(13.1)--肝胆生化生物化学.pdf

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1、肝胆生化 肝在代谢中的作用 生物转化作用 胆汁酸代谢 胆色素代谢肝在代谢中的作用生物转化作用胆汁酸代谢胆色素代谢第一节 肝在物质代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用：维持血糖浓度1.肝细胞膜上有葡萄糖转运蛋白2，有效转运葡萄糖。2.肝是糖原合成的主要器官（葡萄糖激酶）。还可以把糖转变为TG，磷脂，胆固醇。3.肝细胞通过糖原分解，补充血糖。（葡萄糖-6-磷酸酶）4.肝是糖异生的主要器官。5.肝将各种单糖（果糖、半乳糖）转变为葡萄糖。磷酸戊糖途径活跃，合成核糖，及NADPH。糖醛酸途径活跃，合成UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）二、肝在脂代谢中的作用：（1）分泌胆汁，促进脂类消化、吸收，及脂溶性vit

2、的吸收。（2）肝是FA合成、改造、分解、酮体生成的主要场所。肝将葡萄糖，AA，外源性脂肪酸合成TG。脂肪组织的TG动员后，FA运输到肝脏进行-氧化及酮体生成。肝内脂酸-氧化极为活跃。（3）肝是胆固醇代谢的主要器官 全身3/4的胆固醇生成。从血液中摄取外源性、内源性胆固醇、肝外组织多余的胆固醇，转变为胆汁酸，或直接排入胆汁（胆固醇的排出）。（4）肝是脂蛋白代谢的主要场所 合成VLDL，如果不能合成将导致脂肪肝。是LDL降解的主要器官，HDL也在肝脏合成，将肝外胆固醇转移到肝脏处理。（5）肝是血浆磷脂的主要来源。尤其是卵磷脂的合成。三、肝在蛋白质代谢中的作用 (1)合成多种血浆蛋白质 全部清蛋白、

3、凝血酶原、纤维蛋白原、Apo A、B、C、E，部分a1,a2,球蛋白。（清蛋白参与脂溶性物质的运输，维持胶体渗透压。肝功能下降，影响凝血功能。）(2)AA合成与分解的主要器官。(3)生成尿素的器官。高血氨，肝昏迷氨中毒 肝促进胺类物质降解，无法降解的话，进入脑，引起肝性脑病（假神经递质）。四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢 1.肝在脂溶性维生素吸收和血液运输中的作用 胆汁酸参与维生素A，D，E，K的吸收。血液中的运输：视黄醇结合蛋白 维生素D结合蛋白2.肝脏储存A、E、K、B12。3.参与多种维生素的转化 胡萝卜素VA，D325-羟D3 B1焦磷酸硫胺素 维生素pp-Co，Co，泛酸CoA，（5

4、）肝参与多种激素的灭活 多种激素在发挥调节作用后，主要在肝中代谢转化，从而降低或失去活性，称激素的灭活。本质是生物转化作用 肝特别的酶：GK G-6-P 酶 甘油激酶 PEP羧激酶 酮体生成的酶 尿素生成的酶 乳酸 葡萄糖循环 丙氨酸葡萄糖循环酒，植物纤维素有些物质不经过生物转化作用排出体外。有些物质不经过生物转化作用排出体外。有些物质不经过第一相反应，直接进行第二相反应。有些物质不经过第一相反应，直接进行第二相反应。连续性多样性醇脱氢酶 alcohol dehydrogenase醛脱氢酶 aldehyde dehydrogenase，东方人常常有 基因突变。70kg的成年人每小时可代谢乙醇7

5、-14gALDHCYP:依赖细胞色素p450的单加氧酶MEOS：microsomal ethanol oxidizing system经常饮酒（1）诱导CYP表达（醇脱氢酶，醛脱氢酶）（2）:启动MEOS，代谢酒精。MEOS 底物:乙醇、NADPH、O2；产物：乙醛 促进羟乙基自由基的产生，脂质过氧化，肝氧化损伤。乙醇经两条途径生成乙醛，90%的乙醛氧化生成乙酸。剩余的乙醛对肝细胞产生毒性。（脂质过氧化、自由基损伤）（二）还原反应（三）水解反应糖苷酶水解糖苷键底物：醇、酚（羟基）胺（氨基）酸（羧基）底物：类固醇、醇、酚（羟基）芳香胺（氨基）底物：肼 胺（磺胺、苯胺）底物：环氧化物 卤代化物 氧

6、自由基底物：羟基 氨基 巯基底物：羧基 底物先与HS-CoA反应，再结合甘氨酸影响生物转化作用的因素1.年龄：新生儿肝生物转化酶系发育不全。老年人肝生物转化能力正常，但肝血流量及肾的廓清速率下降，药物清除率降低，半衰期延长。用药量应下降，谨慎用药。2.性别：生物转化能力男女有差异。晚期妊娠妇女生物转化能力降低。3.营养状况、饮酒4.肝病：生物转化能力下降5.遗传因素6.药物可诱导生物转化的酶的表达。第三节第三节 胆汁与胆汁酸代谢胆汁与胆汁酸代谢Metabolism of bile and bile acidsMetabolism of bile and bile acids（一）胆汁（二）胆汁

7、酸的分类（三）胆汁酸的生理功能（四）胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环主要成分：胆汁酸盐、磷脂、胆固醇、胆色素、多种酶类、黏蛋白、无机盐，以及药物、毒物、重金属盐等胆汁参与脂类的消化与吸收。它既是一种消化液、又可作为排泄液（一）胆 汁（二）胆汁酸的分类（二）胆汁酸的分类胆汁酸 游离胆汁酸 胆酸，鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸，石胆酸 结合胆汁酸 甘氨*牛磺*胆汁中90%以上是结合胆汁酸，其中甘氨胆汁酸与牛磺胆汁酸的比例为3:1.胆汁中初级胆汁酸，次级胆汁酸均以Na盐或K盐形式存在，形成相应的胆汁酸盐，称为胆盐。胆固醇 初级胆汁酸在肠道菌的作用下，7脱羟基后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸，及与甘氨酸、牛磺

8、酸结合生成的结合产物。胆汁酸的结构：3,7,12,5,24C的胆汁酸（三）胆汁酸的主要生理功能1.促进脂类的消化与吸收 胆汁酸的立体构型具有亲水和疏水的两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂，促进脂类的消化。脂类消化产物又与磷脂、胆汁酸盐形成混合微团，有利于脂类的吸收。2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态 胆汁中，胆汁酸盐+卵磷脂与胆固醇的比值大于10:1（三）胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环肝细胞以胆固醇为原料生成胆汁酸，是胆固醇的主要代谢去路。胆固醇的其他代谢去路还有（1）*（2）*。另外，体内的胆固醇还能随胆汁直接排出体外。7羟化酶，3-羟基差向异构酶，12羟化酶，双键还原，侧链氧

9、化断裂，生成胆酸或鹅脱氧胆酸，再结合甘氨酸或牛磺酸。调节 去结合反应 胆酸 脱氧胆酸（7 脱羟基）鹅脱氧胆酸 石胆酸（7 脱羟基）鹅脱氧胆酸 熊脱氧胆酸（7 羟基变为7羟基）2.次级胆汁酸的生成3.胆汁酸的肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，95%的各种胆汁酸被重吸收，经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，与新合成的结合型胆汁酸一起重新排入肠腔。每天进行6-12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12-32g，可将有限的胆汁酸反复利用，以满足人体对胆汁酸的生理需要。第四节 胆色素代谢与黄疸 metabolism of bile pigment and jaundiceALA-胆色素原这些化

10、合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。一、胆红素是铁卟啉类化合物降解产物 体内铁卟啉类化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等。正常人每天生成250-350mg胆红素，其中80%来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。其他：无效红细胞生成、细胞色素p450分解（一）血红蛋白-血红素：（二）血红素-胆绿素-胆红素1.血红素在血红素加氧酶的作用下生成胆绿素。消耗3分子氧，3分子NADPH，生成CO，Fe2+，胆绿素有极性，水溶性好。2.胆绿素在胆绿素还原酶的作用下，生成胆红素。NADPH供氢，还原生成胆红素。胆红素水溶性

11、差。形成了分子内氢键。胆红素胆红素诱导酶组成型酶NO生成CO生成水溶脂溶内源性抗氧化剂胆红素HO反应，至少需要消耗3分子氧及3分子NADPH，因为，产生一个CO，两个-OH，3个H2OHO-1是诱导物最多的诱导酶。Oxidative stress时诱导HO-1表达。目的：生成胆红素。胆红素是内源性抗氧化剂。代谢终产物：NH3，肌酐，尿素，尿酸，胆红素。二、胆红素血液中的转运运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义（1）增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力。（2）限制它自由通透各种细胞膜。结合能力：正常血浆中胆红素含量为2-10mg/L,结合能力是250mg/L。每天产生的胆红素为250

12、-350 mg。不利因素：非共价结合 清蛋白合成下降；结合部位被其他物质占据；阴离子药物竞争性抑制胆红素与清蛋白的结合。磺胺药、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争结合清蛋白，使胆红素游离。毒性：胆红素脑病（核黄疸），胆红素进入富含脂质的脑部基底核神经组织。应用：有黄疸倾向的人，新生儿生理期黄疸期，慎用阴离子药物。未结合胆红素，血胆红素，游离胆红素，间接胆红素，间接反应胆红素Y蛋白Z蛋白 结合：结合：肝细胞滑面内质网的UDP-葡萄糖醛酸基转移酶作用下，结合1-2个葡萄糖醛酸。结果：胆红素葡萄糖醛酸二酯，少量葡萄糖醛酸一酯，少量硫酸酯。结合胆红素、肝胆红素、直接胆红素、直接反应胆红素。肝细胞向胆

13、小管分泌胆红素，胆红素进入胆管系统，随胆汁进入肠道。是限速步骤，需要多药耐药相关蛋白2的协助。分泌胆红素在肝脏的代谢1.肝细胞膜自由扩散2.肝细胞内与配体蛋白的运转（滑面内质网）3.内质网内与葡萄糖醛酸结合4.肝细胞内经过主动转运（多耐药相关蛋白2协助）进入胆道。摄取结合转化排出胆色素原胆色素胆绿素胆红素胆素原胆素胆色素分解代谢过程胆绿素胆红素胆素原 胆素 在肠道下段，无色的胆素原接触空气后转化为粪胆素，是粪便的主要颜色。（黄褐色）胆道梗阻，胆红素不能排出，粪便呈灰白色或白陶土色；婴儿粪便是橘黄色，是因为肠道菌少，不能代谢胆红素。尿胆素原与空气接触后氧化成尿胆素，为尿的主要颜色。尿三胆：尿胆素

14、原，尿胆素，尿胆红素 正常人尿液里测不到胆红素。17正常人每天从单核吞噬细胞系统产生的胆红素是250-350mg/d，肝细胞可以清除胆红素mg/d为什么正常人尿液中没有结合胆红素？进入肠肝循环的胆素原，占产生的总胆素原的比例是多少？问题 血清胆红素的浓度正常为1.7-17.1 umol/L。高胆红素血症：血浆胆红素大于17umol/L时，称为高胆红素血症。hyperbilirubinemia 黄疸：胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织，造成组织黄染，称黄疸 jaundice。隐性黄疸：血清胆红素浓度达到17.1-34.2umol/L时，虽然超过了正常范围，但皮肤、黏膜、巩膜无黄染，称

15、为隐性黄疸。Occult jaundice 显性黄疸：血清胆红素的浓度高于34.2umol/L时，可见皮肤、黏膜、巩膜黄染，称显性黄疸。Clinical jaundice溶血性黄疸hemolytic jaundice，肝前性黄疸prehepatic jaundice的临床特点：（1）血浆总胆红素，未结合胆红素含量增加。（2）结合胆红素浓度改变不大，尿胆红素阴性。（3）尿胆素原，尿胆素增加，粪胆素原，粪胆素也增加。（4）其他：贫血，脾大，血液网织红细胞增加。病因：疟疾，过敏，镰刀型细胞贫血症，蚕豆病等。阻塞性黄疸 obstructive jaundice，肝后性黄疸 post-hepatic j

16、aundice的临床特点：（1）结合胆红素明显增加，未结合胆红素增加不明显。（2）尿结合胆红素呈强阳性。（3）尿胆素原、尿胆素减少，粪胆素原、粪胆素减少，粪便呈灰白色或白陶土色。（4）其他：血清胆固醇增加，碱性磷酸酶增加。病因：胆结石，肿瘤（胰头瘤），先天性胆管闭锁等。肝细胞性黄疸hepatocellular jaundice，肝原性黄疸 hepatic jaundice的临床特点：肝细胞功能受损，摄取、转化、排出胆红素能力降低。肝细胞摄取胆红素障碍，血液中未结合胆红素增加。如肝细胞受损肿胀，肝毛细胆管阻塞，血清结合胆红素也增加。同时胆素原肠肝循环增加，尿胆素原增加。（1）血清未结合胆红素、结

17、合胆红素均增加。（2）尿结合胆红素增加。（3）尿胆素原增加。如果胆小管阻塞，尿胆素原反而减少。（4）粪胆素原、粪胆素正常或减少，粪便颜色可变浅。（5）其他：血清中ALT，AST增加。病因：，肝炎，肝硬化，肝肿瘤，肝中毒引起的肝损伤。代谢终产物 CO2 肌酐 铵盐 尿素 尿酸 胆红素，胆素原，胆素（粪*，尿*）药物、毒物，激素，纤维素 Biotransformation Oxidation,reduction,hydrolysis,conjugation Ethanol,alcohol Bile Bile acid Heme,hemoglobin Oxidative stress jaundice