药理学治疗充血性心力衰竭的药物精品文稿.ppt

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1、药理学治疗充血性心力衰竭的药物2022/10/241第1页，本讲稿共33页治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增治疗目标的改变：传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室加心输出量，降低左心室舒张末压。现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，同时，基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHFCHF的发病也与基因及原癌的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗基因

2、的表达异常有关，因此用基因治疗CHFCHF改善心功能，抑制心肌纤维化，改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构可逆转心脏重构。2022/10/242第2页，本讲稿共33页第一节第一节 心衰的病生及药物分类心衰的病生及药物分类一一.心衰时的功能与结构变化：心衰时的功能与结构变化：1.1.功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。心室肌顺应性降低。2.2.结构变化：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；结构变化：促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚与重

3、构。心肌肥厚与重构。2022/10/243第3页，本讲稿共33页二二.神经内分泌变化神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调。早期代偿，晚期代偿失调。1.1.交感神经激活交感神经激活 是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。肾上腺素含量增加。2.RAAS2.RAAS的激活的激活 作用来得慢但持久，使血管紧张素作用来得慢但持久，使血管紧张素（AngAng）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的放增加；血中及心肌所释放的AngAng也明显升高。促使也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（

4、心血管的原癌基因异常表达（c-fosc-fos、c-mycc-myc等），引等），引起心肌重构肥厚。起心肌重构肥厚。2022/10/244第4页，本讲稿共33页三、心肌肾上腺受体信号转导的变化三、心肌肾上腺受体信号转导的变化 严重心衰时严重心衰时 1 1受体密度降低，其下调可使心肌免受体密度降低，其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。同时受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。同时 1 1受体受体与兴奋性与兴奋性GG s s蛋白脱偶联，蛋白脱偶联，GGs s量减少或活性降低而量减少或活性降低而使效应降低，呈减敏现象。使效应降低，呈减敏现象。2022/10/245第5页，本讲稿共33页四、

5、药物分类1.强心苷类药 地高辛等2.血管紧张素转化酶抑制药 卡托普利、依那普利等及血管紧张素（AT1）受体拮抗药，如氯沙坦等。3.利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米等。2022/10/246第6页，本讲稿共33页4.其他治疗CHF的药物 （1）受体阻断药 普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等。（2）钙拮抗药 氨氯地平等。（3）非苷类正性肌力药 米力农、维司力农等。（4）其他血管扩张药 硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普钠等。2022/10/247第7页，本讲稿共33页第二节 强心苷类 一、是一类选择性加强心肌收缩性的苷类化合物，其来源于植物的提取有效成分，临床应用治疗心血管疾病历史悠久。常用药物代表有：洋地

6、黄毒苷（Digitoxin）、地高辛（Digoxin）、去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地兰）、毒毛花苷K（Strophanthin K）。其中地高辛最为常用。2022/10/248第8页，本讲稿共33页二.药理作用及机制1.正性肌力作用：即加强心肌收缩性，提高最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷，增加心输出量。2.对神经激素的作用：直接抑制交感神经活性；直接增强迷走神经的活性。中毒量则增强交感神经中枢及外周的作用。2022/10/249第9页，本讲稿共33页3.对心肌电生理特性的影响：有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，也随剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不

7、同。2022/10/2410第10页，本讲稿共33页 降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通过增降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K K+外流，增加最大舒外流，增加最大舒张电位，使自律性降低。张电位，使自律性降低。提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的维的NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，使胞内缺酶，使胞内缺K K+，减少最大舒张电位，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机

8、制。2022/10/2411第11页，本讲稿共33页 减慢房室结传导性（负性传导）：与增强迷走神经活性有关。缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所介导。2022/10/2412第12页，本讲稿共33页4.对肾脏有利尿作用：增加肾血流量；抑制肾小管NaNa+-K+-ATP-ATP酶，减少对Na+的再的再吸收。吸收。5.心电图改变：强心苷的作用在心电图有明显地变化，治疗量即可出现T波压低、甚至倒置，ST段呈鱼钩状；P-R延长，P-P间隔延长。2022/10/2413第13页，本讲稿共33页强心机制：强心机制：心肌收缩过程由三方面的因素决定，心肌收缩过程由三方面的因素决定，收缩蛋白及调节蛋白；

9、收缩蛋白及调节蛋白；物质代谢与能量供应；物质代谢与能量供应；兴奋兴奋-收缩偶联的关键物质收缩偶联的关键物质CaCa2+2+量。量。强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的强心苷类药能选择性抑制心肌细胞膜上的NaNa+-K-K+-ATPATP酶（即受体），抑制酶（即受体），抑制NaNa+-K-K+交换，促使交换，促使NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，交换，使外使外CaCa2+2+内流增加，胞内内流增加，胞内CaCa2+2+量增加，又通过量增加，又通过“以钙释钙以钙释钙”,促进内钙释放增加，胞内游离促进内钙释放增加，胞内游离CaCa2+2+增多，从而加强心肌增多，从而加强心肌收缩力。收缩力。2022

10、/10/2414第14页，本讲稿共33页三、体内过程及制剂特点 根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K K。可表现如下特点：。可表现如下特点：从口服制剂到注射剂应用；从口服制剂到注射剂应用；从在肝脏代谢到以原从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；形肾脏排泄；从长效到短效。从长效到短效。洋地黄毒苷生物利洋地黄毒苷生物利用度较高（用度较高（90%100%90%100%），有肠肝循环故作用持久；），有肠肝循环故作用持久；地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些

11、抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。高地高辛的血药浓度。2022/10/2415第15页，本讲稿共33页四、临床应用：CHF：凡是收缩功能障碍者，都可用强心苷，伴房颤者是最佳选择。对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病所致者为最佳适应症。对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症。对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。2022/10/2416第16页，本讲稿共33页心房颤动：通过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。心房扑动：通过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治

12、疗作用。2022/10/2417第17页，本讲稿共33页五、不良反应：1.1.胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。胃肠道反应：较常见如厌食、恶心、呕吐、腹泻等。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。应注意与心衰时胃肠道不适的区别。2.2.中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视中枢神经系统症状：如头痛、疲乏、眩晕及黄、绿视症等视觉障碍。症等视觉障碍。3.3.心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见心脏毒性反应：是较严重的反应，可导致死亡。可见各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命各种类型的心律失常，以室性早搏为多见早见，致命的是心室纤维颤动。的是心室纤维颤动。2022/

13、10/2418第18页，本讲稿共33页l l防治措施：停药、补钾，严重者可用苯妥英钠、利多卡因治疗；对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。2022/10/2419第19页，本讲稿共33页第三节 ACEI及AT1拮抗药 ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。一.常用药物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。2022/10/2420第20页，本讲稿共33页二.作用及机制：1.抑制Ang转化酶的活性而降低Ang含量 通过抑制循环及

14、局部组织中的Ang向Ang的转化，降低Ang 含量；还能减少缓激肽的降解，提高其在血中的含量，并促进NO、EDRF、PGI2的生成而发挥作用。此外，还能降低血中的儿茶酚胺含量，恢复下调的1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。2022/10/2421第21页，本讲稿共33页2.2.改善血流动力学作用改善血流动力学作用 能降低全身血管阻力，增能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。，2022/10/2422第22页，本讲稿共33页3.抑制Ang

15、所致的心肌及血管的肥厚、增生 在用不影响血压的小剂量情况下已能有效阻止或逆转心室重构肥厚及已出现的纤维组织和肌层内冠脉壁的增厚，提高心肌及血管的顺应性。此作用与它们对血管、血压的作用无关。其作用机制为减少心肌和血管平滑肌细胞中的Ang含量，并抑制Ang所诱导的原癌基因的异常表达，从而产生防止和逆转心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加运动耐力，及提高生活质量。2022/10/2423第23页，本讲稿共33页2022/10/2424第24页，本讲稿共33页三.AT.AT1拮抗药：氯沙坦（Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等1.选择性阻断血管紧张素与受体的结合，对通过二个途径产生的A

16、ng（ACE途径或非ACE途径如食糜酶产生的）都有拮抗作用。2.Ang的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。2022/10/2425第25页，本讲稿共33页第四节 利尿药1.能促进Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解水肿。2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。2022/10/2426第26页，本讲稿共33页第五节 其他治疗CHF药一.受体阻断药：主要是针对慢性CHF时，交感神经的活性持续

17、增高，则造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增加，使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、触发活动和折返激动而诱发心律失常；1受体下调，所导致收缩功能下降的表现而发挥治疗作用的。并能够阻止症状的恶化，对CHF的改善预后有价值。2022/10/2427第27页，本讲稿共33页（一）.常用的代表药：美托洛尔（Metoprolol)、卡维洛尔(Carvedilol)等。（二）特点：1.通过抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性，上调受体，恢复受体AC系统的信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感。2.通过抑制RAAS，使心脏前后负荷降低及减慢心率来降低心脏耗氧量，改善心肌缺血和舒张

18、功能，改善CHF时的血流动力学效应。2022/10/2428第28页，本讲稿共33页3.卡维洛尔还兼有受体阻断，抗生长、抗氧自由基等作用。临床较为常用。4.美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率。5.临床应用应从小剂量开始，逐渐增加剂量；起效时间比较慢，应与其他药物合并使用。2022/10/2429第29页，本讲稿共33页二二.钙拮抗药：临床主要用长效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine)Amlodipine)来治疗来治疗CHF。因其作用出现。因其作用出现较慢，维持时间较长，不伴有激活神经激素方面的较慢，维持时间较长，不伴有激活神

19、经激素方面的作用，并能降低左室肥厚。作用，并能降低左室肥厚。2022/10/2430第30页，本讲稿共33页三.非苷类正性肌力药：磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDE的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷的一类具有正性肌力和扩张血管的药物。代表药有：米力农（Milrinone)、维司力农（Vesnarinone)等。2022/10/2431第31页，本讲稿共33页1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDE作用与正性肌力作用呈正相关。2.维司力农除能抑制PDE外还能激活

20、Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进 Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。2022/10/2432第32页，本讲稿共33页四四.其他治疗CHF的血管扩张药：的血管扩张药：1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷。明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量。常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。3.硝普钠：通过扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量。作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。2022/10/2433第33页，本讲稿共33页