(2.19.12)--2016年诺贝尔生理学或医学奖_YoshinoriOhsumi[.pdf

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1、第28卷 第12期2016年12月Vol.28,No.12Dec.,2016生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences文章编号：1004-0374(2016)12-1415-03DOI:10.13376/j.cbls/2016183 科学奖 2016年诺贝尔生理学或医学奖摘要：自噬是细胞内物质降解和再利用的一个基本过程。瑞典卡罗林斯卡研究所的诺贝尔委员会决定将2016 年度诺贝尔生理学或医学奖授予 Yoshinori Ohsumi，以表彰其发现和阐明自噬的分子机制。Yoshinori Ohsumi，1945 年生于日本福冈。1974 年获得东京大学博士学位。在洛

2、克菲勒大学进行 3 年博士后训练之后，于 1988 年回到东京大学建立实验室，2009 年起在东京工业大学任教授。自噬(autophagy)来自希腊语“auto”(自己)和“phagein”(吃下)”，因此，自噬作用的意思就是“自我吞噬”。这一概念首次出现于 20 世纪 60年代，研究人员最早观察到细胞可以通过膜结构包裹自身成分形成囊泡，将其转运到被称为溶酶体(lysosome)的结构使之降解，从而破坏其自身的成分。研究这一现象的难点在于当时人们对于自噬所知甚少，直到 20 世纪 90 年代通过一系列伟大实验，Yoshinori Ohsumi 用面包酵母鉴定到了对于自噬非常重要的基因。他继续阐

3、明了酵母中自噬的分子机制，证实了在人类细胞中也存在类似的复杂的分子机器。Yoshinori Ohsumi 的发现使人们对于细胞内成分循环再利用的理解更为深刻。他的发现开启了理解自噬在许多生理过程(对于饥饿的适应、感染反应)中基础性作用的大门。自噬基因的突变可以导致疾病，自噬过程涉及到多种疾病，包括癌症和神经性疾病。降解所有细胞的核心功能20 世纪 50 年代，科学家观察到一种新的特化的细胞结构，称之为细胞器，包含能够降解蛋白质、碳水化合物和脂类的酶类。这种特化的结构被称为溶酶体，其作为降解细胞内成分的工作站而存在。比利时的科学家 Chirstian de Duve 因发现溶酶体而获得 1974

4、 年诺贝尔生理学或医学奖。20 世纪 60 年代的新发现证实，大量的细胞成分，甚至整个细胞器在某些情况下可存在于溶酶体中。因此，细胞可能具有某种转运大的囊泡到溶酶体的机制。进一步的生化和显微镜分析发现了一种新型囊泡，其可以运输细胞内物质到溶酶体降解(图 1)。Chirstian de Duve，溶酶体的发现者，用自噬“自我吞噬”来描述这一过程。这种新的囊泡被称为自噬体(autophagosomes)。20 世纪 70 年代和 80 年代，研究人员聚焦于阐明另一个蛋白质降解系统，即蛋白酶体。在该研究领域中，Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和Irwin Rose 因

5、为发现泛素介导的蛋白质降解而被授予 2004 年度诺贝尔化学奖。蛋白酶体高效地一个一个地降解蛋白质，但是这种机制并不能够解释细胞如何除去大的蛋白质复合体和衰老的细胞器。自噬会是答案吗？如果是的话，其机制是怎样的呢？一个突破性的实验Yoshinori Ohsumi 曾在多个研究领域非常活跃，生命科学第28卷1416但到 1988 年，他开创了自己的实验室，致力于囊泡(在人类细胞中与溶酶体紧密相对应的一种细胞器)中的蛋白质降解。酵母细胞相对简单，便于研究，因此可用作研究人类细胞的模型，而且在鉴定复杂细胞通路中的基因时特别有效。但是，Yoshinori Ohsumi 面临着一个重大挑战，酵母细胞小，

6、其内部结构在显微镜下不容易区分，因此他并不能确定自噬在酵母中存在。Yoshinori Ohsumi 猜想，如果能够干扰自噬过程活跃时囊泡中的降解途径，自噬体就可能在囊泡中积累，从而可以在显微镜下被观测到。因此，他培养缺乏囊泡内降解酶类的突变酵母，同时用营养缺乏来使细胞饥饿以激活自噬。结果是非常引人注目的!在几小时内，囊泡中充满了未被降解的小囊泡(图 2)。这些囊泡就是自噬体。但更重要的是，他发现了鉴定涉及这一过程的主要基因的方法。这是一个关键性的突破，1992 年Yoshinori Ohsumi 发表了他的发现。自噬基因被发现Yoshinori Ohsumi 充分利用了在饥饿时积累自噬体的酵母

7、突变体菌株，只有对自噬极为重要的基因失活时才会发生自噬体积累。Yoshinori Ohsumi将酵母细胞暴露于一种可以在许多基因中引入突变的化学物质，然后诱导自噬。他的策略很成功。在细胞内具有多种特化的细胞器，溶酶体(lysosome)包含有降解细胞成分的酶类。一种新型的被称为自噬体(autophagosome)的囊泡在细胞中被发现。当自噬体形成时，它吞噬细胞内成分，如被破坏的蛋白质或细胞器。最后，它与溶酶体融合，使细胞成分被降解为更小的成分。这一过程为细胞提供了营养和更新的基础物质。图1 细胞模拟图在酵母(左边)中一个大的囊泡区与哺乳动物体内的溶酶体相对应，Yoshinori Ohsumi制

8、造了缺乏囊泡降解酶的酵母。当这些酵母细胞饥饿时，自噬体在囊泡中迅速积累(中间图)。他的实验显示自噬在酵母中存在。第二步，Yoshinori Ohsumi研究了数以千计的酵母突变体(右图)，并鉴定到了对自噬至关重要的15个基因。图2 Yoshinori Ohsumi发现自噬的实验2016年诺贝尔生理学或医学奖第12期1417发现酵母自噬不到一年的时间内，Yoshinori Ohsumi就鉴定到了对于自噬非常重要的第一个基因。在后续的一系列非常棒的研究中，这些基因编码的蛋白的功能被确定。这些结果表明自噬过程被一系列蛋白质和蛋白质复合物所控制，调控着自噬体起始和形成的每一个阶段(图 3)。Yoshi

9、nori Ohsumi研究了主要自噬基因编码蛋白的功能，描绘了压力信号如何起始自噬及相关机制，以及蛋白质和蛋白质复合物促进自噬体形成的不同阶段。图3 自噬编码基因的功能自噬人体细胞中一种重要机制鉴定了酵母中的自噬机器之后，还存在一个重要问题。在其他有机体中是否也存在控制这一过程的相应机制呢？不久，这个问题就明确了，在人体细胞中也存在相同的机制。现在，可以研究人类自噬重要性的研究工具已经具备。要感谢 Yoshinori Ohsumi 和其追随者，人们现在知道自噬调控着重要的生理功能，细胞成分可以被降解和再利用。自噬可以迅速提供能量来源和细胞成分再生的基础分子，以应对饥饿和其他类型的压力。感染之后

10、，自噬可以去除入侵到细胞内的细菌和病毒。自噬有助于胚胎发育和细胞分化。细胞还利用自噬去除受损的蛋白质和细胞器，这是一种对抗衰老产生的副产品的质量控制机制。自噬受损与帕金森病、2 型糖尿病和其他老年性疾病相关。自噬基因突变可导致遗传病。自噬机器受损也与癌症相关。大量以开发靶向多种疾病中自噬进程的研究正在进行。自噬被人所知已经有 50年，但是它在生理和医学中的基础性的重要作用是在 20 世纪 90 年代 Yoshinori Ohsumi 的开拓性研究之后才被人们认识到。由此，Yoshinori Ohsumi 被授予 2016 年度诺贝尔生理学或医学奖。参考文献1 Takeshige K,Baba

11、M,Tsuboi S,et al.Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction.J Cell Biol,1992,119:301-112 Tsukada M,Ohsumi Y.Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae.FEBS Lett,1993,333:169-743 Mizushima N,Noda T,Yoshimori T,et al.A protein conjugation system essential for autophagy.Nature,1998,395:395-84 Ichimura Y,Kirisako T,Takao T,et al.A ubiquitin-like system mediates protein lipidation.Nature,2000,408:488-92岳东方 编译自http:/www.nobelprize.org/