药物制剂新技术精品文稿.ppt

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1、药物制剂新技术第1页，本讲稿共42页第十章第十章 药物制剂新技术药物制剂新技术一内容简介一内容简介 1掌握包合技术的定义、特点、制备；掌握包合技术的定义、特点、制备；2掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制备、速效与缓释原理；备、速效与缓释原理；3熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊评价评价 4.了解微球的种类及制备方法了解微球的种类及制备方法 5.了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法第2页，本讲稿共42页二包合技术二包合技术（一）定义、特点与制备方法（一）定义、特点与制备方法

2、定定义义 一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）空穴（主分子）空穴结结构内，形成包合物的技构内，形成包合物的技术术特点特点 增加增加药药物溶解度，提高生物利用度；提高物溶解度，提高生物利用度；提高药药物物稳稳定性；防止定性；防止挥发挥发性成分性成分挥发挥发；掩盖；掩盖药药物物不良气味及味道；液体不良气味及味道；液体药药物固体化；物固体化；调节药调节药物物释药释药速度，降低速度，降低药药物刺激性与毒副作用。物刺激性与毒副作用。制制备备 饱饱和水溶液法（重和水溶液法（重结结晶法、共沉淀法）；晶法、共沉淀法）；研磨法；冷研磨法；冷冻冻干燥法；干燥法；喷雾喷

3、雾干燥法。干燥法。第3页，本讲稿共42页 按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥 研磨法研磨法 药物药物 冷冻干燥法冷冻干燥法 包合材料包合材料 饱和水溶液法饱和水溶液法 包合材料包合材料 加水成糊状加水成糊状 包合材料包合材料 饱和水溶液饱和水溶液 加入药物加入药物 饱和水溶液饱和水溶液 加入药物加入药物 研磨包合研磨包合 加入药物加入药物 搅拌包合搅拌包合 干燥干燥 搅拌包合搅拌包合 冷冻干燥冷冻干燥 洗涤洗涤 洗涤洗涤 干燥干燥 干燥干燥 喷雾干燥法喷雾干燥法冷冻干燥法冷冻干燥法研磨法研磨法药物药物第4页，本讲稿共42页1饱和水溶液法饱和水溶液法1.1包合材料包

4、合材料1.1.1包合材料种类包合材料种类环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖凝胶，纤维素，淀粉等，常用凝胶，纤维素，淀粉等，常用环糊精极其衍生物环糊精极其衍生物1.1.2环糊精环糊精来源：来源：环糊精葡萄糖转位酶环糊精葡萄糖转位酶淀粉淀粉 环状低聚糖环状低聚糖 （嗜碱性芽胞杆菌）嗜碱性芽胞杆菌）1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第5页

5、，本讲稿共42页 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证结构：结构：环糊精由环糊精由612个个D-葡萄葡萄糖分子以糖分子以1，4-糖苷键连接的糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔及外部呈亲水性，孔穴的内部呈疏水性。穴的内部呈疏水性。第6页，本讲稿共42页品种：品种：6、7、8个葡萄糖分子个葡萄糖分子 、三种环

6、糊精三种环糊精 -环糊精毒性很低，最常用环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。度随温度的升高而升高。性质：性质：P352 表表16-1 表表16-2 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第7页，本讲稿共42页1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 1饱和水溶液法饱和水

7、溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证溶解度（溶解度（g/L）-CYD18.5 2HP-CYD750 DM-CYD570G-CYD9702G-CYD1400第8页，本讲稿共42页疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物 E-CYD：微溶于水微溶于水 比比-CYD吸湿性小吸湿性小 具有表面活性具有表面活性 在酸性条件下比在酸性条件下比-环糊精环糊精稳定稳定 具有一定的缓释作用具有

8、一定的缓释作用 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第9页，本讲稿共42页1.2-环糊精饱和水溶液环糊精饱和水溶液将将-环糊精溶解于水制成环糊精溶解于水制成饱和溶液，通常在高于室温饱和溶液，通常在高于室温下进行，可增加下进行，可增加-环糊精环糊精的溶解度，提高药物包合率的溶解度，提高药物包合率1.3加入药物加入药物药物可直接加入药物可直接加入-环糊精环

9、糊精饱和水溶液中，难溶性药物饱和水溶液中，难溶性药物也可用少量有机溶剂溶解，也可用少量有机溶剂溶解，以提高其分散度，有利于提以提高其分散度，有利于提高包合率。高包合率。1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第10页，本讲稿共42页1.4搅拌包合搅拌包合加入药物后应搅拌足够时间，加入药物后应搅拌足够时间，促使药物被包合，促使药物被包合，30min数数h药物

10、的包合率与搅拌时的温度药物的包合率与搅拌时的温度有关，药物对热稳定，可在较有关，药物对热稳定，可在较高温度下包合，以提高包合率高温度下包合，以提高包合率1.5洗涤、干燥洗涤、干燥包合物滤过后，用适当的溶剂包合物滤过后，用适当的溶剂洗涤，将未包封的药物除去，洗涤，将未包封的药物除去，干燥即得。干燥即得。1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第11页，本讲稿

11、共42页.验证验证包合物特点：包合物特点：主分子不同主分子不同 单分子：环糊精、笼状单分子：环糊精、笼状 多分子：尿素、晶格洞穴多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维大分子：葡聚糖凝胶、纤维素素，多孔结构，多孔结构 组成比例组成比例 摩尔比摩尔比1：1对药物的要求对药物的要求 原子数原子数5溶解度溶解度10g/L稠环数稠环数 5 分子量分子量100400 药物极性药物极性 是形成包合物的重要因素是形成包合物的重要因素 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精

12、饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第12页，本讲稿共42页验证验证X-射线衍射法射线衍射法红外光谱法红外光谱法核磁共振法核磁共振法热分析法热分析法 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证第13页，本讲稿共42页2研磨法研磨法特点特点:操作简单，操作简单，研磨程度难控制，研磨程

13、度难控制，包合率重复性较差。包合率重复性较差。2研磨法研磨法-环糊精环糊精糊状物糊状物 加入药物加入药物 研磨包合研磨包合 干燥干燥 洗涤洗涤 干燥干燥 验证验证第14页，本讲稿共42页适于不容易析出沉淀适于不容易析出沉淀 热不稳定药物热不稳定药物包合物疏松，溶解度好，可制包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。成注射用无菌粉末。3.冷冻干燥法冷冻干燥法 包合材料包合材料 饱和水溶液饱和水溶液 加入药物加入药物 搅拌包合搅拌包合 冷冻干燥冷冻干燥第15页，本讲稿共42页干燥温度高，受热时间短干燥温度高，受热时间短适合大批量生产适合大批量生产适合于难溶性、疏水性药物适合于难溶性、疏水性药物4

14、.喷雾干燥法喷雾干燥法 1.1包合材料包合材料 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5喷雾干燥喷雾干燥 1.6验证验证第16页，本讲稿共42页二固体分散体技术二固体分散体技术(一一)定定义义、特点、制、特点、制备备方法方法定定义义 药药物高度分散（分子、胶物高度分散（分子、胶态态或微晶或微晶态态）在适宜）在适宜载载体材料中固体材料中固态态分散技分散技术术。特点特点 高度分散性；高度分散性；调调整整药药物的溶出特性；增加物的溶出特性；增加药药物的物的化学化学稳稳定性；液体定性；液体药药物固体化；老化特性物固体化；老化特性 制制备备方法方

15、法熔融法；溶熔融法；溶剂剂法；溶法；溶剂剂-熔融法；熔融法；喷雾喷雾干燥法；冷干燥法；冷冻冻干燥法。干燥法。常用常用载载体体水溶性材料：水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、枸、枸橼橼酸，酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇）。酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇）。难难溶性材料：溶性材料：纤维纤维素素类类；聚丙稀酸；聚丙稀酸树树脂脂类类；蜡；蜡类类肠肠溶性材料：溶性材料：纤维纤维素素类类；聚丙稀酸；聚丙稀酸树树脂脂类类 第17页，本讲稿共42页（二）制备流程（二）制备流程 喷雾（冷冻）干燥喷雾（冷冻）干燥 溶解溶解 药物药

16、物+载体载体 溶剂喷雾（冷冻）干燥法溶剂喷雾（冷冻）干燥法 溶剂溶剂-熔融法熔融法 小剂量小剂量 药物药物 热不稳定、易挥发热不稳定、易挥发 溶剂法溶剂法 热稳定热稳定 药物药物 载体载体 熔融法熔融法 药物药物+载体载体 有机溶剂有机溶剂 熔融熔融 药物药物+载体载体 有机溶剂有机溶剂 混合混合 熔融熔融 蒸发蒸发 骤冷固化骤冷固化 骤冷固化骤冷固化 骤冷固化骤冷固化 第18页，本讲稿共42页11药物与载体药物与载体1.1.1药物药物 本法方法简单，适用于对热本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。稳定药物的制备。1.1.2载体载体（1）水溶性载体）水溶性载体高分子化合物：高分子化合物：表面

17、活性剂：表面活性剂：有机酸：有机酸：糖与醇：糖与醇：1熔融法熔融法1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质聚乙二醇：聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于溶于水及有机溶剂，能使药物以分子水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；状态分散；聚维酮：聚维酮：PVPK15、K30、K90溶溶于水及有机溶剂，对药物有抑晶于水及有机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶性，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对

18、药物具有抑溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。晶性，毒性小，可静脉注射。枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸氧胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。酸敏感药物。常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。木糖醇。水溶性强，毒性小。水溶性强，毒性小。第19页，本讲稿共42页（2）难溶性材料）难溶性材料纤维素类：纤维素类：EC聚丙稀酸树脂类聚丙稀酸树脂类：Eudragit(RL,RS)蜡类：蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸胆固醇硬脂酸脂

19、；巴西棕榈酸（3）肠溶性材料）肠溶性材料纤维素类：纤维素类：CAP；HPMCP，聚丙稀酸树脂类：聚丙稀酸树脂类：Eudragit(L,S)丙稀酸树脂丙稀酸树脂II、III1熔融法熔融法1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质第20页，本讲稿共42页1.2熔融熔融熔融温度取决于药物及载体的熔融温度取决于药物及载体的熔点。熔点。1.3骤冷固化骤冷固化关键操作关键操作高温迅速冷却高温迅速冷却:达到高的过包合达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈状态，使药

20、物不易结晶，而呈高度分散。高度分散。1熔融法熔融法1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质第21页，本讲稿共42页1.4检查检查1.4.1验证固体分散体验证固体分散体热分析法、热分析法、X-射线衍射法、红外谱射线衍射法、红外谱法、核磁共振法法、核磁共振法1.4.2溶解性质溶解性质速效原理：速效原理：药物的分散状态药物的分散状态:分子，胶态、微晶、分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高；无定形态分散，溶出速率大大提高；载体材料对药物溶出的促进

21、作用载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制增加药物的可湿性、分散度，抑制药物结晶性。药物结晶性。缓释原理：缓释原理：载体材料的疏水性，使药物载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。溶出减慢，呈现缓释作用。1熔融法熔融法1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质第22页，本讲稿共42页适宜适宜:对热不稳定易挥发药物对热不稳定易挥发药物常用材料常用材料:PVP、半乳糖、甘、半乳糖、甘露醇、胆酸露醇、胆酸.常用有机溶剂常用有机溶

22、剂:氯仿、无水乙氯仿、无水乙醇、丙酮。醇、丙酮。可能导致有机溶剂残留及有可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。低分散度。2.溶剂法溶剂法 2.1药物药物+载体载体 2.2有机溶剂有机溶剂 2.3蒸发蒸发 2.4骤冷固化骤冷固化 第23页，本讲稿共42页适宜剂量小于适宜剂量小于50mg 液体药物液体药物常用材料：常用材料：PEG糖类糖类有机酸有机酸3.溶剂溶剂-熔融法熔融法 3.1药物药物+载体载体 3.2有机溶剂有机溶剂 3.3蒸发蒸发 3.4骤冷固化骤冷固化 第24页，本讲稿共42页适宜连续生产适宜连续生产溶剂溶剂-冷冻干燥法适宜对热不冷冻干燥法适

23、宜对热不稳定药物。稳定药物。4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）喷雾（冷冻）干燥法干燥法 4.1药物药物+载体载体 4.2溶解溶解 4.3蒸发蒸发 4.4喷雾（冷冻）喷雾（冷冻）干燥干燥 第25页，本讲稿共42页三、微型包囊技术三、微型包囊技术（一）定义、特点与微型包囊技术（一）定义、特点与微型包囊技术定定义义利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态态或或液液态药态药物包裹而成物包裹而成药库药库型胶囊（微囊）的技型胶囊（微囊）的技术术称称为为微型包囊技微型包囊技术术或微囊化。或微囊化。特点特点掩盖掩盖药药物的不良气味及味道；提高物的不良气味及味道；提高药药物物稳稳定

24、性防定性防止止药药物在胃内失活或减少物在胃内失活或减少对对胃的刺激性；液体胃的刺激性；液体药药物固物固态态化；防止化；防止药药物的配伍物的配伍变变化；控制化；控制药药物的物的释释放速度（控放速度（控释释）与）与释释放部位（靶向）。放部位（靶向）。微型微型包囊包囊技技术术物理化学法：物理化学法：单单凝聚法、复凝聚法、溶凝聚法、复凝聚法、溶剂剂-非溶非溶 剂剂法、改法、改变变温度法、液中干燥法温度法、液中干燥法化学法：化学法：界面界面缩缩聚法、聚法、辐辐射胶射胶联联法法物理机械法：物理机械法：喷雾喷雾干燥法、干燥法、喷雾喷雾凝凝结结法、空气法、空气悬悬 浮法、多孔离心法、浮法、多孔离心法、锅锅包衣

25、法。包衣法。第26页，本讲稿共42页（二）微型包囊技术制备流程（二）微型包囊技术制备流程 物理机械法物理机械法 药物药物 化学法化学法 物理化学法物理化学法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法第27页，本讲稿共42页1单凝聚法单凝聚法1.1药物（囊心物）药物（囊心物）药物药物:不溶性固体或液体不溶性固体或液体附加剂附加剂:稳定剂、稀释剂稳定剂、稀释剂增塑剂、阻滞增塑剂、阻滞(促进促进)剂剂1.2囊材囊材天然高分子：天然高分子：半合成高分子：半合成高分子：合成高分子：合成高分子：1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混

26、悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价明胶（两性电荷），明胶（两性电荷），壳聚糖（正电荷），壳聚糖（正电荷），阿拉伯胶（负电荷），海阿拉伯胶（负电荷），海藻酸盐（负电荷）。藻酸盐（负电荷）。MC，HPMC，CMC-Na，CAP，EC，非生物降解非生物降解:聚酰胺、硅橡胶；聚酰胺、硅橡胶；可生物降解降解可生物降解降解:聚乳酸聚乳酸（PLA）、聚乳

27、酸）、聚乳酸-聚羟基乙聚羟基乙酸（酸（PLAGA）；）；不同不同pH下降解下降解:聚丙稀酸树聚丙稀酸树脂脂(Eudragit)，聚乙烯醇，聚乙烯醇（PVA）第28页，本讲稿共42页1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂不溶性固体或液体药物适当不溶性固体或液体药物适当分散（混悬或乳化），才能分散（混悬或乳化），才能使药物得到有效包封，并有使药物得到有效包封，并有较小的粒径。较小的粒径。1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液

28、20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第29页，本讲稿共42页1.4凝聚囊凝聚囊凝聚剂夺取明胶分子中水化凝聚剂夺取明胶分子中水化膜，明胶溶解度下降从溶液膜，明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊析出而凝聚成囊成囊的关键成囊的关键:凝聚系统凝聚系统:最佳组成需要通过最佳组成需要通过绘制三元相图来决定。绘制三元相图来决定。成囊温度成囊温度:影响产率及微囊粒影响产率及微囊粒径，温度低，易胶凝，产径，温度低，易胶凝，产率高，粒径大，一般在率高，粒径大，一般在50 C药物药物:1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳

29、剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第30页，本讲稿共42页药物药物:不溶于水，应有一亲水不溶于水，应有一亲水性，并与囊材有一定亲和力性，并与囊材有一定亲和力凝聚剂凝聚剂:强亲水性电解质强亲水性电解质(硫酸钠、硫硫酸钠、硫酸铵酸铵)，凝聚能力较强。，凝聚能力较强。强亲水性非电解质强亲水性非电解质(乙醇、丙乙醇、丙酮酮)调节调节pH:降低微囊降低微囊-

30、水界面张水界面张力，同时电荷排斥作用使得力，同时电荷排斥作用使得微囊具有较好的囊型。微囊具有较好的囊型。1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第31页，本讲稿共42页1.5沉降囊沉降囊加入加入稀释液稀释液(Na2SO4溶液溶液)，浓度浓度:凝聚体系中凝聚体系中Na2SO4浓浓度度+1.5%，浓度过高

31、或过，浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。溶解。体积体积:凝聚体系总体积凝聚体系总体积3倍，倍，目的目的:分离凝聚囊，防止加分离凝聚囊，防止加入固化剂时产生粘连。入固化剂时产生粘连。1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第32页，本讲稿共42页1.6固化囊固化囊加入交联

32、剂得不可逆微囊。加入交联剂得不可逆微囊。甲醛作交联剂，通过胺醛缩甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联合反应使明胶分子互相交联交联程度受甲醛浓度、反应交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质时间、介质pH值等因素的影值等因素的影响，交联最佳响，交联最佳pH范围是范围是8 91.7微囊微囊用水洗至无甲醛，即得微囊用水洗至无甲醛，即得微囊1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固

33、化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第33页，本讲稿共42页1.8微囊的评价微囊的评价（1）微囊的与粒径）微囊的与粒径形态形态:园形或椭圆形园形或椭圆形粒径粒径:因处方因处方工艺而改变工艺而改变影响微囊粒径的因素：影响微囊粒径的因素：囊的囊心物大小囊的囊心物大小囊材的用量囊材的用量 制备方法制备方法 制备时的搅拌速率制备时的搅拌速率 附加剂的浓度附加剂的浓度 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C

34、 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第34页，本讲稿共42页（2）微囊的载药量与包封率）微囊的载药量与包封率载药量载药量=(微囊内药量微囊微囊内药量微囊总重量总重量)l00包封率包封率=微囊内药量微囊内药量/(微囊内微囊内药量药量+介质中药量介质中药量)l001.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaO

35、H调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第35页，本讲稿共42页(3)微囊中药物释放微囊中药物释放释放机理：释放机理：扩散扩散:药物透过完整的囊药物透过完整的囊壁，属于物理过程；壁，属于物理过程；囊壁溶解囊壁溶解:囊壁在溶液的体囊壁在溶液的体积、温度及积、温度及pH（与酶无关）（与酶无关）的作用下溶解，药物释放，的作用下溶解，药物释放，属于物理化学过程；属于物理化学过程；囊壁消化与降解囊壁消化与降解:囊壁在酶作囊壁在酶作用下消化降解，药物释放，用下消化降解，药物释放，属于生化过程。属于生化过程。1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶

36、液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第36页，本讲稿共42页影响药物释放速率的因素：影响药物释放速率的因素：微囊的粒径，微囊的粒径，囊壁的厚度，囊壁的厚度，囊壁的物理化学性质：囊壁的物理化学性质：药物的性质，药物的性质，附加剂的性质，附加剂的性质，工艺条件，工艺条件，pH,溶出介质的离子强度溶出介质的离子强度1.1药物药物 1.2明

37、胶溶液明胶溶液1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60%Na2SO41.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第37页，本讲稿共42页2复凝聚法复凝聚法复凝聚法制备微囊除成复凝聚法制备微囊除成囊条件与但凝聚法不同囊条件与但凝聚法不同外，其他如固化、微囊外，其他如固化、微囊的评价等但凝聚法相同的评价等但凝聚法相同1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 3%5%阿拉伯胶溶液阿拉伯胶溶液 1.3混悬

38、液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 5%HAc调节调节pH4.04.5 1.4凝聚囊凝聚囊 3040 C 成囊体系成囊体系3倍的水倍的水1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH891.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价第38页，本讲稿共42页3溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法在囊材溶液（溶剂），中加入在囊材溶液（溶剂），中加入另一种对囊材不溶剂的溶剂另一种对囊材不溶剂的溶剂（非溶剂），使囊材溶解度降（非溶剂），使囊材溶解度降低沉积出来而形成微囊，而药低沉积出来而形成微囊，而药物在两种溶剂中均不溶解。物在两种溶剂中均不

39、溶解。3溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法囊材溶于溶剂囊材溶于溶剂 加入非溶剂加入非溶剂 凝聚囊凝聚囊 处理处理 微囊微囊 第39页，本讲稿共42页4改变温度法改变温度法 囊材在一定溶剂中溶解度随囊材在一定溶剂中溶解度随温度不同而不同的原理来制温度不同而不同的原理来制备微囊。备微囊。3溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法囊材高温溶解囊材高温溶解 降温降温 凝聚囊凝聚囊 处理处理 微囊微囊 第40页，本讲稿共42页5液中干燥法液中干燥法 从乳浊液中除去分散相的挥发从乳浊液中除去分散相的挥发性溶剂，而使囊材沉积出来的性溶剂，而使囊材沉积出来的方法。方法。5液中干燥法液中干燥法 囊材溶于溶剂囊材溶于溶剂 连续相连续相 乳化剂乳化剂 乳浊液乳浊液 除去溶剂除去溶剂 蒸发蒸发 微囊微囊 第41页，本讲稿共42页6物理机械法物理机械法喷雾干燥法，喷雾凝结法，空气悬浮法，多孔喷雾干燥法，喷雾凝结法，空气悬浮法，多孔离心法，锅包衣法。离心法，锅包衣法。适宜不同性质药物（水溶性、脂溶性、固态、适宜不同性质药物（水溶性、脂溶性、固态、液态）液态）喷雾干燥法最常用喷雾干燥法最常用生产中出现的问题主要是囊心物的损失及微囊生产中出现的问题主要是囊心物的损失及微囊粘连。粘连。7化学法化学法 有界面缩聚法，辐射胶联法。有界面缩聚法，辐射胶联法。第42页，本讲稿共42页