《抗生素的合理使用》PPT课件.ppt

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1、浅谈抗菌药物及临床应用 一、概念 抗生素 抗菌药物二、抗菌药分类及机制简介 天然PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培南0 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类：噻吗灵 与酶抑制剂的复合剂（一)-内酰胺类细菌细胞PBPs 参予细菌细胞壁的合成细胞膜细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBP3PBPPBP4PBP512细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在5 细胞壁细胞浆细胞浆PB

2、PPBPPBP-lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPs-lactam-lactam-lactam-lactam细胞膜-内酰胺类抗生素-lactam=-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBPPBP结合，使结合，使PBPPBP失活，失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。1、青霉素类 天然青霉素(1940年)耐酶青霉素(甲氧青霉素甲氧青霉素 苯唑青霉素苯唑青霉素)广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡氨苄青霉素、阿莫西林、替卡 西林、哌拉西林、阿洛西林西林、哌拉西林、阿洛西林)抗革兰

3、氏阴性杆菌青霉素 福米西林、替莫西林福米西林、替莫西林第一代头孢菌素类 头孢唑林（先锋5号）头孢拉定（先锋6号）头孢氨苄（先锋4号、口服）第二代头孢菌素类 头孢呋辛酯（西力欣，力复乐）头孢克洛 （希克劳，可福乐）第三代头孢菌素 敏感菌 排泄通道 半衰期头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%）1.3h (凯福隆）头孢他定 绿脓杆菌（最强）肾（90%）1.9h （复达欣）头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%）2h（先锋必）头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h（罗氏芬）第三代头孢菌素促进巨噬细胞杀菌功能体内杀菌活性强于体外(细胞免疫)头孢地嗪（莫敌）头孢布烯（先力滕）一日

4、单剂（），口服 PAE(post-antibiotic effect)第四代头孢菌素类 头孢匹罗 头孢吡肟头孢菌素类比较第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌）不稳定 部分G（流感杆菌、肺炎杆菌）抗 菌 谱 酶稳定性第二代 G+G 稳定性 （流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）第三代 G 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定 G+第四代 G+G 稳定 3、与内酰胺酶抑制剂的复合剂 3种-内酰胺酶抑制剂的区别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦葡萄球菌产生青霉素酶 +转移性-内酰胺酶 +染色体介导头孢菌素酶 +超广谱酶（ESBLs）+3、与内酰胺酶抑制剂的合剂药物 比例 主要针对致病菌阿莫西林阿莫西

5、林-克拉维酸克拉维酸(氨美丁氨美丁)5:1)5:12:1 2:1 流感杆菌、肺炎球菌流感杆菌、肺炎球菌 卡他莫拉菌、金葡菌卡他莫拉菌、金葡菌 肠杆菌科、厌氧菌等肠杆菌科、厌氧菌等氨苄青霉素氨苄青霉素-舒巴坦舒巴坦(优立新优立新)2:1 )2:1 同上同上替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸(特美丁特美丁)30:1)30:115:1 15:1 肠杆菌科、铜绿假肠杆菌科、铜绿假 单胞菌、厌氧菌单胞菌、厌氧菌 哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦(特治星特治星)16:1)16:18:1 8:1 同上同上先锋必先锋必-舒巴坦（舒谱深）舒巴坦（舒谱深）2:1 2:11:1 1:1 同上同上4、碳青酶烯类 泰能（亚胺

6、培南-西司他丁）帕尼培南（克倍宁）美罗培南 泰 能G+、G 需氧菌及厌氧菌有极强活性对酶稳定大多院内难治性感染的耐药菌有效PAE较明显成人剂量每日23g，分2 3次 VD泰 能对嗜麦芽窄食假单胞菌天然耐药有癫痫者禁用日用量4g（引起中枢神经系症状）妊娠、新生儿慎用5、其它-内酰胺类头霉素类（头孢西丁）单环霉素类（氨曲南）（二）多肽类强效、窄谱杀菌剂耳、肾毒性突出仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B、替考拉宁稳可信 抗菌作用机制PBP细胞膜糖转肽交叉连结合成中的粘肽连万古霉素转糖作用被阻止阻断交叉连结稳可信稳可信(万古霉素万古霉素)的杀菌机制与的杀菌机制与PB

7、PPBP无关无关（三）氨基糖苷类 水溶性好，稳定 抗菌谱广，PAE明显 对厌氧菌天然耐药 疗效毒性指数低，肾毒性和耳毒性 一般联合用药特点（三）氨基糖苷类 链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素）奈替米星（力确新）抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性（四）大环内酯及林可酰胺类抗菌谱主要为 需氧G+、G-菌（流感嗜血杆菌等）组织浓度血药浓度，胞内胞外对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用（四）大环内酯及林可酰胺类红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素大多肝浓缩，由胆道排出作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制蛋白质合成不宜与氯霉素、林可霉素合用（五）

8、喹诺酮类口服吸收好，组织穿透力强、浓度高抗菌谱广，尤其对G-杆菌活力高衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效半衰期相对较长，PAE明显拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制 喹诺酮类药物分类及作用（五）喹诺酮类有些药物神经系统、肝、心脏传导系统等毒副反应较严重孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除）存在问题（六）抗真菌类机制是直接损伤真菌的细胞膜，使 其通透性发生改变两性霉素B、氟康唑抗菌药物及作用机制1.1.阻断细胞壁的合成阻断细胞壁的合成如-内酰胺类、万古、替考拉宁4.4.阻断阻断RNARNADNA的合成喹诺酮

9、类、利福平2.2.损伤细胞浆膜影响通透性损伤细胞浆膜影响通透性如多粘菌素、两性霉素和制霉菌素、氟康唑5.5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢如磺胺类、异菸肼、阿糖胞苷、新生霉素3.3.阻断核糖体蛋白合成阻断核糖体蛋白合成如氨基糖苷类、四环素、红和氯霉素 乙胺丁醇抗菌药物的活性分类抑菌剂杀菌剂（浓度依赖性）杀菌剂（时间依赖性）氯霉素 氨基糖苷类 青霉素类大环内酯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类磺胺药 甲硝唑 其他内酰胺类四环素类 万古霉素三、抗菌药物后效应(PAE)较满意PAE中等度PAE氨基糖苷类喹诺酮类碳青霉稀类大环内酯类林可霉素第四代头孢万古霉素四、细菌耐药-全球性难题19201960年 G+菌 葡萄球

10、菌链球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-）AmpC 诱导性-内酰胺酶（G-）19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%葡萄菌属19.2%(351/1830)绿脓杆菌13.8%(252/1830)克雷白菌属13.4%(224/1830)大肠杆菌12.2%(246/1830)不动杆菌属9.7%(177/1830)肠球菌属6.1%(112/1830)其他致病菌25.6%（一）院内感染致病菌构成(全国全国9 9城市城市1313

11、家三甲医院家三甲医院)李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月 （二）细菌耐药的机制产生灭活酶或钝化酶-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶）红霉素酯化酶（二）细菌耐药的机制改变细胞膜通透性，使抗生素 渗透障碍 -G-杆菌对青霉素有天然屏障作用（二）细菌耐药的机制改变抗生素的作用靶位 PBPs与抗生素的亲和力降低或合成新PBPs 核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变（二）细菌耐药的机制主动泵出机制1）MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MR

12、SE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌金葡菌的耐药变迁PSSAPRSAMSSAMRSAVSSAVRSA1940年1943 50%1985 90+%1975 25%2001 60%2002年 5%甲氧西林敏感金葡菌万古霉素敏感金葡菌MRSA发病率逐年升高广泛流行多重耐药难以控制MRSA耐药机制与细菌产生一种低亲和力青霉素结合 蛋白有关(PBP 2a或PBP 2)mecA基因可以通过基因水平

13、转移获得细胞壁细胞膜细胞浆细胞浆PBP-lactamMPBPPBPfem AAux.genes-lactamMMPBP2a-lactamM-lactamM-Lactamase-Lactamase-Lactamase耐酶-内酰胺类抗生素耐酶耐酶-内酰胺类抗生素很难与内酰胺类抗生素很难与PBP 2aPBP 2a结合，因此在结合，因此在PBPPBP失活的情况下，失活的情况下，有赖于有赖于PBP 2aPBP 2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。MRSA/MRSE独特的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白(PBP 2a)产ESBLs菌株的耐药特点ESBLs能分解氧亚氨基类抗

14、生素如:三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)、四代头孢以及单环酰胺类的氨曲南产ESBLs菌株对酶抑制剂复合药、头孢西丁部分敏感几乎所有产ESBLs菌株对IMP敏感AmpC-内酰胺酶1 1、往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpC-内酰胺酶的多重耐药株。2、第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择多重耐药株的作用。3、所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂。AmpC-内酰胺酶4、产生AmpC-内酰胺酶的多重耐药株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸

15、菌、沙雷氏菌等高产I 型AmpC酶5、碳青霉烯类抗生素对AmpC酶高度稳定，四代头孢有效五、抗菌药的合理使用1、应用适应证 确定的细菌或真菌感染，避免“保驾”2、药物选择和配伍 敏感、活力强；耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用五、抗菌药的合理使用3、设计给药方案和剂量 血半衰期、PAE、杀菌作用特点 多数-内酰胺类最好给药每68h一次 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 喹诺酮类多12h给药一次 药物毒性作用与血药浓度五、抗菌药的合理使用 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略4、具体方案 病原学治疗 起始

16、经验治疗 青霉素头孢霉素(1.2)新喹诺酮类大环内酯类肺炎球菌嗜血杆菌大肠、肺克绿脓杆菌厌氧菌支原体等嗜麦芽菌病 原 菌头孢菌素喹诺酮类大环内酯2、3代头孢氨基糖苷酶抑剂合剂复达兴、特治星、先锋必特美丁、哌拉西林、青霉素/复合 甲硝唑 林可霉素 碳青酶烯 四代喹诺酮 大环内酯 利副平 喹诺酮类 喹诺酮类 磺胺类 酶抑剂合剂 如特美丁1）MRSA、MRSE治疗原则 首选万古霉素（稳可信）机制 抑制细菌细胞壁的合成 改变细菌细胞膜的通透性 阻碍细菌 RNA 的合成持续发热MRSA/MRSE感染危险因素感染(发烧)常规抗炎治疗革兰氏阳性菌感染的临床表现潜在真菌感染稳可信原发疾病的治疗如：抗肿瘤治疗升

17、白细胞治疗抗真菌治疗稳可信 经验性治疗2 2）ESBLs ESBLs 治疗原则治疗原则 对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星），但喹诺酮类抗生素在国内的滥用，已使其敏感性降至50%左右2 2）ESBLs ESBLs 治疗原则治疗原则 可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂，但对高产酶株、同时产生Amp C 酶菌株,酶抑制剂疗效不好 可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）但可导致对其他类抗生素的耐药性 避免使用青霉素及三代头孢类抗生素3）AmpC 治疗原则对严重感染，首选碳青霉烯类(亚胺培南)、四代头孢菌素病情稳定后改药，

18、根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）3）AmpC 治疗原则可用头霉素（头孢西丁、头孢替坦）避免使用三代头孢类及酶抑制剂复合制剂4）降阶梯治疗策略 院内重症感染起始经验治疗院内重症感染起始经验治疗 的适当策略的适当策略降阶梯治疗策略的特性是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致 病菌 随后(48-72小时)根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性降阶梯治疗策略的临床意义防止病情迅速恶化防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，又可防止细菌产生耐药，

19、并降低费用抗生素，又可防止细菌产生耐药，并降低费用降阶梯治疗策略的适用人群有可能产生耐药可能的患者有可能产生耐药可能的患者 如：如：-有既往抗生素治疗史有既往抗生素治疗史 -有侵袭性操作有侵袭性操作 -长期住院长期住院 降阶梯治疗策略的适用人群具有高危死亡风险的患者具有高危死亡风险的患者 如：如：-老年人老年人 -免疫功能低下宿主免疫功能低下宿主 -合并多脏器衰竭者及有休克表现者合并多脏器衰竭者及有休克表现者降阶梯治疗的药物选择对于对于ESBLsESBLs，头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高中头孢匹罗的治疗失败率和三代头孢一样高 对于产对于产AmpCAmpC酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制酶的肠杆菌科细菌，头孢菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率也非常高剂复合制剂的治疗失败率也非常高 有关肠杆菌同时产生有关肠杆菌同时产生ESBLsESBLs的报道也越来越多，因此，的报道也越来越多，因此，头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择降阶梯治疗的药物选择亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择亚胺培南是降阶梯治疗的最佳选择五、抗菌药的合理使用 5、疗程 用药72h内不宜频繁换药 停药指征6、注意的几个环节尽早作出病原菌诊断菌群交替和二重感染联合应用抗厌氧菌药物疗效的正确判断毒副反应 抗生素相关性腹泻