国际临床试验优秀课件.ppt

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1、国际临床试验第1页，本讲稿共41页氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验（氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验（氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验（氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验（FLAREFLAREFLAREFLARE）评估氟伐他汀对冠脉球囊扩张血管成型评估氟伐他汀对冠脉球囊扩张血管成型术后管腔再狭窄的影响术后管腔再狭窄的影响目的：目的：European Heart Journal(1999)20:58-69第2页，本讲稿共41页1054105410541054例患者例患者例患者例患者氟伐他汀组氟伐他汀组氟伐他汀组氟伐他汀组40mg Bid 52640mg Bid 52640mg Bid 52640mg Bi

2、d 526例例例例安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组 528 528 528 528 例例例例冠脉球囊血管成形术（冠脉球囊血管成形术（冠脉球囊血管成形术（冠脉球囊血管成形术（PTCAPTCAPTCAPTCA）血管造影血管造影血管造影血管造影临床随访临床随访临床随访临床随访随机分组随机分组24 周周262 周周14 周周European Heart Journal(1999)20:58-69第3页，本讲稿共41页首要终点：定量冠脉造影监测最小管腔直径的首要终点：定量冠脉造影监测最小管腔直径的 变化（变化（PTACPTAC术后术后262262周）周）临床终点：临床终点：1 1、死亡、死亡 2 2、非

3、致死性心肌梗塞、非致死性心肌梗塞 3 3、冠状动脉搭桥术（、冠状动脉搭桥术（CABGCABG）4 4、再次介入治疗、再次介入治疗FLAREFLAREFLAREFLAREEuropean Heart Journal(1999)20:58-69第4页，本讲稿共41页PreFupPost介入前（介入前（Pre)0.970.410.960.41介入后介入后(Post)1.770.361.760.36随访随访(Fup)1.540.581.520.59配对配对氟伐他汀氟伐他汀n=426支病变支病变安慰剂安慰剂n=467支病变支病变氟伐他汀及安慰剂治疗组所有可评估病变累积分布曲线，氟伐他汀及安慰剂治疗组所有

4、可评估病变累积分布曲线，介入前介入前（Pre）、介入后、介入后（Post）及随访及随访（Fup）时最小管腔直径时最小管腔直径累累积积百百分分比比（%）10075502501.002.003.004.00氟伐他汀对最小管腔直径无明显影响氟伐他汀对最小管腔直径无明显影响氟伐他汀氟伐他汀安慰剂安慰剂European Heart Journal(1999)20:58-69第5页，本讲稿共41页PTCAPTCA术后死亡及心肌梗塞发生率对比术后死亡及心肌梗塞发生率对比1.44%氟伐他汀氟伐他汀安慰剂安慰剂P=0.025European Heart Journal(1999)20:58-69第6页，本讲稿共

5、41页来适可显著降低死亡及心肌梗塞发生率达来适可显著降低死亡及心肌梗塞发生率达 63%来适可组（来适可组（n=409,p=0.025)安慰剂组安慰剂组1009590060120180240300无无事事件件患患者者比比率率（%）氟伐他汀与安慰剂组无事件患者比率对比氟伐他汀与安慰剂组无事件患者比率对比时间（天）时间（天）European Heart Journal(1999)20.58-69第7页，本讲稿共41页低低HDLHDL对冠心病进展的影响及对氟对冠心病进展的影响及对氟伐他汀治疗的反应伐他汀治疗的反应 第8页，本讲稿共41页目目 的的研究低研究低HDL-C是否能促进冠脉造影进展，是否能促进

6、冠脉造影进展，从而预测从而预测CAD事件事件研究低研究低HDL-C与与CAD事件发生率的关系事件发生率的关系研究氟伐他汀对不同水平研究氟伐他汀对不同水平HDL-C患者的疗患者的疗效效 第9页，本讲稿共41页脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究(LCAS)试验设计：试验设计：随机分组、双盲、安慰剂对照。观察随机分组、双盲、安慰剂对照。观察2.5年。年。研究人群：研究人群：429名名35-75岁的男女患者，平均岁的男女患者，平均LDL-C为为115-190mg/dL；治疗方法：氟伐他汀治疗方法：氟伐他汀 20mg Bid,安慰剂对照，饮食控制后安慰剂对照，饮食控制后LDL-C 160mg/dL的患者加用消

7、胆胺。的患者加用消胆胺。目目 的：的：对于对于LDL-C 轻、中度升高的冠心病患者，经氟伐轻、中度升高的冠心病患者，经氟伐他他 汀调脂汀调脂 治疗，治疗，是否能减缓冠状动脉粥样硬化病变进是否能减缓冠状动脉粥样硬化病变进 展或使病变消退，或减少新的粥样硬化病变的形成。展或使病变消退，或减少新的粥样硬化病变的形成。Presented at the American Heart Association,New Orieans,November,1996第10页，本讲稿共41页LCASLCAS主要终点：冠脉病变最小管腔直径变化主要终点：冠脉病变最小管腔直径变化临床事件终点：临床事件终点：心脏事件：心脏

8、事件：需行冠脉成形术、冠脉旁路搭桥术需行冠脉成形术、冠脉旁路搭桥术 心肌梗塞或不稳定心绞痛需住院治疗心肌梗塞或不稳定心绞痛需住院治疗 脑血管、外周血管性事件脑血管、外周血管性事件 致死性事件致死性事件Presented at the American Heart Association,New Orieans,November,1996第11页，本讲稿共41页LCAS研究：研究：氟伐他汀能够明显升高低水平氟伐他汀能够明显升高低水平 HDL的的HDL水平（水平（HDL-C35mg/dl亚组）亚组）血血脂脂变变化化幅幅度度（%）Presented at the American Heart Ass

9、ociation,New Orieans,November,1996第12页，本讲稿共41页冠脉最小管腔直径冠脉最小管腔直径MLD变化值（变化值（mm）p=0.0051p=0.0161p=0.1389LCAS研究：研究：氟伐他汀延缓动脉粥样硬化的进展氟伐他汀延缓动脉粥样硬化的进展LCAS试验中，冠心病合并试验中，冠心病合并LDL轻到中度升高患者经氟伐他汀轻到中度升高患者经氟伐他汀(20mg每日两次每日两次)或安慰剂治或安慰剂治疗疗2.5年后年后,血管造影显示冠脉最小管腔直径（血管造影显示冠脉最小管腔直径（MLD）变化。）变化。联合应用消胆胺联合应用消胆胺(n=37)(n=42)单独治疗单独治疗

10、(n=132)(n=129)所有患者所有患者(n=169)(n=171)Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996第13页，本讲稿共41页根据狭窄程度变化评价疗效狭窄程度变化（%）Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996所有FLU 所有PL 单一FLU 单一PL FLU+CME PL+CME治疗组 对照组 治疗 对照P=0.01P=0.04P=0.14第14页，本讲稿共41页氟伐他汀延缓冠脉病变的进展、

11、促进病变的消退氟伐他汀组（n=171）安慰剂组（n=169）P=0.0198*Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996分组患者比例（%）病变进展数目减少25%病变消退数目增加75%第15页，本讲稿共41页氟伐他汀可显著降低动脉硬化新病变的发生率氟伐他汀可显著降低动脉硬化新病变的发生率40.5%（22/171）（37/169）下降下降下降下降40.5%40.5%新新病病变变发发生生的的比比率率（%）p=0.03新病变是指用药前病变处的新病变是指用药前病变处的RLD-MLD0.05Presented

12、at the American Heart Association,New Orleans,November,1996第17页，本讲稿共41页单药治疗组临床事件减少率-32.8%-33.6%-35.8%患者数 发生心脏病 需要心脏 需要任何一种或致死性事件 血管重建术 血管重建术氟伐他汀组 安慰剂组 Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996P0.05第18页，本讲稿共41页氟伐他汀延缓动脉粥样硬化的进展，低水平HDL患者效果更显著0.300.250.200.150.100.050HDL-C 35

13、mg/dLHDL-C 35 mg/dL氟伐他汀安慰剂最小管腔直径减少幅度（mm)p=0.09p=0.0004Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996-0.065-0.274-0.036-0.083第19页，本讲稿共41页氟伐他汀能明显提高低水平HDL-C患者无临床事件发生率Presented at the American Heart Association,New Orieans,November,1996无临床事件发生率年氟伐他汀安慰剂HDL-C 35 mg/dLp=0.002HDL-C 35

14、 mg/dLp=0.2321.000.750.500.250.000122.50122.51.000.750.500.250.00第20页，本讲稿共41页0.160.140.120.10.080.060.040.020110 120 130 140 150 160 170 180血管造影评价LDL-C基础值与治疗受益情况（LCAS各亚组）平均基础LDL-C(mg/dL)LDL-C250mg/dL,饮食控制后饮食控制后TC160mg/dl 且且 TG300mg/dL。治疗方法：治疗方法：氟伐他汀氟伐他汀40mg或或80mg(40mg Bid)每天与安慰剂对照，每天与安慰剂对照，评价终点：评价终点

15、：52周内心血管事件的发生。周内心血管事件的发生。Atherosclerosis 144(1999)263-270第25页，本讲稿共41页Atherosclerosis 144(1999)263-270第26页，本讲稿共41页主要终点：心脏事件的发生率。心脏事件的发生率。1 心血管原因的死亡：心血管原因的死亡：A 致死性心肌梗死致死性心肌梗死 B 心源性死亡心源性死亡 2 非致死性心肌梗死；非致死性心肌梗死；3 冠状动脉搭桥手术（冠状动脉搭桥手术（CABG）；）；4 不稳定性心绞痛。不稳定性心绞痛。次要终点：1 心绞痛发作次数；心绞痛发作次数；2 硝酸甘油消耗量；硝酸甘油消耗量；3 运动耐量；

16、运动耐量；4 颈动脉内膜颈动脉内膜/中膜厚度（中膜厚度（IMT）。）。Atherosclerosis 144(1999)263-270第27页，本讲稿共41页氟伐他汀显著降低氟伐他汀显著降低 TC 达达 17.4%，显著降低显著降低 LDL-C 26.9%。-17.4%-4.90%-26.9%-8.0%氟伐他汀氟伐他汀安慰剂安慰剂氟伐他汀氟伐他汀安慰剂安慰剂TCLDL-C血血脂脂浓浓度度（mg/dl）Atherosclerosis 144(1999)263-270第28页，本讲稿共41页心脏事件心脏事件氟伐他汀组（氟伐他汀组（n=187）安慰剂组（安慰剂组（n=178）心源性死亡心源性死亡24

17、非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死01不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛15总计总计3（1.6%1.6%）10（5.6%5.6%）Fisher确切性检验，确切性检验，P0.05第31页，本讲稿共41页氟伐他汀有减轻动脉内膜氟伐他汀有减轻动脉内膜中膜厚度的趋势中膜厚度的趋势20%31.8%动动脉脉新新发发生生狭狭窄窄的的比比例例（%）p=0.02Atherosclerosis 144(1999)263-270第32页，本讲稿共41页氟伐他汀有利于运动耐量的提高氟伐他汀有利于运动耐量的提高（%）70.9%46.5%因因ST段压低改善而终止运动心电图发生率段压低改善而终止运动心电图发生率P0.05Ather

18、osclerosis 144(1999)263-270第33页，本讲稿共41页来适可治疗严重动脉粥样硬化（来适可治疗严重动脉粥样硬化（LiSA）1.氟伐他汀在降脂治疗第一年就显著降低有症状的冠心氟伐他汀在降脂治疗第一年就显著降低有症状的冠心病患者的心脏事件的危险性达病患者的心脏事件的危险性达71%71%2.有效降低血脂，降低有效降低血脂，降低TC17.4%、LDL-C27%、TG（227mg）25%3.氟伐他汀有利于运动耐量的提高和心绞痛的缓解氟伐他汀有利于运动耐量的提高和心绞痛的缓解4.氟伐他汀耐受性和安全性好氟伐他汀耐受性和安全性好Atherosclerosis 144(1999)263-

19、270第34页，本讲稿共41页试验目的试验目的试验目的试验目的：在常规临床应用中（病人有伴随症状并进行在常规临床应用中（病人有伴随症状并进行 伴随症状的治疗），观察氟伐他汀对于原发伴随症状的治疗），观察氟伐他汀对于原发 性高胆固醇血症、混合型高胆固醇血症病人性高胆固醇血症、混合型高胆固醇血症病人 的降脂效果与耐受性的降脂效果与耐受性入选情况：入选情况：入选情况：入选情况：5000名高脂血症患者，男性占名高脂血症患者，男性占53%，平均龄，平均龄 56岁，原发性高胆固醇血症占岁，原发性高胆固醇血症占 62.9%，混合，混合 型高胆固醇血症占型高胆固醇血症占37.1%。伴随症状：伴随症状：伴随症状

20、：伴随症状：约约3/4的患者伴有伴随症状，如：高血压、心的患者伴有伴随症状，如：高血压、心 绞痛、心肌梗塞、痛风和糖尿病，有旁路手绞痛、心肌梗塞、痛风和糖尿病，有旁路手 术史、术史、PTCA史的冠心病患者。史的冠心病患者。氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用的研究（的研究（FLIRT）Chin.Drug Invest.1997 Aug:14(2):146-153第35页，本讲稿共41页0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%脑血管硬化病脑血管硬化病动脉闭塞性疾病动脉闭塞性疾病心衰心衰、型糖尿病型糖尿病痛风痛风冠心病冠心病高血压高血压病人的伴随症状病

21、人的伴随症状第36页，本讲稿共41页氟伐他汀氟伐他汀 20-40mg/天天 使总胆固醇水平平均下降使总胆固醇水平平均下降27.2%，使，使LDL-C平均下降平均下降38.1%38.1%mg/dlChin.Drug Invest.1997 Aug:14(2):146-153第37页，本讲稿共41页随着甘油三酯水平升高增加降低甘油三酯的水平随着甘油三酯水平升高增加降低甘油三酯的水平在原发性高胆固醇血症组甘油三酯的下降为在原发性高胆固醇血症组甘油三酯的下降为 8.6%8.6%在混合型高脂血症组甘油三酯则显著降低在混合型高脂血症组甘油三酯则显著降低 20.3%20.3%mg/dlChin.Drug I

22、nvest.1997 Aug:14(2):146-153第38页，本讲稿共41页氟伐他汀的副作用少氟伐他汀的副作用少0.20%其他其他0.04%实验室异常实验室异常0.06%阳痿阳痿0.10%心血管症状心血管症状0.18%皮肤症状皮肤症状0.28%肌肉和关节症状肌肉和关节症状0.34%头痛头痛0.34%中枢神经系统不适中枢神经系统不适1.06%胃肠道症状胃肠道症状发生率发生率症状症状Chin.Drug Invest.1997 Aug:14(2):146-153第39页，本讲稿共41页试验结论试验结论在日常治疗状态下，氟伐他汀20-40mg/天可显著降低 总胆固醇水平27.2%27.2%，LDL

23、-C38.1%,38.1%,随着甘油三酯水 平升高增加降低甘油三酯的水平 服药后4-6周可获得最大降脂疗效副作用少，病人耐受性好疗效不受性别、年龄影响伴随症状及联合用药不影响氟伐他汀的疗效和耐受性Chin.Drug Invest.1997 Aug:14(2):146-153第40页，本讲稿共41页来适可国际临床研究研究题目研究题目LCASFLARELiSAALERTSOLARLIPSDALLASFAME 研究人群及结果研究人群及结果轻、中度冠心病患者轻、中度冠心病患者高脂血症高脂血症预防预防PTCA术后再狭窄的发生术后再狭窄的发生重度粥样硬化患者的心血管重度粥样硬化患者的心血管危险性危险性肾移植患者中冠心病的预防肾移植患者中冠心病的预防性研究性研究肾移植患者的急性反应研究肾移植患者的急性反应研究冠脉血管成形术后的二级预防研究冠脉血管成形术后的二级预防研究患有冠心病的糖尿病患者患有冠心病的糖尿病患者内皮功能内皮功能老年患者的发病率和死亡率的一级老年患者的发病率和死亡率的一级预防研究预防研究研究时期研究时期2.50.813.50.253.50.55病人数病人数4291,0543652,1004201,6791206,000是否发表是否发表+-第41页，本讲稿共41页