靶向和常规癌症疗法与免疫治疗联合的前景.pdf

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1、将靶向和常规癌症治疗与免疫治疗结合的前景将靶向和常规癌症治疗与免疫治疗结合的前景摘要在过去的在过去的 2525 年里，对癌症治疗的研究主要集中在两个不同的领域。一种途径是努力认年里，对癌症治疗的研究主要集中在两个不同的领域。一种途径是努力认识肿瘤发生的潜在细胞自主性以及遗传驱动因素，使得临床重要的靶向剂得到发展，在遗识肿瘤发生的潜在细胞自主性以及遗传驱动因素，使得临床重要的靶向剂得到发展，在遗传定义的病人群体中引起了广泛但不持久的肿瘤反应。第二条途径是探索肿瘤保护性免疫传定义的病人群体中引起了广泛但不持久的肿瘤反应。第二条途径是探索肿瘤保护性免疫的机制，提出了几种治疗策略，其中最显著的是“免疫

2、检查点”抗体，即逆转的机制，提出了几种治疗策略，其中最显著的是“免疫检查点”抗体，即逆转 T T 细胞功能细胞功能的负性调节因子，在多种肿瘤类型的患者亚群中达到了持久的临床反应。这些潜在互补的的负性调节因子，在多种肿瘤类型的患者亚群中达到了持久的临床反应。这些潜在互补的研究领域的整合为改善癌症治疗提供了新的机遇。靶向疗法和免疫疗法已经改变了几种恶研究领域的整合为改善癌症治疗提供了新的机遇。靶向疗法和免疫疗法已经改变了几种恶性肿瘤的治疗标准。然而，对靶向治疗，常规化疗，放射治疗以及诱导抗肿瘤免疫更深刻性肿瘤的治疗标准。然而，对靶向治疗，常规化疗，放射治疗以及诱导抗肿瘤免疫更深刻的理解将有助于提升

3、联合策略的设计，增加患者的完整持久的临床反应率。的理解将有助于提升联合策略的设计，增加患者的完整持久的临床反应率。由于一代人的研究和药物开发都集中于了解肿瘤发生的分子驱动因素，因此产生了一由于一代人的研究和药物开发都集中于了解肿瘤发生的分子驱动因素，因此产生了一系列不俗的改变了癌症治疗的分子靶向疗法。系列不俗的改变了癌症治疗的分子靶向疗法。BCRBCRABLABL 抑制剂已经将慢性髓系白血病转化抑制剂已经将慢性髓系白血病转化为临床控制的慢性病。为临床控制的慢性病。丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶BRAFBRAF和有丝分裂原和有丝分裂原/细胞外信号调节激酶细胞外信号调节激酶MEKMEK

4、的拮抗剂在一些的拮抗剂在一些BRAFBRAF突变的转移性黑色素瘤或晚期非小细胞肺癌患者中实现了广泛的临床突变的转移性黑色素瘤或晚期非小细胞肺癌患者中实现了广泛的临床反应。类似的，以反应。类似的，以EGFREGFR 突变和突变和 ALKALK 基因融合为靶点的治疗在一些肺癌亚群患者中达到了临基因融合为靶点的治疗在一些肺癌亚群患者中达到了临床是有意义的反应。同时，免疫治疗的发展，包括某些细胞因子，阻断床是有意义的反应。同时，免疫治疗的发展，包括某些细胞因子，阻断 T T 细胞功能的负性细胞功能的负性调节因子，工程细胞治疗和溶瘤病毒，也在改变癌症治疗。到目前为止，最广泛有效的免调节因子，工程细胞治疗

5、和溶瘤病毒，也在改变癌症治疗。到目前为止，最广泛有效的免疫疗法是细胞毒性疫疗法是细胞毒性 T T 淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原 4 4（CTLA4CTLA4）或程序性细胞死亡蛋白）或程序性细胞死亡蛋白 1 1（PD1PD1）-PD1-PD1配体配体 1 1（PDL1PDL1）途径的拮抗剂，这些统称为免疫检查点抑制剂，在多种实体肿瘤和血液恶性）途径的拮抗剂，这些统称为免疫检查点抑制剂，在多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤中显示出持久的临床反应。尽管激活免疫系统能为癌症病人带来获益的假说一直是一肿瘤中显示出持久的临床反应。尽管激活免疫系统能为癌症病人带来获益的假说一直是一百多年来的研究主题，但是最近才

6、获得免疫控制可以作为癌症治疗的基础的确切证据。百多年来的研究主题，但是最近才获得免疫控制可以作为癌症治疗的基础的确切证据。在临床数据的基础上，为了更好的设计合理的联合治疗策略，靶向疗法和免疫疗法的在临床数据的基础上，为了更好的设计合理的联合治疗策略，靶向疗法和免疫疗法的研究领域正在逐渐整合。越来越多地关注于靶向治疗（最初通过它们对肿瘤细胞自主性功研究领域正在逐渐整合。越来越多地关注于靶向治疗（最初通过它们对肿瘤细胞自主性功能的影响而被发现）和常规疗法（化疗和放疗）如何对一个有效的抗肿瘤免疫反应的生成能的影响而被发现）和常规疗法（化疗和放疗）如何对一个有效的抗肿瘤免疫反应的生成产生影响。肿瘤保护

7、性免疫通常被认为需要激活先天免疫反应，提供肿瘤抗原提呈，成熟产生影响。肿瘤保护性免疫通常被认为需要激活先天免疫反应，提供肿瘤抗原提呈，成熟的树突状细胞和活化的自然杀伤细胞；诱导有效的癌症特异性细胞毒性的树突状细胞和活化的自然杀伤细胞；诱导有效的癌症特异性细胞毒性 T T 细胞和抗体；并细胞和抗体；并且调节免疫抑制肿瘤微环境。成功的接触和破坏肿瘤可以使人体生成长期且调节免疫抑制肿瘤微环境。成功的接触和破坏肿瘤可以使人体生成长期 T T 细胞和抗体介细胞和抗体介导的免疫记忆反应，这可能与持久缓解有关。导的免疫记忆反应，这可能与持久缓解有关。肿瘤免疫循环（肿瘤免疫循环（BOX1BOX1）已经成为最近

8、几次讨论的主题，并且形成了免疫治疗的知识框）已经成为最近几次讨论的主题，并且形成了免疫治疗的知识框架。在临床试验的许多治疗方法中，被批准用来治疗黑色素瘤的溶瘤病毒（架。在临床试验的许多治疗方法中，被批准用来治疗黑色素瘤的溶瘤病毒（T-VECT-VEC），可激，可激活先天免疫系统，提高树突状细胞提呈和处理肿瘤抗原的能力，诱导活先天免疫系统，提高树突状细胞提呈和处理肿瘤抗原的能力，诱导I I 型干扰素（型干扰素（IFNIFN）炎）炎症反应。除了症反应。除了 CTLA4CTLA4 和和 PD1PD1PDL1PDL1 通路的拮抗剂外，目前正在开发的其他几种免疫检查点通路的拮抗剂外，目前正在开发的其他几

9、种免疫检查点抑制剂，可以通过拮抗调节通路抑制抑制剂，可以通过拮抗调节通路抑制 T T 细胞功能提高细胞毒性细胞功能提高细胞毒性 T T 细胞活性。这些包括阻断细胞活性。这些包括阻断淋巴细胞活化基因淋巴细胞活化基因 3(LAG3)3(LAG3)，T T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3(TIM3;3(TIM3;也称为也称为 HAVCR2)HAVCR2)，抑制抑制T T细胞活化的细胞活化的V V域免疫球蛋白域免疫球蛋白(VISTA;(VISTA;也称为也称为 C10orf54)C10orf54)和和T T细胞免疫受体与细胞免疫受体与IgIg和和ITIMITIM结构域结构

10、域(TIGIT)(TIGIT)。还有旨在刺激调节通路以促进。还有旨在刺激调节通路以促进T T 细胞功能的治疗剂，包括包括糖皮质激素细胞功能的治疗剂，包括包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子（诱导的肿瘤坏死因子（TNFTNF）受体相关蛋白）受体相关蛋白(GITR;(GITR;也被称为也被称为 TNFRSF18)TNFRSF18)，41BB(也称为，41BB(也称为CD137CD137 和和 TNFRSF9)TNFRSF9)和和 OX40 OX40 配体受体配体受体(OX40;(OX40;也称为也称为 CD134 CD134 和和 TNFRSF4)TNFRSF4)。免疫抑制代谢物的。免疫抑制代谢物的治

11、疗抑制剂治疗抑制剂(例如例如,犬尿氨酸和腺苷犬尿氨酸和腺苷)和细胞因子和细胞因子(例如例如,转化生长因子(TGF)可调节转化生长因子(TGF)可调节骨髓来源的抑制细胞骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)(MDSCs)和调节性和调节性 T T 细胞的运输和成熟，是药品开发的的主题。其他的细胞的运输和成熟，是药品开发的的主题。其他的正在寻求的途径，包括双特异性抗体重定向正在寻求的途径，包括双特异性抗体重定向NCNC 细胞或细胞或 T T 细胞毒性来明确肿瘤靶点；体外扩细胞毒性来明确肿瘤靶点；体外扩张的肿瘤浸润淋巴细胞张的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)(TILs)；直接结合并杀死肿瘤的嵌合抗原受体的；直接

12、结合并杀死肿瘤的嵌合抗原受体的 T T 细胞细胞(CARs)(CARs)或重或重组组 T T 细胞受体细胞受体(TCRs)(TCRs)，有效的绕过了需要建立内源性免疫应答的步骤。，有效的绕过了需要建立内源性免疫应答的步骤。在这篇综述里，我们研究了靶向治疗对控制免疫细胞功能和肿瘤保护性免疫的分子途在这篇综述里，我们研究了靶向治疗对控制免疫细胞功能和肿瘤保护性免疫的分子途径的影响的新证据。径的影响的新证据。我们也讨论选择主要免疫调节通路的低分子剂量抑制剂，我们也讨论选择主要免疫调节通路的低分子剂量抑制剂，化疗和放疗，化疗和放疗，所有的这些都可能成为高效联合方案的组成部分。几种治疗转移性黑色素瘤的新

13、方法是反所有的这些都可能成为高效联合方案的组成部分。几种治疗转移性黑色素瘤的新方法是反映靶向疗法和免疫疗法交汇的一个生动例子，而以前的治疗方法对这种疾病基本上无效映靶向疗法和免疫疗法交汇的一个生动例子，而以前的治疗方法对这种疾病基本上无效(BOX 2)(BOX 2)。靶向治疗对细胞自主肿瘤生长，免疫和间质细胞的功能以及相关分子相互依赖关。靶向治疗对细胞自主肿瘤生长，免疫和间质细胞的功能以及相关分子相互依赖关系的影响是动态的并且彼此关联。对靶向治疗，常规疗法和免疫疗法之间复杂的相互作用系的影响是动态的并且彼此关联。对靶向治疗，常规疗法和免疫疗法之间复杂的相互作用更加全面的理解需要优化这些方法与癌

14、症治疗的整合，注意与合理治疗组合相关的定量和更加全面的理解需要优化这些方法与癌症治疗的整合，注意与合理治疗组合相关的定量和先后顺序等方面的挑战。先后顺序等方面的挑战。肿瘤免疫周期肿瘤免疫周期肿瘤免疫周期大致可由三个不同的步骤，肿瘤免疫周期大致可由三个不同的步骤，才能实现有效的抗肿瘤免疫。才能实现有效的抗肿瘤免疫。树突状细胞树突状细胞（DCsDCs）必须首先对从肿瘤释放出的抗原进行取样。这些肿瘤相关抗原可以包含突变的蛋白质，与必须首先对从肿瘤释放出的抗原进行取样。这些肿瘤相关抗原可以包含突变的蛋白质，与癌症起源组织相关的分化抗原或优先表达的基因产物。癌症起源组织相关的分化抗原或优先表达的基因产物

15、。在摄取抗原的同时，在摄取抗原的同时，DCsDCs 也必须获得也必须获得激活信号，例如从死亡的肿瘤细胞释放的因子或激活信号，例如从死亡的肿瘤细胞释放的因子或 通过通过 TollToll 样受体（样受体（TLRTLR）释放的因子，以）释放的因子，以增强肿瘤抗原衍生肽的加工和显示。增强肿瘤抗原衍生肽的加工和显示。增强肿瘤相关抗原的显示或扩增增强肿瘤相关抗原的显示或扩增 DCDC 激活信号的治疗剂激活信号的治疗剂可以提高抗肿瘤免疫力。肿瘤抗原加载的可以提高抗肿瘤免疫力。肿瘤抗原加载的 DCsDCs 必须接下来迁移到淋巴器官，产生具有细胞必须接下来迁移到淋巴器官，产生具有细胞毒性潜力的毒性潜力的 CD

16、8CD8+T T 效应细胞。效应细胞。DCDC 也可能触发抗体和自然杀伤细胞反应，这两者都可能有也可能触发抗体和自然杀伤细胞反应，这两者都可能有助于肿瘤免疫。最后，癌症特异性助于肿瘤免疫。最后，癌症特异性 T T 细胞必须从淋巴结到可能会遇到免疫抑制微环境的肿细胞必须从淋巴结到可能会遇到免疫抑制微环境的肿瘤部位。肿瘤本身可以通过下调显示肿瘤抗原或表达细胞表面分子所需的主要组织相容性瘤部位。肿瘤本身可以通过下调显示肿瘤抗原或表达细胞表面分子所需的主要组织相容性复合体复合体 I I 类（类（MHCMHC I I）分子来逃避杀伤性）分子来逃避杀伤性 T T 细胞，例如可以与细胞，例如可以与 T T

17、细胞表面上受体结合造成耗细胞表面上受体结合造成耗竭的程序性细胞死亡蛋白竭的程序性细胞死亡蛋白 1 1 配体配体 1 1（PDL1PDL1）。肿瘤和缺氧基质环境之间的动态相互作用导致。肿瘤和缺氧基质环境之间的动态相互作用导致免疫抑制分子的释放，例如限制免疫抑制分子的释放，例如限制 T T 细胞功能的转化生长因子细胞功能的转化生长因子-（TGFTGF），吲哚胺，吲哚胺 2,32,3-双加双加氧酶（氧酶（IDOIDO），精氨酸酶和一氧化氮合酶。提高抗肿瘤，精氨酸酶和一氧化氮合酶。提高抗肿瘤 T T 细胞功能的治疗剂，如免疫检查点细胞功能的治疗剂，如免疫检查点抑制剂，或逆转免疫抑制肿瘤微环境的治疗剂，

18、对于驱动抗肿瘤免疫应答可能至关重要。抑制剂，或逆转免疫抑制肿瘤微环境的治疗剂，对于驱动抗肿瘤免疫应答可能至关重要。先天免疫的激活先天免疫的激活由于先天免疫系统的细胞在抗原呈递，由于先天免疫系统的细胞在抗原呈递，T T 细胞共刺激和直接杀伤肿瘤细胞中的作用，细胞共刺激和直接杀伤肿瘤细胞中的作用，它对抗肿瘤免疫反应的启动，维护和编程是至关重要的。免疫治疗的临床反应，尤其是免它对抗肿瘤免疫反应的启动，维护和编程是至关重要的。免疫治疗的临床反应，尤其是免疫检查点抑制剂，与较高的肿瘤突变负荷有关。较高的肿瘤突变负荷可能会转化为通过抗疫检查点抑制剂，与较高的肿瘤突变负荷有关。较高的肿瘤突变负荷可能会转化为

19、通过抗原提呈细胞呈递于原提呈细胞呈递于 CD8+TCD8+T 细胞，增加肿瘤特异性抗原的处理和显示，导致肿瘤溶解。例细胞，增加肿瘤特异性抗原的处理和显示，导致肿瘤溶解。例如，来自如，来自 110110 位在使用位在使用 ipilimumabipilimumab(抗CTLA4)治疗之前手术切除的黑色素瘤病人的数据，抗CTLA4)治疗之前手术切除的黑色素瘤病人的数据，表明临床反应与总的肿瘤突变负荷，抗原负荷和免疫相关表达标志有关联。因此，直接或表明临床反应与总的肿瘤突变负荷，抗原负荷和免疫相关表达标志有关联。因此，直接或间接扩大表达，显示肿瘤特异性抗原，激活初始免疫反应的靶向小分子，是重新产生抗肿

20、间接扩大表达，显示肿瘤特异性抗原，激活初始免疫反应的靶向小分子，是重新产生抗肿瘤反应，瘤反应，扩增先前存在的宿主免疫应答和联合其他癌症治疗有吸引力的参与者。扩增先前存在的宿主免疫应答和联合其他癌症治疗有吸引力的参与者。在这部分，在这部分，将会集中讨论激活初始免疫反应的治疗方法，例如，通过抗原提呈细胞和肿瘤细胞扩大抗将会集中讨论激活初始免疫反应的治疗方法，例如，通过抗原提呈细胞和肿瘤细胞扩大抗原提呈来刺激先天反应。先天免疫系统的组分可能在负性调节抗肿瘤反应上有积极作用，原提呈来刺激先天反应。先天免疫系统的组分可能在负性调节抗肿瘤反应上有积极作用，例如肿瘤相关巨噬细胞例如肿瘤相关巨噬细胞(TAMs

21、)(TAMs)和骨髓来源的抑制性细胞，这在下面的部分被认为是集中在和骨髓来源的抑制性细胞，这在下面的部分被认为是集中在肿瘤免疫抑制微环境上。肿瘤免疫抑制微环境上。先天免疫激活剂先天免疫激活剂基于卡介苗（基于卡介苗（BCGBCG）膀胱内灌注对早期膀胱癌患者的临床疗效，发现）膀胱内灌注对早期膀胱癌患者的临床疗效，发现 TLRsTLRs 在检测多种在检测多种微生物菌剂中有基础性的作用，微生物菌剂中有基础性的作用，是癌症免疫治疗验证的首批靶点之一。是癌症免疫治疗验证的首批靶点之一。TLRTLR 信号刺激健全的信号刺激健全的树突状细胞成熟，抗原提呈，树突状细胞成熟，抗原提呈，I I 型型 IFNIFN

22、生成以及肿瘤细胞毒性，和生成以及肿瘤细胞毒性，和 NKNK 细胞依赖性杀伤以及细胞依赖性杀伤以及细胞因子表达一起产生潜在的免疫刺激微环境。咪喹莫特是一种细胞因子表达一起产生潜在的免疫刺激微环境。咪喹莫特是一种TLR7TLR7 激动剂，目前被批准激动剂，目前被批准用于治疗光化性角化病，基底细胞癌，在有浅表病变的乳腺癌病人中局部应用已经表现出用于治疗光化性角化病，基底细胞癌，在有浅表病变的乳腺癌病人中局部应用已经表现出了初步临床活性。相比之下，了初步临床活性。相比之下，TLRTLR 激动剂的系统性给药与严重的毒性，限制最大耐受剂量相激动剂的系统性给药与严重的毒性，限制最大耐受剂量相关，这可能限制总

23、体抗肿瘤效果。目前正在进行的多个临床试验目标在于确定多种关，这可能限制总体抗肿瘤效果。目前正在进行的多个临床试验目标在于确定多种 TLRTLR 激激动剂动剂(（即针对（即针对 TLR3TLR3，TLR4TLR4，TLR7TLR7 加加 TLR8TLR8 和和 TLR9TLR9 的试验）的试验）)的生物功能和抗肿瘤效果，单的生物功能和抗肿瘤效果，单独或者联合放化疗或检查点抑制剂。独或者联合放化疗或检查点抑制剂。通过循环通过循环 GMP-AMPGMP-AMP 合成酶合成酶（cGAS;cGAS;也称为也称为 MB21D1MB21D1）产生环状二核苷酸，产生环状二核苷酸，引发干扰素基引发干扰素基因因（

24、STING;STING;也称为也称为 TMEM173TMEM173）途径的刺激物，途径的刺激物，其作为双链其作为双链 DNADNA（dsds）DNADNA 的胞质检测器。的胞质检测器。STINGSTING信号引起信号引起 I I 型型 IFNIFN 产生，核因子产生，核因子B B（NFNFB B）激活，）激活，JanusJanus 激酶（激酶（JAKJAK）-信号转导以及转信号转导以及转录激活因子（录激活因子（STATSTAT）级联启动产生抗肿瘤免疫应答。在身体相对侧面有两个肿瘤的小鼠，）级联启动产生抗肿瘤免疫应答。在身体相对侧面有两个肿瘤的小鼠，在其中的一个肿瘤内注射合成的在其中的一个肿瘤内

25、注射合成的 STINGSTING 激动剂，刺激肿瘤相关树突状细胞产生激动剂，刺激肿瘤相关树突状细胞产生 I I 型型 IFNIFN 和和主要的肿瘤特异性主要的肿瘤特异性 T T 细胞，可以渗透并杀死未注射一侧的肿瘤。目前对有可触及病变患者细胞，可以渗透并杀死未注射一侧的肿瘤。目前对有可触及病变患者行肿瘤内注射行肿瘤内注射 STINGSTING 激动剂的一项一阶段研究正在进行。激动剂的一项一阶段研究正在进行。视黄酸诱导型基因视黄酸诱导型基因 I I(RIGI;(RIGI;也称为也称为 DDX58)DDX58)是一种解旋酶，其主要识别在一些病毒感是一种解旋酶，其主要识别在一些病毒感染期间产生的短的

26、染期间产生的短的5 5-三磷酸未封端的三磷酸未封端的dsRNAdsRNA。RIGIRIGI通过参与线粒体抗病毒信号蛋白通过参与线粒体抗病毒信号蛋白（MAVSMAVS）刺激促炎细胞因子的产生。刺激促炎细胞因子的产生。小分子小分子RIGIRIGI激动剂可用于增强激动剂可用于增强DCDC活化并直接引起肿瘤细胞凋亡。活化并直接引起肿瘤细胞凋亡。在临床前模型中，肿瘤内注射合成的在临床前模型中，肿瘤内注射合成的 RIGIRIGI 配体模拟病毒感染，引发配体模拟病毒感染，引发 DCDC 激活，激活，I I 型型 IFNIFN 分泌分泌和肿瘤细胞凋亡，这一起有利于抗肿瘤和肿瘤细胞凋亡，这一起有利于抗肿瘤 CD

27、8CD8+T T 细胞和全身肿瘤免疫的有效启动。合成的细胞和全身肿瘤免疫的有效启动。合成的RIGIRIGI 配体已经进入了多发性硬化患者的临床试验中，并且预计这些药物在不久的将来会应配体已经进入了多发性硬化患者的临床试验中，并且预计这些药物在不久的将来会应用于癌症治疗。用于癌症治疗。TLRTLR 和和 RIGIRIGI 也可以由肿瘤细胞表达，它们可能分别具有直接的刺激生长或也可以由肿瘤细胞表达，它们可能分别具有直接的刺激生长或促细胞凋亡作用。识别在肿瘤环境中限制先天免疫激动剂对免疫细胞的作用并且避免增加促细胞凋亡作用。识别在肿瘤环境中限制先天免疫激动剂对免疫细胞的作用并且避免增加肿瘤生长的潜力

28、的治疗方法对临床成功至关重要。肿瘤生长的潜力的治疗方法对临床成功至关重要。染色质修饰酶染色质修饰酶各种各样的癌症在编码蛋白质的基因中携带突变，各种各样的癌症在编码蛋白质的基因中携带突变，以高度控制的方式修饰以高度控制的方式修饰 DNADNA 和组蛋和组蛋白来表观遗传调控基因表达，临床前数据通过表观遗传疗法为免疫系统的调节提供了有力白来表观遗传调控基因表达，临床前数据通过表观遗传疗法为免疫系统的调节提供了有力的证据。例如，经常在增强自和启动子中被发现的乙酰化组蛋白，其与活性染色质相关，的证据。例如，经常在增强自和启动子中被发现的乙酰化组蛋白，其与活性染色质相关，是一个高度动态翻译后修饰的组蛋白，

29、可以被组蛋白脱乙酰酶移除是一个高度动态翻译后修饰的组蛋白，可以被组蛋白脱乙酰酶移除(HDACs)(HDACs)。HDACHDAC 抑制间抑制间接上调基因表达，但是对稳定或某些通过乙酰化进行翻译后修饰的非组蛋白亚细胞定位也接上调基因表达，但是对稳定或某些通过乙酰化进行翻译后修饰的非组蛋白亚细胞定位也有影响。有影响。HDACHDAC抑制剂通过上调抑制剂通过上调 NKNK 细胞活化配体，主要组织相容性复合体细胞活化配体，主要组织相容性复合体I I 类（类（MHC IMHC I）和）和MHC IIMHC II 类分子和促炎细胞因子影响肿瘤的免疫原性。类分子和促炎细胞因子影响肿瘤的免疫原性。HDACHD

30、AC 抑制剂也可以直接影响免疫系统抑制剂也可以直接影响免疫系统的细胞，促进抗肿瘤免疫。例如，在同源基因的细胞，促进抗肿瘤免疫。例如，在同源基因 CT26CT26 和和 4T14T1 临床前小鼠模型中，临床前小鼠模型中，HDACHDAC 抑制抑制（含有恩替诺特）与阿扎胞苷治疗以及（含有恩替诺特）与阿扎胞苷治疗以及 PD1PD1 和和 CTLA4CTLA4 检查点阻断一起导致大多数小鼠完全检查点阻断一起导致大多数小鼠完全消退，而在消退，而在 4T14T1 模型的情况下，也阻止了转移形成。该治疗使肿瘤小鼠粒细胞模型的情况下，也阻止了转移形成。该治疗使肿瘤小鼠粒细胞 MDSCsMDSCs 数量数量减少

31、至正常水平。减少至正常水平。在临床前同源基因在临床前同源基因 RENCARENCA 模型中，模型中，在使用恩替诺特治疗的情况下，在使用恩替诺特治疗的情况下，FOXP3FOXP3+T+T regreg 细胞数量减少。几个联合细胞数量减少。几个联合 HDACHDAC抑制剂和免疫检查的抑制剂（例如抑制剂和免疫检查的抑制剂（例如,伏立诺他伏立诺他,恩替恩替诺特或帕比司他）的临床试验正在进行，致力于抑制肿瘤免疫逃逸，激活适应性抗肿瘤免诺特或帕比司他）的临床试验正在进行，致力于抑制肿瘤免疫逃逸，激活适应性抗肿瘤免疫反应。疫反应。甲基化甲基化 DNADNA 是染色质沉默的标志。是染色质沉默的标志。DNADN

32、A 甲基转移酶（甲基转移酶（DNMTDNMT）抑制剂阿扎胞苷和地西）抑制剂阿扎胞苷和地西他滨被批准用于治疗血液恶性肿瘤，不仅会导致沉默的肿瘤抑制基因的重新激活，而且会他滨被批准用于治疗血液恶性肿瘤，不仅会导致沉默的肿瘤抑制基因的重新激活，而且会导致编码导致编码MHC IMHC I分子，分子，肿瘤抗原和肿瘤抗原和IFNIFN反应蛋白的基因的上调。反应蛋白的基因的上调。在卵巢癌的原位小鼠模型中，在卵巢癌的原位小鼠模型中，地西他滨增加肿瘤腹水中地西他滨增加肿瘤腹水中 NKNK 细胞和细胞和 CD8+TCD8+T 细胞的数量，通过体外肿瘤细胞上调趋化因子细胞的数量，通过体外肿瘤细胞上调趋化因子表达。最

33、近的报道提出阿扎胞苷可能的一种抗肿瘤作用机制。低剂量阿扎胞苷重新激活内表达。最近的报道提出阿扎胞苷可能的一种抗肿瘤作用机制。低剂量阿扎胞苷重新激活内源性逆转录病毒（源性逆转录病毒（ERVERV），其表达受，其表达受 DNADNA 甲基化（连同组蛋白赖氨酸修饰）的严格调控。大甲基化（连同组蛋白赖氨酸修饰）的严格调控。大多数多数 ERVERV 已经失去成熟和感染其他细胞的能力，但它们仍然可以在其宿主基因组内扩增。已经失去成熟和感染其他细胞的能力，但它们仍然可以在其宿主基因组内扩增。一旦一旦 DNMTDNMT抑制剂去阻遏抑制剂去阻遏 ERVERV 表达，表达，产生产生 dsRNAdsRNA，其被其被

34、 RIGIRIGI-MAVSMAVS胞质胞质 RNARNA 检测系统识别，检测系统识别，会导致会导致 I I 型型 IFNIFN 应答。因此，阿扎胞苷似乎诱导癌细胞模拟病毒感染的细胞，使免疫系统作应答。因此，阿扎胞苷似乎诱导癌细胞模拟病毒感染的细胞，使免疫系统作出相应反应，产生抗肿瘤免疫应答。出相应反应，产生抗肿瘤免疫应答。阿扎胞苷与免疫检查点抑制剂结合的几项临床试验正阿扎胞苷与免疫检查点抑制剂结合的几项临床试验正在进行。在进行。一个研究也在一个研究也在 NSCLCNSCLC 中测试中测试 DNMTDNMT 抑制剂抑制剂（阿扎胞苷）（阿扎胞苷），HDACHDAC抑制剂抑制剂（恩替诺特）（恩替诺

35、特）和免疫检查点抑制剂和免疫检查点抑制剂（纳武单抗，（纳武单抗，PD1PD1 抑制剂）抑制剂）的组合。的组合。此外，此外，将将 DNMTDNMT 抑制剂抑制剂 SGI100SGI100（也（也称为吉非他宾）称为吉非他宾）与与 CTLA4CTLA4 阻断剂阻断剂（伊匹单抗）（伊匹单抗）组合的试验正在招募转移性黑色素瘤的患者。组合的试验正在招募转移性黑色素瘤的患者。另一种临床相关的染色质修饰酶是聚合抑制复合物另一种临床相关的染色质修饰酶是聚合抑制复合物 2 2（PRC2PRC2）的组蛋白甲基转移酶亚）的组蛋白甲基转移酶亚基，是同源异构体基，是同源异构体 2 2（EZH2EZH2）的增强子，其将组蛋

36、白）的增强子，其将组蛋白 H3H3（H3K27me3H3K27me3）的赖氨酸）的赖氨酸 2727 三甲基三甲基化以沉默基因化以沉默基因 5353 并且在人类恶性肿瘤中经常过表达。并且在人类恶性肿瘤中经常过表达。EZH2EZH2 抑制抑制 T T 辅助辅助 1 1（TH1TH1）型趋化因）型趋化因子子 CXCCXC 类趋化因子配体类趋化因子配体 9 9（CXCL9CXCL9）和）和 CXCL10CXCL10 的产生，从而可改变肿瘤免疫原性。的产生，从而可改变肿瘤免疫原性。EZH2EZH2 特特异性抑制剂在异性抑制剂在 I I 期临床试验中作为单一疗法期临床试验中作为单一疗法 5656，一项联合

37、一项联合 EZH2EZH2 抑制剂抑制剂 tazemetostattazemetostat与与 PDL1PDL1抗体抗体 atezolizumabatezolizumab 的研究计划在弥漫大的研究计划在弥漫大 B B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)(DLBCL)患者中应用。伴随抑制组蛋患者中应用。伴随抑制组蛋白标记的全球白标记的全球 DNADNA 低甲基化也可导致基因表达的降低。在这种情况下，在卵巢癌的同源性低甲基化也可导致基因表达的降低。在这种情况下，在卵巢癌的同源性小鼠模型上联合阿扎胞苷和小鼠模型上联合阿扎胞苷和 EZH2EZH2 抑制剂治疗，增加抑制剂治疗，增加 CD8+TCD8+T

38、 细胞浸润，降低肿瘤生长，增细胞浸润，降低肿瘤生长，增强免疫检查点的阻断活性。类似地，在携带人卵巢癌异种移植物的强免疫检查点的阻断活性。类似地，在携带人卵巢癌异种移植物的 NSGNSG 小鼠中，比起单独小鼠中，比起单独接受过继性接受过继性 T T 细胞治疗的小鼠，通过肿瘤相关抗原（细胞治疗的小鼠，通过肿瘤相关抗原（TAATAA）特异性）特异性 CD8+TCD8+T 细胞，细胞，EZH2EZH2 抑制抑制剂和阿奇霉素的联合治疗的小鼠，达到了更强的抗肿瘤效果。这种增强的抗肿瘤作用依赖剂和阿奇霉素的联合治疗的小鼠，达到了更强的抗肿瘤效果。这种增强的抗肿瘤作用依赖于于 CXCCXC 基因趋化因子受体基

39、因趋化因子受体 3 3（CXCR3CXCR3），CXCL9CXCL9 和和 CXCL10CXCL10的受体，的受体，因为因为 CXCR3CXCR3阻断会减少阻断会减少 TAATAA特异性细胞毒性特异性细胞毒性 CD8+TCD8+T 细胞对细胞对 TMETME 的募集。的募集。翻译后的甲基化组蛋白也可以通过赖氨酸脱甲基酶（翻译后的甲基化组蛋白也可以通过赖氨酸脱甲基酶（KDMsKDMs）被去除。鉴定的第一个）被去除。鉴定的第一个KDMKDM 是赖氨酸特异性脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶 1 1（LSD1;LSD1;也称为也称为 KDM1AKDM1A），其底物是甲基化，其底物是甲基化 H3K4H3K

40、4。LSD1LSD1 通通常在癌症中失调，常在癌症中失调，LSD1LSD1 抑制剂在临床前研究中表现出很有前景的结果。第一阶段临床试验抑制剂在临床前研究中表现出很有前景的结果。第一阶段临床试验正在血液恶性肿瘤中进行，进一步的调查有助于了解正在血液恶性肿瘤中进行，进一步的调查有助于了解 KDMKDM 抑制对免疫系统的影响。抑制对免疫系统的影响。目前免疫疗法，如免疫检查的抑制，它的疗效通常依赖于预先存在的积极的抗肿瘤炎目前免疫疗法，如免疫检查的抑制，它的疗效通常依赖于预先存在的积极的抗肿瘤炎症反应。如上所述，在其它缺乏免疫浸润的肿瘤中，诱导从头先天免疫应答的治疗策略，症反应。如上所述，在其它缺乏免

41、疫浸润的肿瘤中，诱导从头先天免疫应答的治疗策略，创造了显着扩大可以被有效的靶向免疫治疗的肿瘤的数量和类型的可能性。此外，专注于创造了显着扩大可以被有效的靶向免疫治疗的肿瘤的数量和类型的可能性。此外，专注于增强免疫引发和增强肿瘤抗原表达和显示的方法有望与正在进行的扩大新生应答（例如调增强免疫引发和增强肿瘤抗原表达和显示的方法有望与正在进行的扩大新生应答（例如调节节 T T 细胞功能的那些细胞功能的那些（免疫检查点抑制剂）（免疫检查点抑制剂）的治疗剂以及那些修饰免疫抑制性的治疗剂以及那些修饰免疫抑制性 TMETME 有效地有效地结合。结合。调节调节 T T 细胞功能细胞功能生长因子受体和生长因子受

42、体和 TCRTCR 信号共享分子途径。因此，最初开发以细胞自主的方式降低肿瘤信号共享分子途径。因此，最初开发以细胞自主的方式降低肿瘤活力的靶向治疗，活力的靶向治疗，也可以调节也可以调节 T T 细胞细胞（和其他免疫细胞）（和其他免疫细胞）功能，功能，并结合其他免疫基因疗法，并结合其他免疫基因疗法，如免疫检查点抑制剂，以增加和延长持久的临床反应。如免疫检查点抑制剂，以增加和延长持久的临床反应。MAPKMEKMAPKMEK 通路通路MAPKMAPK 信号轴是肿瘤发生的关键驱动因素，是药物研究和开发的主题，信号轴是肿瘤发生的关键驱动因素，是药物研究和开发的主题，MEKMEK 抑制剂抑制剂tramet

43、inibtrametinib 和和 cobimetinibcobimetinib 得到监管部门的批准，得到监管部门的批准，用于含有用于含有 BRAFV600BRAFV600 突变的不可切除或转移突变的不可切除或转移性黑素瘤患者。性黑素瘤患者。TCRTCR 介导信号传导下游的主要途径包括介导信号传导下游的主要途径包括 Ca 2+Ca 2+调节，调节，MAPKMAPK 级联和级联和 NFNFB B 激激活，提供与肿瘤靶向治疗聚集的活，提供与肿瘤靶向治疗聚集的 T T 细胞信号调节的多个靶标。遗传缺失或细胞信号调节的多个靶标。遗传缺失或 MEKK2MEKK2 或或 ERK1ERK1和和 ERK2ER

44、K2 的活性调节，的活性调节，这些由这些由 MEKMEK 直接磷酸化，直接磷酸化，以及以及 MEKMEK 的药理学抑制，的药理学抑制，消除白介素消除白介素 2 2（IL2IL2）分泌并阻碍对抗原刺激作出反应的原始分泌并阻碍对抗原刺激作出反应的原始 T T 细胞的启动，增殖和存活。矛盾的是，最近的证细胞的启动，增殖和存活。矛盾的是，最近的证据表明选择性抑制据表明选择性抑制 MAPKMAPK 通路其下游调解员可以加强通路其下游调解员可以加强 T T 细胞活化。在结肠癌的同源小鼠模细胞活化。在结肠癌的同源小鼠模型中，型中，trametinibtrametinib与与 PD1PD1 和和 CTLA4C

45、TLA4 抗体阻断剂协同增强抗肿瘤功效。抗体阻断剂协同增强抗肿瘤功效。药物组合的给药时间至药物组合的给药时间至关重要：在组合治疗关重要：在组合治疗(trametinib(trametinib 加抗加抗 PD1)PD1)前予前予 trametinibtrametinib 治疗一周，比抗治疗一周，比抗 PD1PD1 给药后再进给药后再进行组合更有效。行组合更有效。EbertEbert 及其同事最近的一项研究进一步阐明了及其同事最近的一项研究进一步阐明了 MEKMEK 抑制剂对抑制剂对 T T 细胞启动和扩细胞启动和扩大的明显效果的可能机制。大的明显效果的可能机制。MEKMEK 抑制剂通过诱导扩张抗

46、原特异性抑制剂通过诱导扩张抗原特异性 CD8+TILsCD8+TILs 来增强抗肿瘤免来增强抗肿瘤免疫力，疫力，可能通过抑制信号传导导致完全可能通过抑制信号传导导致完全 T T 细胞衰竭或凋亡的。细胞衰竭或凋亡的。在这种临床前的情况下，在这种临床前的情况下，MEKMEK抑制的最终结果是增强的抗肿瘤抑制的最终结果是增强的抗肿瘤 T T 效应细胞（效应细胞（T eff cellT eff cell）反应，尽管明显抑制了原始）反应，尽管明显抑制了原始T T 细胞细胞的启动。进一步调查有助于了解的启动。进一步调查有助于了解 MEKMEK 抑制剂对抗肿瘤免疫反应的长期影响。抑制剂对抗肿瘤免疫反应的长期影

47、响。总的来说，这些数据表明，对总的来说，这些数据表明，对 MAPKMAPK 信号的药学抑制可能增强免疫检查点抑制剂的作信号的药学抑制可能增强免疫检查点抑制剂的作用，这是在多个临床试验中进行测试的假说。例如，最近报道的早期临床资料表明，用，这是在多个临床试验中进行测试的假说。例如，最近报道的早期临床资料表明，MEKMEK抑制剂抑制剂 cobimetinibcobimetinib与阿齐唑单抗联合可能在转移性结肠直肠癌患者中是可耐受的和积极的。与阿齐唑单抗联合可能在转移性结肠直肠癌患者中是可耐受的和积极的。然而，然而，BRAFBRAF 抑制剂抑制剂 vemurafenibvemurafenib 与与

48、 ipilimumabipilimumab 的组合在携带的组合在携带 BRAFV600BRAFV600 突变的转移性黑色突变的转移性黑色素瘤患者中，导致高剂量的限制性肝毒性，强调了以素瘤患者中，导致高剂量的限制性肝毒性，强调了以 MAPKMAPK 途径为靶点的新的联合治疗的途径为靶点的新的联合治疗的风险。风险。PI3KAKTmTORPI3KAKTmTOR通路通路PI3KPI3K 抑制剂（特别是抑制剂（特别是 PI3KPI3K同种型）同种型）-AKTAKT-mTORmTOR 途径调节途径调节 T T effeff 细胞和细胞和 T T regreg 细胞的分细胞的分化，稳态和功能活性。脂质磷酸酶

49、化，稳态和功能活性。脂质磷酸酶 PTENPTEN 和随后增强的和随后增强的 PI3KPI3K 信号的丧失与黑素瘤患者的免信号的丧失与黑素瘤患者的免疫检查点抑制剂的抗性相关。疫检查点抑制剂的抗性相关。此外，此外，对有自发发展的对有自发发展的 BRAFBRAF 突变的前临床癌症的工程化小鼠突变的前临床癌症的工程化小鼠模型，使用选择性模型，使用选择性 PI3KPI3K抑制剂治疗，抑制剂治疗，PTENPTEN 阴性黑素瘤增强免疫检查点阻断的功效，可能阴性黑素瘤增强免疫检查点阻断的功效，可能通过增强的通过增强的 T T 细胞运输和细胞运输和/或增加的或增加的 T T 细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。然而，细

50、胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。然而，PI3KPI3K的这些的这些作用被认为是肿瘤细胞自主的，因为作用被认为是肿瘤细胞自主的，因为 T T 细胞功能和活力没有受到影响，并且肿瘤模型中细胞功能和活力没有受到影响，并且肿瘤模型中 T T细胞中细胞中 PI3KPI3K抑制的直接作用仍有待建立。在具有无活性抑制的直接作用仍有待建立。在具有无活性 p110p110的小鼠中的的小鼠中的 FOXP3+T regFOXP3+T reg细胞在体外会降低抑制功能，不产生抗炎细胞因子细胞在体外会降低抑制功能，不产生抗炎细胞因子 IL10IL10，p110p110（PIK3CDPIK3CD 编码）是编码）是 PI3KPI3