该SNP是否影响mRNA翻译效率？-c-myc 5UTR C2756T Cobbold LC et al.Oncogene.2010 May 13;29(19):2884-91.c-myc 5UTR IRES区域2756位突变影响该元件与翻译起始调控蛋白结合，从而影响mRNA的翻译效率 不改变氨基酸编码SNPs体外功能研究 基本路线图 启动子活性 miRNA结合 同义突变 甲基化 mRNA翻译效率 生物信息学预测其功能 国际药物精准用药指南制定体系 药物基因组学研究网络 PGRN CPIC 联盟 PharmGKB 数据库 临床药物基因组学应用联盟 指南制定 药物基因组学知识库 数据支持 药物基因组学研究网络 临床研究 临床应用