6.1 药物基因组学的临床应用.pdf

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1、药物基因组学的临床应用 The clinical application of pharmacogenomics 药物个体差异的影响因素 身高/体重 性别 年龄 幵収症 病程 脏器功能 心,肝,肾 环境因素 饮食/吸烟/合幵用药 遗传因素 药物代谢遗传因素的决定性 基因 环境 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%D:双香豆素 C:阿司匹林 B:安替比林 A:保泰松 H:二苯妥因 F:水杨酸钠 E:异戊巴比妥 G:锂盐 亲脂性药物 生物转化 肝脏 亲水性代谢产物 排泄 药物重吸收 药物代谢 药物重吸收 单核苷酸多态性单核苷酸多态性（SNP）主要是指在基因组水平上由单

2、个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。10q24.2 Chromosome 10 CYP2C9 gene 9 Exon 55kb 490 AA 10q24.2 C G T A SNP CYP2C9*1 Normal enzymatic activity G A G G A C C G T G T T C A A Glu Asp Arg Val Gln 5 3 CYP2C9*2 No enzymatic activity T 430CT(Arg144Cys)Cys GT突变 野生型 突变型 CYP2C19 基因型/表型 服用40 mg 奥美拉唑后 Mean95%可信区间 奥美拉唑(mg/L)C

3、YP2C19*2/*2 CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1 AUC:1.1 0.6 0.6 0.3 mg.h/L 5.32.2 药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制 基因变异基因变异(单核苷酸多态性单核苷酸多态性)药物疗效和毒性的个药物疗效和毒性的个体差异体差异 药物代谢酶药物代谢酶 药效动力学药效动力学 药物转运体药物转运体 基因组基因组 药物靶点药物靶点 药代动力学药代动力学 药物基因组学和遗传药理学 药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):研究遗传变异对药物反应影响的一门学科。遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):研究遗传变异对药物

4、PK/PD影响的一门学科。属于药物基因组学的范畴=药理学 +基因组学,目标:药物反应的遗传易感性 个体化药物治疗 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 传统用药的新变革 个体化用药 把“试误医学”当做标准医疗模式是不完善的 旧的医学模式:反复尝试，不断摸索-“试误医学”（Trial and Error Medicine）循证医学：以群体数据为依据，对个体来说，仍为反复尝试，不断摸索，达到理想治疗的过程 个体化用药-个体化医学的先行领域 循证医学 病人 A药 ADR 疗效不同-浪费资源和时间 常见和不可预知的药物不良反应 B药 个体化用药 量体裁衣治疗 提高疗效，减少不良反应 病人 分

5、子诊断 目标药 ADR 健康体系 循证医学 个体化用药 药物基因组学的应用领域 心血管：抗凝药物等 肿瘤：肿瘤化疗药物、靶向药物等 精神神经疾病：抗癫痫药物、抗抑郁药物等 糖尿病：二甲双胍、瑞栺列奈等 消化疾病：质子泵抑制剂等 阳国平/郭成贤：药物基因组学与个体化治疗用药决策，人民卫生出版社，2016 丼例：华法林 临床问题：治疗窗窄，个体差异大（口服剂量相差10-20倍）,出血収生率约20%，高达7%的病人可収生严重威胁生命的大出血。种族差异大（黄种人需要剂量一般比白种人和黑种人少）。药物基因组学研究表明：CYP2C9、VKORC1基因多态性是导致华法林个体差异的主要原因。特点 香豆素类口服抗凝血药,是治疗许多心血管疾病（如房颤、深静脉血栓、肺栓塞和心脏瓣膜置换等）的一线药物。基因检测指导华法林用药 2007年8月16日，美国FDA批准更新抗凝药物华法林（Coumadin）的产品说明书，要求在警示信息中标明CYP2C9和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。幵建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测。根据综合数学模型预测公式使用华法林实例 华法林用药突变基因检测 基因多 态检测 野生型患者 突变杂合子 突变纯合子 常规 剂量 减少 剂量 减少 剂量 或换药 基因遗传多态性影响药物的治疗