中南大学医用高分子材料-临床医学 (2012-3-19).ppt

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1、中南大学医用高分子材料-临床医学(2012-3-19)Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望2医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）高长有，马列 编著赵长生 主编2人工骨人工骨医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）3医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）4医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）Richard J.Lagow,at the University of Texas at Austi

2、n,developed a way of creating a strong bone-like porous structure from bone powder,which,when introduced in the body,can allow the growth of blood vessels,and which can be gradually replaced by natural bone.Artificial Bone5医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）Engineers have for the first time used skin cells

3、to create artificial bones that mimic the ability of natural bone to blend into other tissues such as tendons or ligaments.肌腱或韧带肌腱或韧带 6医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）A microscopic image of a 10 mm collagen scaffold containing a uniform distribution of skin cells(blue)seeded on top of a 3-D polylysine gr

4、adient(green).聚赖氨酸高分子聚赖氨酸高分子 胶原蛋白支架胶原蛋白支架 7Artificial bones created from an inkjet 8医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）骨再生引导膜骨再生引导膜Guided Bone Guided Bone RegenerationRegeneration（GBRGBR）membranemembrane，是用于骨缺损修，是用于骨缺损修复过程防止成纤维细胞、软组织过早的长入骨缺复过程防止成纤维细胞、软组织过早的长入骨缺损部位而影响骨再生的一种生物膜。实验室有壳损部位而影响骨再生的一种生物膜。实验室有壳聚糖、聚酰

5、胺的引导膜，目前临床上用的比较多聚糖、聚酰胺的引导膜，目前临床上用的比较多的是聚四氟乙烯膜，不过这种膜不降解，所以存的是聚四氟乙烯膜，不过这种膜不降解，所以存在很多问题。使用壳聚糖之类的降解材料的话一在很多问题。使用壳聚糖之类的降解材料的话一定要控制其降解速率。同时可以在膜材中载入药定要控制其降解速率。同时可以在膜材中载入药物或因子。物或因子。9代表性组织工程产品及公司代表性组织工程产品及公司产产 品品公公 司司Thanscyte 皮肤取代物，皮肤取代物，Dermagraft 皮服移植物皮服移植物 Advanced Tissue Science，La Jolle，CA，USATerudermi

6、s 双层人工真皮双层人工真皮 Tervmo，JapanApligraf 双层人工皮肤双层人工皮肤Novartis Pharmaceuticals Corporation Cartice 软骨修复产品软骨修复产品Genzyme Biosurgery，Cambridge，MA，USAOP-1 骨生长因子骨生长因子Curis Cambridge，MA,USA用于泌尿和妇科重建产品用于泌尿和妇科重建产品Dermalogen&DermoplantCoolagenesis,Beverly,MA,USA医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）10高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药

7、物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）简介：简介：在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。剂。11高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料

8、医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）History:History:上世纪上世纪3030年代以后，合成的高分子材料大量涌现，年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。量或外在质量得到提高。12高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）上世纪六十年代

9、开始上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入大量新型高分子材料进入药剂领域药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展推动了药物缓控释剂型的发展.这些高这些高分子材料以不同方式组合到制剂中分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药起到控制药物的释放速率物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。释放时间以及释放部位的作用。13高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）19751975年，首次报道了将聚乳酸年，首次报道了将聚乳酸(PLA)(PLA)作为溶蚀性骨架用作为溶蚀性骨架用于药物的长效控制释放，提出用于药物的长效控制释

10、放，提出用PLAPLA作为缓释基质来控作为缓释基质来控制生物活性物质的释放。其优点有：制生物活性物质的释放。其优点有：聚合物载体无毒；聚合物载体无毒；按药物的要求，可以通过改变共聚物的组成来控制其按药物的要求，可以通过改变共聚物的组成来控制其降解速度；降解速度；缓释剂载体可通过溶液或熔体来制作，缓释剂载体可通过溶液或熔体来制作，这样就可以方便地获得缓释设计效果。这样就可以方便地获得缓释设计效果。14高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）药物缓释体系有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可药物缓释体系有利于提高药物疗

11、效、降低毒副作用，可减轻病人多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说减轻病人多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义，在药物缓释体系中，除药物本身外，具有重大意义，在药物缓释体系中，除药物本身外，药物载体也扮演着重要角色，一般来说，药物载体是由药物载体也扮演着重要角色，一般来说，药物载体是由高分子材料来充当的，包括天然高分子材料和合成高分高分子材料来充当的，包括天然高分子材料和合成高分子材料，由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要子材料，由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受重视。求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受重视。15高分子材

12、料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）近年来国内外生物降解性合成高分子材料近年来国内外生物降解性合成高分子材料(主要是聚乳主要是聚乳酸和聚己内酯酸和聚己内酯)作为药物缓释载体的研究进展。聚乳酸作为药物缓释载体的研究进展。聚乳酸(PLA)(PLA)聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前研究最多的聚酯类生物降解材料之解的聚合物，是目前研究最多的聚酯类生物降解材料之一。聚乳酸无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容一。聚乳酸无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容性

13、好，可安全用于体内，用作可生物降解的药物缓释载性好，可安全用于体内，用作可生物降解的药物缓释载体，已经得到美国体，已经得到美国FDAFDA的认可。的认可。16高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）实例：实例：1.1.一种类神经紧张剂的释放体系使用一种类神经紧张剂的释放体系使用PLAPLA分子量为分子量为20002000时，最初的爆发式释药量为时，最初的爆发式释药量为20%20%，其后的一个月只有缓，其后的一个月只有缓慢地释放。当慢地释放。当PLAPLA分子量为分子量为40004000及及60006000时，体外

14、条件下时，体外条件下开始只有较小的爆发式释放，随后的开始只有较小的爆发式释放，随后的2-32-3周内没有明显周内没有明显的释放，其后在至少的释放，其后在至少5 5周时间内仍有药物释放。用无定周时间内仍有药物释放。用无定形形PLAPLA制备的制备的微球微球，显示了爆发性药物释放并在其后的，显示了爆发性药物释放并在其后的两个月内显示缓释特性。与此相反，用两个月内显示缓释特性。与此相反，用半结晶状半结晶状PLAPLA制制备的微球，在备的微球，在6h6h内就释放了全部药量。内就释放了全部药量。17高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医

15、学）（临床医学）2.2.以聚乳酸纳米纤维为载体，可制备了卡莫氟以聚乳酸纳米纤维为载体，可制备了卡莫氟-聚乳酸聚乳酸纳米纤维药物缓释体系，其体外药物释放性能，结果表纳米纤维药物缓释体系，其体外药物释放性能，结果表明，溶剂不同，纤维的形貌有很大差别；纳米纤维体外明，溶剂不同，纤维的形貌有很大差别；纳米纤维体外药物释放速度也大不相同；随着溶液的导电性和介电常药物释放速度也大不相同；随着溶液的导电性和介电常数的增加，静电纳米纤维的直径明显变小，纤维表面也数的增加，静电纳米纤维的直径明显变小，纤维表面也逐渐光滑；纳米纤维的形貌对体外药物释放速度有较大逐渐光滑；纳米纤维的形貌对体外药物释放速度有较大影响。

16、影响。18高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）通过开环聚合，熔融缩聚和酯交换反应，可制得高分子通过开环聚合，熔融缩聚和酯交换反应，可制得高分子量聚乳酸蓖麻油酸共聚酯，这类聚酯对水溶性抗癌药物量聚乳酸蓖麻油酸共聚酯，这类聚酯对水溶性抗癌药物在磷酸盐缓冲液的条件下进行释放，前在磷酸盐缓冲液的条件下进行释放，前6060天聚合物几乎天聚合物几乎不发生变化，药物能以持续浓度释放，而且高水溶性抗不发生变化，药物能以持续浓度释放，而且高水溶性抗癌药物在这种聚乳酸的释放速率要比低水溶性抗癌药物癌药物在这种聚乳酸的释放速率要比

17、低水溶性抗癌药物高。聚己内酯酸高。聚己内酯酸(PCL)(PCL)聚己内酯是具有良好药物通透性聚己内酯是具有良好药物通透性能的高分子材料，在医学领域已经有广泛的应用，所以能的高分子材料，在医学领域已经有广泛的应用，所以对对PCLPCL的研究也很多。的研究也很多。19高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）早在早在7070年代就提出年代就提出PCLPCL可用作药物控释载体，并对其药可用作药物控释载体，并对其药物通过性和生物降解性进行了系统研究。物通过性和生物降解性进行了系统研究。PCLPCL的降解分的降解分两个阶段进

18、行：第一个阶段为分子量不断下降但不发生两个阶段进行：第一个阶段为分子量不断下降但不发生形变和失重，起始分子量形变和失重，起始分子量6.66.6万的万的PCLPCL在体内可以完整保在体内可以完整保存存2 2年；第二阶段是低分子量的年；第二阶段是低分子量的PCLPCL开始变为碎片并发生开始变为碎片并发生失重，最终降解物逐渐被有机体吸收和排泄而不蓄积于失重，最终降解物逐渐被有机体吸收和排泄而不蓄积于体内，因此可以用作体内的药物控制释放材料。体内，因此可以用作体内的药物控制释放材料。20缓控释制剂的特点缓控释制剂的特点:对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可以

19、减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。提高病人顺应性，使用方便。使使血血液液浓浓度度平平稳稳，避避免免峰峰谷谷现现象象，有有利利于于降降低低药药物物的的毒副作用。毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。效。不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于（大于1g1g）、半衰期很长（大于）、半衰期很长（大于24h24h）、不能在小肠下）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。端有效吸收的药物等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）21缓控释制剂的不足：缓控释制剂的不

20、足：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。立即停止治疗。缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；改变时，不能灵活调节给药方案；制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。规制剂昂贵。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）2

21、2一、缓释、控释制剂释药原理和方法一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。医用高分子材料医用

22、高分子材料 （临床医学）（临床医学）23（一）溶出原理（一）溶出原理溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Noyes-WhitneyWhitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。用。具体方法：具体方法：1.1.制成溶解度小的盐或酯制成溶解度小的盐或酯 2.2.与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 3.3.控制粒子大小控制粒子大小医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）24以扩散

23、为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种：种：1.1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜 2.2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.3.骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散（二）扩散原理（二）扩散原理零级释放零级释放不呈零级释放，符不呈零级释放，符合合Higuchi方程方程医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）25利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：利用扩散原理达

24、到缓、控释作用的方法：1.1.包衣包衣2.2.制成微囊制成微囊3.3.制成不溶性骨架片剂制成不溶性骨架片剂4.4.增加粘度以减少扩散速度增加粘度以减少扩散速度5.5.制成植入剂制成植入剂6.6.制成乳剂制成乳剂医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）26释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后此类系统的优点在于材料的生物

25、溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。力学较难控制。（三）溶蚀与扩散、溶出结合（三）溶蚀与扩散、溶出结合医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）27（四）渗透压原理（四）渗透压原理利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。物，比骨架型缓释制剂更为优越。（水不溶性聚合物）（水不溶性聚合物）（水溶性药物和水溶（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）性聚合物或其他辅料）（激光或高速机械钻）（激光或高速机械钻）医用高分子材料医用高分子材

26、料 （临床医学）（临床医学）28只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。即以零级速率释放药物。胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与剂的释药速率与pHpH值无关，在胃中与肠中的释药速值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。率相等。此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。外对溶液状态不稳定的药物不适用。

27、医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）29由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。将药物游离释放出来。树脂树脂+药物药物 +X+X-树脂树脂+XX-+药物药物-树脂树脂-药物药物 +Y+Y+树脂树脂-Y Y+药物药物+（五）离子交换作用（五）离子交换作用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）30二、缓释、控释制

28、剂的设计二、缓释、控释制剂的设计1.1.理化因素理化因素（1 1）剂量大小）剂量大小:一般一般0.5-1.0g0.5-1.0g单剂量是常规制剂和缓单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。释制剂的最大剂量。（2 2）pKapKa、解离度和水溶性、解离度和水溶性（3 3）分配系数）分配系数（4 4）稳定性）稳定性（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）31（1 1）生物半衰期：半衰期）生物半衰期：半衰期1h 1h 或或 半衰期半衰期24h 24h 的药的药物不适宜制成缓释制剂。物不适宜制成缓释制剂。（2 2）吸

29、收：缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，）吸收：缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。（3 3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。生物利用度都会降低。生物因素生物因素医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）32（二）缓释、控释制剂的设计（二）缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的

30、药物（t t1/21/2为为2-8h2-8h），半衰期小于），半衰期小于1h1h或大于或大于12h12h的药物，一般的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。控释制剂。抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。一般不宜制成普通缓释、控释制剂。1.1.药物的选择药物的选择医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床

31、医学）332.2.设计要求设计要求（1 1）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)bioavailability)缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂剂80%120%80%120%的范围内。的范围内。若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h12h服一服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h24h服一次。服一次。可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂

32、有释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。较好的生物利用度。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）34（2 2）峰浓度与谷浓度之比）峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h12h服一服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h24h服一服一次。次。若设计零级释放剂型，如渗透泵

33、，其峰谷浓度比显著若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）353.3.缓释、控释制剂的剂量计算缓释、控释制剂的剂量计算一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算；也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。多，计算结果仅供参考。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）364.4.缓释、控释制剂的辅料缓释、控释制剂的辅料缓、控释制剂中多以高

34、分子化合物作为阻滞剂缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型、包衣膜型和增粘作用等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）37骨架型阻滞材料有：骨架型阻滞材料有：溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、

35、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。脱乙酰壳聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。硅橡胶等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）38不溶性高分子材料不溶性高分子材料如乙基纤维素如乙基纤维素肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L L、S S型、型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟

36、丙甲纤维素琥珀酸酯等。酯等。包衣膜阻滞材料有：包衣膜阻滞材料有：增稠剂：增稠剂：是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、用的有明胶、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）39高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）缓控释制剂的分类：缓控释制剂的分类：缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，差万

37、别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：有下列几类：40高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）1.1.贮库型（膜控制型）贮库型（膜控制型）控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型度的高分子膜的一类剂型,根据需要根据需要,可以制备成多层型可以制备成多层型,圆筒型圆筒型,球型或片型的不同形式球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣

38、的各种控释片剂、以乙烯醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周剂、以乙烯醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。41高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）1.1 1.1 微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，

39、包衣材料为水不溶性的膜材料（如料为水不溶性的膜材料（如ECEC、丙烯酸树脂等）与水溶、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。42高分子材料在药物和药物

40、缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）1.2 1.2 致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液，但水能致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有节释药速度达到设计要求。常用膜材料有ECEC，丙烯酸树，丙烯酸树脂脂RL

41、RL、RSRS型、醋酸纤维素等。型、醋酸纤维素等。43高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）1.3 1.3 肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的合使用，如不溶性的ECEC，水溶性的，水溶性的HPMCHPMC等。在胃中药物等。在胃中药物释放很少或不释放，进

42、入小肠后，肠溶材料溶解，形成释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶如采用丙烯酸树脂肠溶号、号、HPMCHPMC、ECEC等不同配比，制等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达2424小时。小时。44高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）2.2.

43、骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单,不需不需控释膜控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以扩散速度。如以PVAPVA和和PVPPVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMCHPMC、CarbopolCarbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/CarbopolHPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。为粘附材料的黏膜粘附制剂等。45

44、高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）2.1 2.1 不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。应用这类材料制成的释药系统一般适合

45、于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。控释片上市。46高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）2.2.1 2.2.1 亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4MK4M，K15MK15M、K100MK100M）、）、CarbopolCarbopol，海藻酸钠，甲壳素，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的

46、特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。作用而被延缓。47高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1

47、1天需服用天需服用3-43-4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。疡。48高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4MHPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。硬脂酸，肠溶性丙烯

48、酸树脂等。49高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVPPVP）。）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，可达到有效治疗浓度，1212小时内缓慢释药，可维持较长小

49、时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，时间有效浓度，1 1天仅需服用天仅需服用1 12 2次。次。以上材料中若再以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1 1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。久释放。50高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）2.3 2.3 溶蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和溶蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后

50、，固体脂肪或蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。决于骨架材料的用量及其溶蚀性。51高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医用高分子材料医用高分子材料 （临床医学）（临床医学）制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。制成片。52高分子材料在药物和药物缓释中的应用高分子材料在药物和药物缓释中的应用医