药物制剂稳定性和配伍变化PPT课件.ppt

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1、关于药物制剂稳定性与配伍变化第一张，PPT共八十五页，创作于2022年6月第一节 药物制剂稳定性1.掌握：掌握：n药物制剂稳定性的研究意义及研究范畴药物制剂稳定性的研究意义及研究范畴n影响药物制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化方法影响药物制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化方法2.熟悉：熟悉：n药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径3.了解：了解：n固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点第二张，PPT共八十五页，创作于2022年6月一、概述一、概述n药物制剂的稳定性包括药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性化学稳定

2、性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。三个方面。n化化学学稳稳定定性性：指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应应，使使药药物物含量含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。n物物理理稳稳定定性性：如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩解解度度、溶溶出出速速度度的的改改变变等等，主主要要是是制剂的物理性能发生变化。制剂的物理性能发生变化。n生生物物学学稳稳定定性性：一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而而使使产产品品变变质质、腐败。

3、腐败。第三张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（一）药物制剂稳定性的概念和研究意义（一）药物制剂稳定性的概念和研究意义1.概念：概念：药物制剂稳定性药物制剂稳定性系指药物制剂从制备到使用期间保持其系指药物制剂从制备到使用期间保持其物理、化学、生物学和微生物学性质稳定的能力。物理、化学、生物学和微生物学性质稳定的能力。2.研究意义：研究意义：保证药物制剂的产品质量，保证用药的安全有效保证药物制剂的产品质量，保证用药的安全有效减少因制剂不稳定而导致的经济损失减少因制剂不稳定而导致的经济损失第四张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（二）药物制剂稳定性的研究范畴药物制剂的稳定性包括化学、物

4、理和生物学三方面药物制剂的稳定性包括化学、物理和生物学三方面n化学稳定性变化：化学稳定性变化：药物由于水解、氧化等化学降解反应，是药物含量降低、色泽变化、药剂中的药物降解变质。n物理稳定性变化：物理稳定性变化：物理性能发生变化，如溶液剂出现浑浊、沉淀，乳剂的分层，片剂的崩解等。n生物学稳定性变化：生物学稳定性变化：受微生物污染而导致的腐败、变质等。第五张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（三）研究药物制剂稳定性的任务n研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务：探讨影响药物制剂稳定性的因素探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方与提高制剂稳

5、定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。提供稳定性依据。n具体考察具体考察：环境因素环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处处方因素方因素（如辅料、（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。第六张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（四）药物制剂稳定性的化学动力学基础l反应级

6、数反应级数：研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。率的影响。反应级数反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应，此外还有分数级反应。伪一级及二级反应，此外还有分数级反应。在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。第七张，PPT共八十五页，

7、创作于2022年6月降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：ndC/dt为降解速度；k反应速度常数；nC反应物的浓度；n反应级数；nn=0为零级反应；nn=1为一级反应；n n=2为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn第八张，PPT共八十五页，创作于2022年6月u零级反应零级反应n零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。某些光化反应中光的照度等影响。n零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0 积分得：积分得：C=C0-k0t C Co o为为

8、t=0t=0时反应物浓度；时反应物浓度；C C为为t t时反应物的浓度；时反应物的浓度；k ko o为为零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为mol.Lmol.L-1-1s s。C C与与t t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为-k-ko o，截距为，截距为C Co o。n复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。第九张，PPT共八十五页，创作于2022年6月u一级反应一级反应n一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。n其速率方程为：-dC/dt=kC 积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，k为一级速率常数，其量纲

9、为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。第十张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n通常将反应物消耗一半所需的时间为通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（半衰期（half life），记作记作t1/2，恒温，恒温时，时，t1/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。t1/2=0.693/kn对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k

10、 k 为一级速率常数为一级速率常数n如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。n若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为故称为伪一级反应。伪一级反应。n例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用为伪一级反应处理。为伪一级反应处理。第十一张，PPT共八十五页，创作于2022年6月1.阿阿仑仑

11、尼尼乌乌斯斯（Arrhenius）方方程程：大大多多数数反反应应温温度度对对反反应应速速率率的的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius经验公式：经验公式：k=Ae-E/RT 式中式中,A频率因子；频率因子；E活化能；活化能；R气体常数；气体常数；K速度常数速度常数n温度对反应速率的影响与药物稳定性预测温度对反应速率的影响与药物稳定性预测第十二张，PPT共八十五页，创作于2022年6月上式取对数形式为：上式取对数形式为：lgk=-E/2.303RT+lgA 或：或：lgk2/k1=-E/2.303R(

12、1/T1-1/T2)温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。应速率增加得越多。第十三张，PPT共八十五页，创作于2022年6月u药物稳定性预测药物稳定性预测n药药物物稳稳定定性性预预测测有有多多种种方方法法，但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经典典恒恒温温法法，根根据据ArrheniusArrhenius方方程程以以lglgk k对对1/T1/T作作图图得得一一直直线线，此此图图称称ArrheniusA

13、rrhenius图，直线斜率图，直线斜率=-E/(2.303R),=-E/(2.303R),由此可计算出活化能由此可计算出活化能E E。n若若将将直直线线外外推推至至室室温温，就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数（k k2525）。由由k k2525可可求求出出分分解解10%10%所所需需的的时时间间（即即t t0.90.9）或或室室温温贮贮藏藏若若干干时时间间以以后后残余的药物的浓度。残余的药物的浓度。第十四张，PPT共八十五页，创作于2022年6月u具体实验：具体实验：n首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同

14、温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。不同时间药物的浓度变化。n以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以以lgClgC对对t t作图得一直线，则为一级反应。作图得一直线，则为一级反应。n再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t t0.90.9。n获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：n精心设计实验n对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数

15、（如反应级数、化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。第十五张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（五）制剂中药物的化学降解途径（五）制剂中药物的化学降解途径n水解：酯类、酰胺类（碱性水解：酯类、酰胺类（碱性酸性，酯酸性，酯酰胺）酰胺）n氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）n其他（异构化、聚合、脱羧等）其他（异构化、聚合、脱羧等）n水解水解是药物降解的主要途径，主要有酯类（包括内酯）、酰胺类是药物降解的主要途径，

16、主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。（包括内酯类）。1.1.酯酯类类药药物物的的水水解解：含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H H+或或OHOH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下下，水水解解反反应应加加速速。特特别别在在碱碱性性溶溶液液中中，由由于于酯酯分分子子中中氧氧的的负负电电性性比比碳碳大大，故故酰酰基基被被极极化化，亲亲核核性性试试剂剂OHOH-易易于于进进攻攻酰酰基基上上的的碳碳原原子子，而而使使酰酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与氧键断裂，生成醇和酸，酸与OHOH-反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。第十六张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n盐酸

17、普鲁卡因的水解，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。盐酸普鲁卡因的水解，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。n还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。n酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提下降，即提示有水解可能。示有水解可能。n硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。第十七张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n酰胺类药物水解以后生成酸与胺。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。n属属这这类

18、类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、巴巴比比妥妥类类等等药物。药物。n此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2.2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解第十八张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（1 1）氯霉素）氯霉素n氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。氯乙酸。pH的影响：的影响：npH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；npH 6，最稳定；最稳定；npH8，水解加速，水解加速。脱氯的水解作

19、用脱氯的水解作用第十九张，PPT共八十五页，创作于2022年6月温度的影响温度的影响n氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。甲醇。光的影响光的影响n水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。暴露于日光下，变成黄色沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。的。第二十张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内

20、酰胺环，在内酰胺环，在H H+或或OHOH-影影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。n头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易于水解。如头内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素和头孢菌素类）青霉素和头孢菌素类（3 3）巴比妥类）巴比妥类n也属于酰胺类药物，在也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。碱性溶液中容易水解。n有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由有些酰胺

21、类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。于空间效应，故不易水解。第二十一张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。n在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。n另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。3.3.其他药物的水解其他药物的水解第二十二张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n氧化氧化是药物变质最常见的反应是药物变质最常见的反应，失去电子为氧化，在有机

22、化学中，失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。常把脱氢称氧化。n药物氧化分解常是药物氧化分解常是自动氧化自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。化过程。n药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，

23、甚至成为废品。味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。n氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。等过程同时存在。第二十三张，PPT共八十五页，创作于2022年6月这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、水杨酸钠等。1.1.酚类药物酚类药物2.2.烯醇类烯醇类n维生素维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧

24、化成去氢抗坏血酸，然后经水解为较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。丁糖酸。n在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。验中证实有二氧化碳气体产生。第二十四张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n芳胺类芳胺类如磺胺嘧啶钠如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；吡

25、唑酮类如氨基比林、安乃近；噻嗪类噻嗪类如如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。n这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。色物质。n含有碳含有碳-碳双键碳双键的药物如维生素的药物如维生素A或或D的氧化，是典型的游离基链式反的氧化，是典型的游离基链式反应。应。n易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。量。3.3.其他类药物其他类药物第二十五张，PPT共八十五页，创作于2022年6月1.1.异构化异构化：一般分光学异构

26、一般分光学异构(optical isomerization)和几何异构和几何异构(geometric isomerization)二种二种；通常药物异构化后，生理活性；通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。降低甚至没有活性。n 其他反应其他反应n光学异构化光学异构化可分为可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)(racemization)和和 差向异构差向异构(epimerization)(epimerization)。n左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4pH 4左右产生外消旋化作用，左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只

27、有外消旋以后，只有50%50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pHpH。n左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。应。第二十六张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。n四环素在酸性条件下，在四环素在酸性条件下，在4 4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4 4差向差向四环素，治疗活性比四环素低。四环素，治疗活性比四环素低。n毛果芸香碱在碱性毛果芸香碱在碱性pHp

28、H时，时，a-a-碳原子也存在差向异构化作用，生成碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。异毛果芸香碱，为伪一级反应。n麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)(ergometrinine)。n 光学异构化光学异构化第二十七张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。别。n维生素维生素A A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-trans)(all-trans)。n在多种

29、维生素制剂中，维生素在多种维生素制剂中，维生素A A除了氧化外，还可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2,2,6 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。n 几何异构化几何异构化第二十八张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。n已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一个分子的一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。n此此过

30、过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类类聚聚合合物物能能诱诱发发氨氨苄苄青霉素产生过敏反应。青霉素产生过敏反应。n 噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以聚聚乙乙醇醇400400为为溶溶剂剂制制成成注注射射液液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。2.2.聚合聚合(polymerization)(polymerization)第二十九张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生生成成间间氨氨基基酚酚，后者还可进一步氧

31、化变色。后者还可进一步氧化变色。n普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就就是是盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因因注注射射液液变变黄的原因。黄的原因。n碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。应通以二氧化碳。3.3.脱羧脱羧第三十张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（五）药物制剂降解影响因素及稳定化方法（五）药物制剂降解影响因素及稳定化方法1.处方因处方因素素npH（pHm）和广义

32、酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强溶剂（介电常数溶剂（介电常数）：）：lgk=lgkkZAZB/可知：同电荷（可知：同电荷（ZAZB0）反应，）反应，稳定性稳定性（加有机溶剂甘油、乙醇等）（加有机溶剂甘油、乙醇等）异电荷（异电荷（ZAZB0）反应，）反应，稳定性稳定性（加水）；（加水）；分子型（分子型（ZAZB=0）反应，）反应，不影响稳定性。不影响稳定性。n离子强度（离子强度（）：）：lgk=lgk0+1.02ZAZB 1/2n表面活性剂：双相作用（

33、月桂醇硫酸钠表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性；吐温降低提高苯佐卡因稳定性；吐温降低VD稳定稳定性）性）n辅料：辅料：MS阿司匹林稳定性阿司匹林稳定性；PEG氢化可的松氢化可的松第三十一张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H H+或或OHOH-催催化化水水解解、这这种种催催化化作作用用也也叫叫专专属属酸酸碱碱催催化化(specific(specific acid-base acid-base catalysis)catalysis)或或特特殊殊酸酸碱碱催催化，此类药物的水解速度，主要由化，此类药物的水解速度，主要由p

34、HpH决定。决定。npHpH对速度常数对速度常数K K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k k=k0 0+k+kH H+H H+k+kOHOH-OH OH-式中，式中，k k0 0-参与反应的水分子的催化速度常数参与反应的水分子的催化速度常数;k kH H+，k kOHOH-H-H+和和OHOH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。在在pHpH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgk lgk=lgkH H+pH pH（一）（一）pHpH的影响的影响第三十二张，PPT共八十五页，创作于2022年6月 在pH很低时：主要是酸催化酸催化

35、，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。在pH较高较高时：设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。第三十三张，PPT共八十五页，创作于2022年6月npH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的型图，药物水解，典型的V型图是不多型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素见

36、的。硫酸阿托品、青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。型相似。n某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁速度图，盐酸普鲁卡因卡因pH速度图有一部分呈速度图有一部分呈S型。这是因为型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。式（即质子型和游离碱型）存在。37 普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图第三十四张，PPT共八十五页，创作于2022年6月npHm值值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。n计算公式：

37、计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+n实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。）下进行加速实验。n求出各种求出各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH值作图，就可求出值作图，就可求出最稳定的最稳定的pH值。值。n在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大一般可适用于室温，不致产生很大误差。误差。pHm的确定：的确定：第三十五张，PPT共八十五页，创作于

38、2022年6月n一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明。npH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。n但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。第三十六张，PPT共八十五页，创作于2022年6月一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH第三十七张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响n按照按照Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸

39、，接受质酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。子的物质叫广义的碱。n有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化催化(General acid-base catalysis)(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。n许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。n常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。酸碱。第三十八张，PPT共八十五页，创作于

40、2022年6月n为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使盐与酸的比例不变（使pHpH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。n为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处

41、方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响n对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。第三十九张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响

42、，这种影响可用下式说明：式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2第四十张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响n 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，在在5%的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠溶溶液液中中，30 C时时的的

43、t1/2增增加加到到1150分分钟钟（不不加加十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠时时则则为为64分分钟）。钟）。n这这是是因因为为表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。n但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐吐温温80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使维生素）可使维生素D稳定性下降。稳定性下降。n故须通过

44、实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。第四十一张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响n一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。关。n有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，

45、产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。聚乙二醇。第四十二张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n维生素维生素U U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。n一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的水杨酸镁，提高了系统的pHpH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解，使乙酰水杨酸

46、溶解度增加，分解速度加快。速度加快。n因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。影响较小的滑石粉或硬脂酸。第四十三张，PPT共八十五页，创作于2022年6月2.环境因素环境因素n温度：温度：Vant Hoff（10，速度增加，速度增加24倍，经验式）倍，经验式）Arrhenius（定量公式，（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）n光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）n空气（氧气）：空气（氧气）：通惰性气体（通惰性气体（N2、CO2），加抗氧剂），加

47、抗氧剂n金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂n温度和水分（对固体制剂）温度和水分（对固体制剂）n包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验装样试验”）第四十四张，PPT共八十五页，创作于2022年6月（一）温度的影响（一）温度的影响n一般来说，一般来说，温度升高，反应速度加快。温度升高，反应速度加快。n根据根据Vant HoffVant Hoff规则，温度每升高规则，温度每升高1010 C C，反应速度约增加，反应速度约增加2 2-

48、4 4倍。倍。n不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。n温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，ArrheniusArrhenius提提出出的的方方程程（见见本本章章），定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药药物物稳稳定定性性预预测的主要理论依据。测的主要理论依据。第四十五张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订

49、合理的工艺条件。考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。n有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。间。n那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。以保证产品质量。第四十六张，PPT共八十五页，创作于2022年6月n光光

50、能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。n有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解(photodegradation)(photodegradation)，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。n 硝硝普普钠钠是是一一种种强强效效速速效效降降压压药药，实实验验表表明明本本品品2