药代与生物等效性的三个问题精品文稿.ppt

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1、药代与生物等效性的三个问题第1页，本讲稿共20页一一 权重问题权重问题 数据典型者数据典型者,权重影响不大权重影响不大.W=1,W=1,是是(C-C)(C-C)2 2,绝对误差平方和绝对误差平方和.904 904 与与 54 54 的重要性相同的重要性相同,照顾高浓点多照顾高浓点多,Cmax,AUC,Cmax,AUC准准,T1/2,T1/2误差大误差大.W=1/C W=1/C2 2,是是(C-C)(C-C)2 2/C/C2 2,相对误差平方和相对误差平方和.909 909 与与 50.5 50.5 的重要性相同的重要性相同,照顾低浓点多照顾低浓点多,T1/2,T1/2准准,Cmax,AUC,C

2、max,AUC误差大误差大.W=1/C,W=1/C,是折中办法是折中办法,无数学意义无数学意义,少用少用.W=1/SD,W=1/SD,误差大者权重小误差大者权重小,合理合理,用于群体药代用于群体药代.第2页，本讲稿共20页权重对药代学参数的影响权重对药代学参数的影响1100103013C-TC-T曲线曲线权重权重=110031005007525lnC-TlnC-T曲线曲线5454904904权重权重=1/C2C-TC-T曲线曲线100131005007525100103013lnC-TlnC-T曲线曲线50.550.5909909第3页，本讲稿共20页二二 AUCAUC的计算的计算1 AUC1

3、 AUC的计算有两大类型的计算有两大类型 一是统计矩法一是统计矩法,一是积分法一是积分法(1)(1)积分法是按曲线拟合的方程用积分求积分法是按曲线拟合的方程用积分求 曲线下面积曲线下面积.由于拟合的不确定性由于拟合的不确定性,特别特别 是用权重为是用权重为1/C1/C2 2时时,算出值会偏小算出值会偏小.甚至出甚至出 现负值现负值.因此因此,生物利用度研究规定用统生物利用度研究规定用统 计矩法计矩法,药代学研究也规定要报统计矩的药代学研究也规定要报统计矩的 AUCAUC值值.第4页，本讲稿共20页(2)(2)统计矩法是按实测值分段用梯形法计统计矩法是按实测值分段用梯形法计 算算AUC.AUC.

4、该法计算简便该法计算简便,不受拟合的影响不受拟合的影响.但但单纯梯形法计算结果有时与单纯梯形法计算结果有时与NOLINNOLIN计算值计算值不同不同.引起困惑引起困惑.分析其原因是分析其原因是:曲线前端的梯形计算考虑不周全曲线前端的梯形计算考虑不周全 曲线尾端钭率的计算考虑不周全曲线尾端钭率的计算考虑不周全 曲线尾端面积受尾点曲线尾端面积受尾点(Cn)(Cn)影响很大影响很大 因此因此,NOLIN,NOLIN报告几个新参数报告几个新参数:zeta zeta终末端钭率终末端钭率,Cn_p,Cn_p预期尾点浓度预期尾点浓度 C0_pC0_p预期零点浓度预期零点浓度.第5页，本讲稿共20页(3)(3

5、)如何合理的计算曲线尾端钭率如何合理的计算曲线尾端钭率 在最后在最后 5 5 点中取组合选择点中取组合选择,不考虑两不考虑两点的组合点的组合,最后二点必须至少取一点最后二点必须至少取一点.则有则有 15 15 种方式种方式:点号分别是点号分别是:123,124,125,134,135,145,234,235,245 123,124,125,134,135,145,234,235,245 1234,1235,1245,1345,2345,12345 1234,1235,1245,1345,2345,12345 分别作分别作lnC-TlnC-T的直线回归的直线回归,以相关系以相关系(R)(R)绝对

6、值最大者为最佳绝对值最大者为最佳,取其钭率为取其钭率为zetazeta 按最佳方程按最佳方程,估算最后一点浓度估算最后一点浓度Cn_pCn_p 报告报告zeta,Cn_p,zeta,Cn_p,及所取的点号及所取的点号NzNz第6页，本讲稿共20页由由AUC尾端估算尾端估算zeta,Cn_pzeta,Cn_pCNpCNpC-TC-T曲线曲线lnC-TlnC-T曲线曲线终末段斜率终末段斜率=zeta=zeta组合组合Nz54321123*124*125*134*135*145*234*235*245*1234*1235*1245*1345*2345*12345*含含1,2尾点的尾点的15 个组合个

7、组合以以相关系数相关系数R R最大者回归最大者回归第7页，本讲稿共20页(4)(4)如何用预期尾点浓度计算如何用预期尾点浓度计算AUCAUC 以预期尾点浓度以预期尾点浓度Cn_pCn_p代替实测尾点浓度代替实测尾点浓度 Cn,(Cn,(因为该点常在最低检测限附近因为该点常在最低检测限附近,误差较误差较大大),),计算计算AUC(0-tn).AUC(0-tn).以以Cn_p/zetaCn_p/zeta计算最后点计算最后点(tn)(tn)之后的面之后的面积积.加上前面的加上前面的AUC(0-tn),AUC(0-tn),即即AUC(0-).AUC(0-).为了避免混淆为了避免混淆,NOLIN,NOL

8、IN对符号作一些规定对符号作一些规定.AUCo(0-tn),AUCo(0-)AUCo(0-tn),AUCo(0-)是实测值梯形法是实测值梯形法 AUCp(0-tn),AUCp(0-)AUCp(0-tn),AUCp(0-)是预期值梯形法是预期值梯形法第8页，本讲稿共20页AUC的尾端计算的尾端计算上图是积分法上图是积分法，下图是梯形法，下图是梯形法AUC*tnAUC tnCmax,TmaxCp,TpAUCo*infAUCo infAUCp*infAUCp inf合理合理合理合理CNpCNpCNpCNp第9页，本讲稿共20页(5)(5)如何合理的计算静注时曲线前端预期值如何合理的计算静注时曲线前端

9、预期值 曲线前端曲线前端C0C0到到C1C1的梯形计算在单纯梯形的梯形计算在单纯梯形法中常考虑不周法中常考虑不周.静注时静注时C0C0点浓度无法准确测定点浓度无法准确测定.测出测出值常偏低值常偏低(尚未充分分布或时间已过尚未充分分布或时间已过).).应应按前述作前端按前述作前端2-42-4点的点的lnC-TlnC-T的直线回归的直线回归,以相关系数以相关系数(R)(R)最大者为最佳最大者为最佳.如如R0.8R0.8则则取取2 2点建回归线方程点建回归线方程.按最佳方程按最佳方程,估算零浓度估算零浓度C0_pC0_p 报告报告C0_p,C0_p,及所取的点号及所取的点号NcNc0 0第10页，本

10、讲稿共20页(6)(6)如何计算非静注时曲线前端预期值如何计算非静注时曲线前端预期值 曲线前端曲线前端C0C0到到C1C1的梯形计算的梯形计算,应考虑滞应考虑滞后时间后时间(lagT)(lagT)的影响的影响.在单纯梯形法中以在单纯梯形法中以C0C0或或C1C1开始计算开始计算,考虑不周考虑不周.非静注时应按前述作前端非静注时应按前述作前端3-43-4点的点的lnC-TlnC-T作直线回归作直线回归,以相关系数以相关系数(R)(R)最大者最大者为最佳为最佳.如如R0.8R0.8则取则取2 2点建回归线方程点建回归线方程.按最佳方程按最佳方程,估算滞后时间估算滞后时间(lagT)(lagT)计算

11、由计算由lagTlagT到到T1T1的梯形面积的梯形面积.加上以加上以后面积后面积(由由T1T1到到TnTn的面积的面积)第11页，本讲稿共20页AUC的前端计算的前端计算lagTlagT由由0 0或或C1C1算起算起由由lagT lagT 算起算起由由 C0C0p p 算起算起由由 C0 C0 或或 C1 C1 算起算起C0pC0pC1C1C0C0合理合理合理合理lagTlagT由由0 0或或C1C1算起算起由由lagT lagT 算起算起由由 C0C0p p 算起算起由由 C0 C0 或或 C1 C1 算起算起C0pC0pC1C1C0C0第12页，本讲稿共20页 三三 拟合优度检验拟合优度

12、检验 拟合优度检验的参数是拟合优度检验的参数是:R2=1-(C-C)2/C2=1 相对误差平方和相对误差平方和 故相对误差平方和越小越好故相对误差平方和越小越好.由于由于拟合优度的隐含权重是拟合优度的隐含权重是1/C1/C2 2,而且房室数越多优度越好而且房室数越多优度越好.无法进行房室及计算方法的分析比较无法进行房室及计算方法的分析比较.房室判断法引入了拟合参数房室判断法引入了拟合参数,实用价值比实用价值比 拟合优度检验好拟合优度检验好,较为常用较为常用.第13页，本讲稿共20页四四 房室数判定房室数判定 1 AIC(1 AIC(Akaikes information Criterion,赤

13、田判据赤田判据)AIC=N*ln We+2P P P是参数个数是参数个数,N,N是点数是点数,We,We是加权误差平方和是加权误差平方和 AICAIC与房室数与房室数,时间点数有关时间点数有关.比较全面比较全面 1)AIC1)AIC小的房室为好小的房室为好.AIC.AIC为负值时越负越好为负值时越负越好.2)2)在在F F检验无统计意义时检验无统计意义时,取较少的房室数取较少的房室数 3)3)各例房室数不同时各例房室数不同时,取多数的最佳房室数取多数的最佳房室数.不足之处是不足之处是:1)1)在在W=1W=1时时,AIC,AIC值与血浓单位有关值与血浓单位有关.在在W=1/CW=1/C2 2时

14、则无时则无关关.而其他药代学参数则基本无关而其他药代学参数则基本无关.2)2)无法进行权重判别无法进行权重判别.第14页，本讲稿共20页2 2 其他房室数判定法其他房室数判定法 SBC(Schuwart-BayesSBC(Schuwart-Bayes Criterion,许贝氏判据许贝氏判据)SBC=N*ln We+lnN*P P P是参数个数是参数个数,N,N是点数是点数,We,We是加权误差平方和是加权误差平方和 SBCSBC法修正了点数的影响法修正了点数的影响,数学根据更为合数学根据更为合.NOLIN.NOLIN已收已收入作为报告内容入作为报告内容.但仍有但仍有AICAIC的二个不足之处

15、的二个不足之处.从量纲分析角度从量纲分析角度,可再作改进可再作改进.SSC=N*ln(We*S)+lnN*P S=1/G(3-R),G是所有血浓的几何均数是所有血浓的几何均数,R,R是权重分母指数是权重分母指数+1,W=1/C+1,W=1/C2 2时时R=3,W=1/CR=3,W=1/C时时R=2,W=1R=2,W=1时时R=1.R=1.SSC SSC克服了克服了AIC,SBCAIC,SBC的不足的不足,并可进行权重比较并可进行权重比较.第15页，本讲稿共20页五五 双峰现象的计算双峰现象的计算1 1 判别是实验误差判别是实验误差,还是确有双峰还是确有双峰.1)1)第第2 2峰前后峰前后,有有

16、5 5个点呈个点呈V V形形,小波动不算小波动不算 2)2)在同样时间出现在同样时间出现.在药后在药后3-43-4小时小时,多与胆肠循环多与胆肠循环,胃肠循胃肠循环有关环有关.是再次吸收是再次吸收.在药后在药后7-97-9小时小时,多与大肠吸收有关多与大肠吸收有关.是是分段吸收分段吸收,或胆汁中代谢物在大肠降解后再次或胆汁中代谢物在大肠降解后再次吸收吸收.第16页，本讲稿共20页双峰现象双峰现象keka,ka2lagT,lagT25 5点呈点呈V V形形,小波动不算小波动不算第17页，本讲稿共20页六六 类似内源物的问题类似内源物的问题1.1.药物类似或等同内源物时药物类似或等同内源物时,终末

17、半衰期往往很长终末半衰期往往很长.2.2.房室模型拟合房室模型拟合,常为多室模型常为多室模型.应尽量多取点数应尽量多取点数.3.3.应取内源物进行至少应取内源物进行至少24h24h的血浓检测的血浓检测,作为校正作为校正.4.4.注意注意:用给药前血浓进行校正用给药前血浓进行校正,是不妥的是不妥的.5.5.实测值减内源值为校正值实测值减内源值为校正值,6.6.校正值可能为负校正值可能为负,在在检出限范围内者可以不计检出限范围内者可以不计实测值实测值校正值校正值内源物内源物第18页，本讲稿共20页 愿与大家共同为祖国医药事业作出努力愿与大家共同为祖国医药事业作出努力 孙孙 瑞瑞 元元 中国临床药理学与治疗学杂志中国临床药理学与治疗学杂志 主编主编 上海中医药大学药物临床评价中心上海中医药大学药物临床评价中心 安徽省药物临床评价中心安徽省药物临床评价中心 电话电话:0553-5738350:0553-5738350 Email: 结束结束,谢谢谢谢 ！欢迎提问欢迎提问 第19页，本讲稿共20页结束结束谢谢谢谢第20页，本讲稿共20页