《口服定位给药系统》PPT课件.ppt

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1、口服定位给药系统口口服服定定位位给给药药系系统统（site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物于胃肠道的特定部位释放的给药系统。目前研究较多的是胃胃内内滞滞留留制制剂剂及结结肠肠定定位位给给药药系系统统，是近几年来比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部位，以速释或缓释的形式释放药物。其优点为：其优点为：改改善善口口服服药药物物在在胃胃肠肠道道的的吸吸收收，避避免免某某些些药药物在胃肠生理环境下失活；

2、物在胃肠生理环境下失活；提高生物利用度；提高生物利用度；改改善善个个体体差差异异/胃胃肠肠运运动动造造成成的的药药物物吸吸收收不不完全现象。完全现象。胃内滞留制剂胃内滞留制剂胃胃肠肠道道是是多多数数药药物物的的有有效效吸吸收收部部位位，故故而而延延长长制制剂剂的的胃胃肠肠内内滞滞留留时时间间，可可以以达达到到增增加加药药物物的的吸收，提高生物利用度的目的。吸收，提高生物利用度的目的。胃胃内内滞滞留留给给药药系系统统是是一一种种可可以以延延长长药药物物在在胃胃内内滞滞留留时时间间的的给给药药系系统统，包包括括胃胃胃胃漂漂漂漂浮浮浮浮系系系系统统统统、胃胃胃胃内内内内膨膨膨膨胀胀胀胀系系系系统统统

3、统、生生生生物物物物黏黏黏黏附附附附系系系系统统统统、磁磁磁磁场场场场定定定定位位位位于于于于胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂等。等。虽虽然然由由于于胃胃的的表表面面积积较较小小和和对对亲亲水水药药物物小小分分子子的的非非渗渗透透性性，而而不不属属药药物物的的重重要要吸吸收收部部位位，但但可可通通过过滞滞留留制制剂剂在在胃胃长长时时间间释释放放药药物物，药药物物一一部部分分受受胃胃吸吸收收，另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。延延长长制制剂剂在在胃胃内内滞滞留留的的时时间间，主主要要根根据据流流体体动动力力学学平平衡衡控控释释系系

4、统统（HBSHBS）原原理理设设计计，其其中中包包括括胃胃内内漂漂浮浮、粘粘浮浮、膨膨胀胀及及其其与与上上述述控控释释剂剂型型组组合合的的给给药药系系统。统。胃胃内内滞滞留留控控释释剂剂型型是是一一种种比比较较理理想想的的生生物物有有效效给药系统，但还存在问题有待解决。给药系统，但还存在问题有待解决。例例如如，人人直直立立时时，胃胃于于左左腹腹上上部部如如一一钩钩状状囊囊斜斜着着悬悬挂挂，即即胃胃呈呈立立位位，但但如如人人倒倒卧卧，胃胃成成横横位位，胃胃排排空空时时，浮浮起起该该制制剂剂有有可可能能先先于于食食物物而而被被排排出，故此类制剂不宜睡前服。出，故此类制剂不宜睡前服。胃内漂浮给药系统

5、胃内漂浮给药系统胃胃内内滞滞留留制制剂剂是是根根据据流流体体动动力力学学平平衡衡原原理理设设计计，由由药药物物和和一一种种或或多多种种亲亲水水性性凝凝胶胶骨骨架架材材料料及及附附加剂制成的，常制成胶囊、片剂或其他制剂。加剂制成的，常制成胶囊、片剂或其他制剂。制剂与胃液接触时，亲水胶体开始产生水化作用，并在片剂表面形成了一层水不透性胶体屏障膜，这一胶体界面层控制了制剂内外药物进入胃液的扩散速率（似控制蚀解释放体系），并维持相对密度小于 1（胃液的相对密度为1.004）。因而制剂在胃液中保持漂浮状态，不致在胃排空时与胃内食物一同经幽门排至小肠而驻留于胃，直至所有负荷剂量药物释放完为止，同时亲水胶体

6、在逐渐蚀解至完全溶蚀。胃内膨胀给药系统胃内膨胀给药系统胃胃中中的的内内容容物物通通过过幽幽门门排排入入小小肠肠，如如果果改改变变药药物物剂剂型型的的大大小小，使使之之无无法法通通过过幽幽门门，则则可可延长制剂在胃中的滞留时间。延长制剂在胃中的滞留时间。胃内膨胀胃内膨胀胃内膨胀胃内膨胀-控释组合给药控释组合给药控释组合给药控释组合给药该该给给药药系系统统是是由由膨膨胀胀室室和和控控释释体体系系组组成成，膨膨胀胀室室中中含含一一种种液液体体在在体体温温下下产产气气使使室室在在胃胃内内膨膨胀胀漂浮。漂浮。组组合合系系统统的的制制法法是是将将膨膨胀胀室室与与控控释释体体系系连连在在一一起起装装入入胶胶

7、囊囊内内，控控释释体体系系为为 含含饱饱和和药药物物的的聚聚合合物物基基质质即即控控制制蚀蚀解解（骨骨架架）体体系系和和 渗渗透透压压控释体系。控释体系。多单元漂浮给药系统多单元漂浮给药系统所所谓谓多多单单元元漂漂浮浮给给药药，是是指指由由多多个个小小型型漂漂浮浮单单位位如漂浮型小型微球、控释小丸等组成。如漂浮型小型微球、控释小丸等组成。与与一一单单元元系系统统相相比比，该该型型系系统统在在胃胃肠肠道道表表面面的的分分布布面面积积大大，局局部部刺刺激激性性减减少少，并并很很少少受受到到消消化化道道输送食物节律的影响，疗效重现性好。输送食物节律的影响，疗效重现性好。如如吡吡罗罗昔昔康康聚聚碳碳酸

8、酸酯酯空空心心微微球球，表表面面有有大大量量的的孔孔道道和和空空腔腔，使使其其能能漂漂浮浮在在胃胃肠肠液液中中，实实验验结结果果表表明明该该微微球球在在人人工工胃胃液液中中无无突突释释，约约 8 8h h 释释完完，释释药速率与含药量成正比药速率与含药量成正比。生物黏附给药系统生物黏附给药系统 该该类类给给药药系系统统希希望望把把药药物物结结合合在在胃胃黏黏膜膜或或上上皮皮细细胞胞表表面面，达达到到延延长长胃胃内内滞滞留留时时间间的的目目的的，其其基基本本机机制制是是该该给给药药系系统统中中的的聚聚合合物物同同黏黏膜膜通通过过静静电电吸吸引或由于水化形成氢键而相互结合。引或由于水化形成氢键而相

9、互结合。由由于于胃胃内内特特殊殊的的生生理理环环境境（胃胃液液呈呈酸酸性性，胃胃黏黏膜膜厚厚且且总总处处于于更更新新之之中中），使使得得这这种种给给药药系系统统可可行行性较小。性较小。根根据据胃胃壁壁因因附附有有黏黏蛋蛋白白而而能能自自卫卫的的机机制制而而设设计计含含药药的的生生物物黏黏附附聚聚合合物物与与黏黏蛋蛋白白分分子子结结合合并并保保持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。持在上皮表面，延长药物胃滞留时间。根根据据狗狗的的胃胃排排空空试试验验，生生物物黏黏附附聚聚合合物物在在胃胃中中的的停停留留时时间间，比比非非生生物物黏黏附附聚聚合合物物长长4 48 8倍倍，药物分子恒定地加生物黏附聚合物

10、释放。药物分子恒定地加生物黏附聚合物释放。口服结肠给药系统口服结肠给药系统 结结结结肠肠肠肠靶靶靶靶向向向向给给给给药药药药即即即即通通通通过过过过药药药药物物物物传传传传输输输输系系系系统统统统，使使使使药药药药物物物物口口口口服服服服后后后后，在在在在上上上上消消消消化化化化道道道道不不不不释释释释放放放放，将将将将药药药药物物物物输输输输送送送送至至至至人人人人体体体体回回回回盲盲盲盲部部部部后后后后开开开开始始始始崩崩崩崩解解解解或或或或蚀蚀蚀蚀解解解解并并并并释释释释放放放放出出出出来来来来，而而而而在在在在大大大大肠肠肠肠发发发发挥挥挥挥局部或全身治疗作用。局部或全身治疗作用。局部

11、或全身治疗作用。局部或全身治疗作用。2020世世世世纪纪纪纪9090年年年年代代代代以以以以来来来来，结结结结肠肠肠肠靶靶靶靶向向向向给给给给药药药药系系系系统统统统已已已已受受受受到到到到越越越越来来来来越越越越多多多多的的的的关关关关注注注注，形形形形成成成成了了了了多多多多种种种种给给给给药药药药类类类类型型型型，开开开开发发发发出出出出多多多多种靶向性材料。种靶向性材料。种靶向性材料。种靶向性材料。传传统统的的口口服服或或直直肠肠给给药药不不仅仅毒毒副副作作用用较较大大，还还存在专一性差、患者不易接受等问题。存在专一性差、患者不易接受等问题。而而结结肠肠靶靶向向给给药药直直接接将将药药

12、物物输输送送至至患患处处，可可提提高高药药效效或或降降低低剂剂量量，同同时时也也可可减减小小不不良良反反应应，方便患者使用。方便患者使用。口口服服蛋蛋白白质质多多肽肽类类药药物物往往往往在在被被吸吸收收之之前前就就被被胃胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。结结肠肠部部位位的的蛋蛋白白水水解解酶酶浓浓度度远远小小于于消消化化道道其其他他区区段段，而而且且药药物物在在该该部部位位停停留留时时间间较较长长（可可达达4848h h以以上上），结结肠肠壁壁对对大大分分子子穿穿透透的的阻阻力力也也比比小小肠肠壁壁小小，有有利利于于药药物物充充分分吸吸收收，因因此此结结

13、肠肠靶靶向向给给药药无无疑疑为为蛋蛋白白多多肽肽类类药药物物的的口口服服给给药药提提供供了了一一个个最最佳佳的吸收场所。的吸收场所。结肠的生理与药物的吸收结肠的生理与药物的吸收结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。但但其其内内容容物物在在结结肠肠内内滞滞留留的的时时间间较较长长，可可发发挥挥其其吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。在在结结肠肠大大

14、量量的的消消化化酶酶均均已已失失活活，结结肠肠丰丰富富的的淋淋巴巴组组织织为为口口服服大大分分子子药药物物特特别别是是多多肽肽蛋蛋白白类类药药物物的的吸收提供一条有效途径。吸收提供一条有效途径。口服结肠给药系统的临床应用特点口服结肠给药系统的临床应用特点 有有些些药药物物容容易易被被胃胃酸酸破破坏坏或或者者被被胰胰酶酶代代谢谢而而失失去去治治疗疗作作用用，而而药药物物在在结结肠肠就就不不受受这这些些影影响响，把把这这些些药药物物制制成成结结肠肠靶靶向向给给药药系系统统可可以以增增加加其其生物利用度。生物利用度。蛋白多肽类药物往往在上消化道中被酶降解，使口服给药遇到很大困难，而大肠中蛋白水解酶含

15、量很低，把药物运送到大肠部释放，可以解决酶屏障问题，而且发现多肽类药物在小肠末端的吸收性很好，结肠靶向给药系统有望解决多肽类药物的生理屏障问题。在夜间发作的哮喘、心绞痛、关节炎等疾病的治疗中，药物在结肠释放，将发挥脉冲作用。治治疗疗结结肠肠疾疾病病如如溃溃疡疡性性结结肠肠炎炎、出出血血性性结结肠肠炎、炎、CrohnCrohn症，药物在病变区直接释放将更有效。症，药物在病变区直接释放将更有效。治治疗疗结结肠肠直直肠肠癌癌的的靶靶向向给给药药系系统统，可可以以提提高高局局部部药药物物浓浓度度，从从而而提提高高疗疗效效，还还可可以以减减少少化化疗疗药药物物对对胃胃肠肠道道的的刺刺激激，减减少少由由于

16、于胃胃肠肠道道吸吸收收所所引引起的全身性毒副作用。起的全身性毒副作用。杀杀肠肠虫虫药药和和结结肠肠诊诊断断试试剂剂的的结结肠肠靶靶向向释释放放可可以减小剂量和副作用。以减小剂量和副作用。口服结肠给药系统的设计原理口服结肠给药系统的设计原理 利用时滞（利用时滞（lagtime）效应设计效应设计 药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约 6h 即所谓的时滞。如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放可达到结肠定位给药的目的。结结肠肠较较长长对对药药物物吸吸收收较较慢慢，且且结结肠肠疾疾患患的的易易发发区区在在乙乙状状结结肠肠，所所以以利利用用时时滞滞（lagtimelagti

17、me）控控制制药药物物在在结结肠肠释释放放还还是是可可能能的的，但但必必须须控控制制食食物物的的类类型型，做做到到个个体体化化给给药药，否否则则可可能能影影响响药药物物的生物利用度。的生物利用度。利用胃肠道利用胃肠道利用胃肠道利用胃肠道pHpH差异设计差异设计差异设计差异设计一一般般在在消消化化道道内内胃胃的的pHpH1.51.5，小小肠肠pHpH6.86.8，在在结肠结肠pHpH7.57.5。molLmolL-1-1 HClHCl模模拟拟SCDDSSCDDS在在胃胃中中的的情情况况，磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲液液（PBSPBS）模模拟拟SCDDSSCDDS在在小小肠肠的的情情况况，模模拟拟SCDD

18、SSCDDS在结肠的情况。在结肠的情况。丙丙烯烯酸酸树树脂脂（EudragitEudragit S100S100）在在的的环环境境中中溶溶解解，引引起起药药物物释释放放，所所以以EudragitEudragit S100S100可可以以作作为为SCDDSSCDDS的载体材料。的载体材料。EudragitEudragit S100S100是是一一类类无无毒毒、价价廉廉及及pHpH敏敏感感的的聚聚合物，作为合物，作为SCDDSSCDDS有很好的应用前景。有很好的应用前景。利用结肠独特的酶系设计利用结肠独特的酶系设计利用结肠独特的酶系设计利用结肠独特的酶系设计结结肠肠细细菌菌能能产产生生许许多多独独

19、特特的的酶酶系系，许许多多高高分分子子材材料料在在结结肠肠被被这这些些酶酶所所降降解解，而而这这些些高高分分子子材材料料作作为为药药物物载载体体在在胃胃、小小肠肠由由于于相相应应酶酶的的缺缺乏乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如如果果胶胶、瓜瓜耳耳胶胶、偶偶氮氮类类聚聚合合物物和和，环环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。果果胶胶为为一一种种酸酸性性多多糖糖，在在结结肠肠葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶的的作作用用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。下降解，而显示出结肠定位释放的功能。偶偶氮氮类类聚聚合合物物是是一一种

20、种含含有有氮氮氮氮双双键键类类材材料料，在在偶偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。偶偶氮氮类类小小分分子子化化合合物物是是一一种种强强的的致致癌癌物物质质，偶偶氮氮类类聚聚合合物物是是否否有有致致癌癌性性值值得得研研究究，其其次次偶偶氮氮类类聚聚合合物物在在结结肠肠内内降降解解较较慢慢，一一般般6 6h h以以上上，所所以以药药物物能否全部释放还有待研究。能否全部释放还有待研究。结结肠肠的的糖糖苷苷酶酶可可降降解解多多糖糖及及环环糊糊精精，所所以以利利用用多多糖糖和和环环糊糊精精可可设设计计SCDDSSCDDS的的前前体体药药物物及及其其药药物

21、载体系统。物载体系统。多糖和环糊精具有无毒、生物相容性好等优点。多糖和环糊精具有无毒、生物相容性好等优点。结肠定位释药系统结肠定位释药系统pulsincap胶囊胶囊该该系系统统通通过过双双层层包包衣衣材材料料包包衣衣，以以克克服服胃胃排排空空时时间间的的变变异异性性，外外层层使使用用肠肠溶溶性性包包衣衣材材料料包包衣衣，内内层层使使用具有缓释作用的膜材料包衣。用具有缓释作用的膜材料包衣。释释释释药药药药机机机机理理理理：当当该该释释药药系系统统进进入入小小肠肠后后，囊囊帽帽溶溶解解，囊囊体体开开口口处处的的水水凝凝胶胶塞塞暴暴露露于于肠肠液液环环境境中中吸吸收收水水分分膨胀，其膨胀的速率取决于该凝胶的交联程度。膨胀，其膨胀的速率取决于该凝胶的交联程度。经经过过一一段段段段时时间间膨膨胀胀后后，与与囊囊体体分分离离，药药物物则则从从囊囊体中快速释放出来。体中快速释放出来。水水疑疑胶胶塞塞膨膨胀胀的的时时间间足足够够长长，以以使使释释药药系系统统转转运运到到结肠。结肠。