基础化工行业合成生物学专题研究:其命维新_引领未来.docx
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1、基础化工行业合成生物学专题研究:其命维新_引领未来1. 合成生物学概述1.1. 什么是合成生物学?合成生物学是一个非常广泛的定义,是多学科高度融合的结果 合成生物学汇聚并融合了生命科学、工程学和信息科学等诸多学科,在天然产物合成、 化学工业、生物能源、生物医药等诸多领域有广泛的应用前景。 颠覆性的生产方式:合成生物学不同于传统的生物学,基于对生物学的理解,对生物体 进行有目标的设计、改造、重新合成以创造可预知、可再生、功能明确的生物“机器” 有机体,服务于人类社会。合成生物学的典型产业链结构是怎样的?运用合成生物学的手段实现生产产品产业化主要包含菌种改造、代谢调控、分离纯化、聚合 工艺、应用开
2、发五个重要环节,其以合成生物为工具,利用糖、淀粉、纤维素、甚至二氧化碳 等可再生碳资源为原料,进行化学品、药品、食品、生物能源、生物材料等物质加工与合成。 而合成生物学之所以能够实现对产物的定量可控,其核心在于运用基因工程手段实现对菌种的 改造工艺以及合成途径的精确调控。合成生物学与传统发酵的区别在哪里?传统发酵工艺:通过微生物(细菌、酵母和霉菌等)的发酵作用或经过生物酶的作用, 对食品原料进行加工使其发生生物化学及物理变化,产出具有独特风味的发酵产品。以 我国传统发酵食品白酒的酿造过程为例,生产过程需经过多次投料、多轮次发酵以及长 期贮存等操作,且白酒口感风格易受到曲种、发酵环境、人工勾兑效
3、果等多重因素影响。 传统发酵工艺通常带有制造和贮存过程工艺复杂、发酵产物不稳定、生产周期长、产品 风味多受环境影响较难控制等问题。酶法工艺:与传统发酵工艺同属于微生物法合成法,酶法又称酶催化法,是借助酶蛋白 的催化将原料转化为产品的一种技术方法。以酶法合成法生产 L-色氨酸为例,该工艺是 一种工业化中常用的成本较低的生产方法,其利用微生物中 L-色氨酸生物合成酶系的催 化功能生产 L-色氨酸。相比传统发酵工艺,酶法具有产品收率高、纯度高、副产物少、 精致操作简单的优点。在传统发酵工艺和酶法的基础上,合成生物学的“工程学特质”实现了合成途径和产成 品的定量可控。合成生物学的工程学内涵所包含的“定
4、量生物学”“分子生物学”与“系 统生物学”理念实现了对合成产物的定量可控。其采用的正向工程学“自下而上”的原 理,对生物元件进行标准化的表征,建立通用型的模块,在简约的“细胞”或“系统” 底盘上,通过学习、抽象和设计,构建人工生物系统,其构建生物体统的理念与构建传 统工程、计算机工程相同。1.2. 合成生物学为何引起关注?1.2.1. 政策、产业联合推进行业快速发展美国在合成生物学的研究、开发和应用上起步早,总体处领先地位 合成生物学是继 DNA 双螺旋结构发现(1953 年)和人类基因组测序(2003 年)之后的 “第三次生物科学革命”,其最早可以追溯至 1910 年,由法国物理化学家 St
5、ephane Leduc 首次提出(生命与自然发生的物理化学理论)。美国最早在 2006 年由美国国家科学基金会 (NSF) 向新成立的合成生物学研究中心 (SYNBERC)提供为期十年共 3900 万美元的资助,为美国的合成生物学研究领域奠定了 基础。欧洲最早一批聚焦合成生物学的国家,顶层设计布局始于 2009 年,该年英国、德 国、法国研究学院分别发表在合成生物学行业研究报告或设立研发中心,旨在提升行业 的发展优先级以及指定本国未来的行业发展目标。从成效上看,凭借早期(2005 年-2015 年)的政策支持与资金赞助,美国合成生物学市 场发展处于全球领先地位,目前拥有全球范围内最多的合成生
6、物学领域初创公司,全球 市场份额占比为 33-39%(2019 年);英国紧随其后,同期占比 8-12%。我国国家重点研发计划及政策布局齐力推动行业快速形成、发展1997 年,我国重点基础研究发展计划启动(“973 计划”),主要支持国家重大需求驱动的 基础研究和重大新兴交叉科学前沿领域。2010 年启动部署“合成生物学”专题研究,其 中安排了 10 个研发项目,为我国合成生物学发展奠定了重要基础。2018 年,在前期发 展计划(“973 计划”)的基础上,科技部启动国家重点研发计划“合成生物学”重点专项, 专项中重点部署“人工基因组合成与高版本底盘细胞”“人工元器件与基因线路”“人工 细胞合
7、成代谢与复杂生物系统”以及“使能技术体系与生物安全评估”等 4 项主要任务, 涵盖 了 11 个任务模块、47 个研究方向。国内各省份政府管理部门积极指定战略规划,促进合成生物学的基础研究、应用研究与 成果转化。当前国内诸多省份已出台并颁布重点鼓励和支持合成生物学行业的政策,加 强顶层设计,助推行业更快发展。1.2.2. 量变到质变基础研究累积、关键使能技术突破、行业融资率攀新高推动合成生 物学进入应用转化期基础研究迅速累积2020 年 10 月发表在 Nature自然杂志的一项研究将合成生物学领域的发展以 2010 年 为界划分为两个时段:2000-2010 年与 2010-2020 年。整
8、体上看,2000-2020 年的 20 年间,合成生物学行业快速发展体现在三个方面:前期基础研究快速发展,研究论文产 出不断增加;相关技术进入应用研发期,专利申请量快速增长;行业内企业获多元资金 投入,融资额不断攀高。具体上,可以将合成生物学行业发展划分为四个阶段,分别为基础研究萌芽期(2005 年 以前)、基础研究成熟期(2005-2011 年)、应用开发期(2011-2015 年)以及产业投资期 (2015 年以后),各期间合成生物学的技术难题不断突破,应用范围持续拓展。关键使能技术突破,提升行业转化效率颠覆性使能技术(enabling technology)是支撑合成生物学发展的关键。使
9、能技术是指 一种推动行业发生根本性变化的发明或创新技术;在合成生物学领域,DNA 合成以及高 效基因组编辑技术是两大其核心使能技术。(1)DNA 测序与合成高效低成本的 DNA 测序是实现 DNA 合成的基础。自 2003 年科学家完成人类基因组测 序以来,DNA 测序成本的下降速率已经突破了计算机工程中经典的“摩尔定律”。2019 年,人类个体全基因组测序的价格已低于 1000 美元,预计这一价格有望在未来 10 年内 降至 100 美元以下。测序成本的下降使得下一代 DNA 测序成为可能,在一系列现代技术 中,数百万或数十亿条 DNA 链可以被平行测序,然后被组装成一个单一的序列。DNA
10、合成技术突破: 20 世纪 80 年代开发的基于亚磷酰胺的 DNA 合成法为 DNA 合成仪 的创制奠定了基础。进入 21 世纪,为降低 DNA 合成成本,研发人员开发了光刻合成、 电化学脱保护合成、喷墨打印合成这三种芯片式原位合成技术,其中喷墨打印技术因其 高通量、高效率、低成本极大地推动了 DNA 合成的发展。大规模、高精度、低成本的 DNA 合成技术推动合成生物学的效率提升。目前,现有基因 合成的主流方法是基于寡核苷酸合成仪来合成寡核苷酸,然后在此基础上利用 PCR 等手 段来进行基因合成;该技术的工程化使合成通量大幅度提高,催生了众多生物公司开展 基因合成业务,合成价格也因此极大降低。
11、(2)基因组编辑技术突破:在 2008-2013 年这一阶段实现了人工合成基因组的能力提升到了接近 Mb(染色体 长度)的水平,基因组编辑技术出现前所未有的突破。CRISPR-Cas 基因组编辑技术高效、廉价等优点在合成生物学领域形成广泛应用。基因组 编辑技术,是指一种对目标基因进行编辑或修饰的基因工程技术。目前,主要有 3 种技 术:锌指蛋白核酸酶(ZFN)、类转录激活因子效应物核酸酶(TALEN)以及 CRISPR/Cas (CRISPR;Cas)系统。由于 CRISPR 系统的高效、方便、廉价等优点,前两种方法在 CRISPR 系统发展起来之后被逐渐淘汰。从 2012 年起,科学家利用
12、CRISPR-Cas 体系的可 编程和精准切割等特点陆续发展了一系列基因组编辑的工具,其宿主范围目前已经覆盖 了从细菌到高等生物,而且还在不断增加中。2014 年至今,由使能技术的工程化平台和生物医学大数据推动的合成生物学已进入到发 展新阶段。利用工程化平台进行合成生物研究能够实现依照“设计构建测试学习” (DBTL)的闭环策略组织工艺流程,进行工程化的海量试错,从而快速获得具有目标功 能的合成生命体。行业初创企业获风险投资额屡创新高,2021 年成投资元年一级市场资金的注入对合成生物学相关技术的应用和产品开发具有重要推动作用,体现 了行业从企业集中前端研发进入到产业的市场进入期。 2021
13、年成为合成生物学投资元年。2009-2020 年,全球合成生物学初创公司共计获融资 额 215 亿美元,而 2021 年当年就达 180 亿美元,单年获融资额占过去 12 年比例超 80%; 其中,2021 年第三季度单季度融资额为 61 亿元,为历史单季度最高水平。2021 年成为投资元年,主要体现在投资强度快速扩大,从投资结构上来看,依旧以应用 为主导。我们分析,主要系行业从前期技术研究阶段开始转变为在医药、食品、材料和 能源领域推出大量市场应用的落地。在 2021 年前三季度合成生物学领域筹集的 150 亿美 元中,VC 在技术应用领域方面的投资额占比达到了 87%,而生物体工程平台(O
14、rganism Engineering Platforms)等前端技术开发端使用的筹集资金额仅占 11.8%。1.3. 合成生物学国内外企业商业模式有何区别1.3.1. 全球合成生物学公司可划分为基础层与应用层合成生物学产业可以划分为上、中、下游三个部分,其中位于中上游的公司处于基础层, 位于下游部分的为应用层公司。基础层领域包括上游合成生物学使能技术公司和中游平 台类公司,这些公司掌握物体设计与自动化平台、DNA 和 RNA 合成或软件设计等技术; 对于应用层领域的公司,其产品核心内容在于利用合成生物学技术,将其应用于医疗保 健、工业化学品、生物燃料等产品的开发和市场化领域。基础层:合成生物
15、使能技术公司+平台类公司合成生物使能技术公司为产业提供底层技术支持。DNA 和 RNA 的合成与软件服务是合成 生物学研究服务市场的重要细分领域。DNA 合成主要包括两部分,寡核苷酸合成和基因 合成,Twist Bioscience、DNA Script 与 Synthego 是该领域的代表性公司。以软件服务打 开市场的企业主要通过重点开发软件产品,该领域典型代表公司有 Benchling 和 Synthace, 生产产品包括开发软件平台以加速新型生物或基因产品生产。多功能、自动化“生物制造平台”是合成生物学产业价值链的核心。合成生物学从生物 的基因编辑,到产品和服务的商业化落地,这之间存在着
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