医药行业迈威生物研究报告：产品商业化值得期待.docx

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1、医药行业迈威生物研究报告：产品商业化值得期待1. 迈威公司简介迈威医疗是一家创新型生物制药企业，主营业务为治疗用生物制品的研发、生产 与销售，具体为包括人用治疗性单克隆抗体、双特异性/双功能抗体及 ADC 药物 在内的抗体药物以及包括长效或特殊修饰的细胞因子类重组蛋白药物。公司依托控股子公司建设完成了分子发现与成药性研究体系、工艺开发与质量研 究体系和生产转化体系，其中分子发现与成药性研究体系建立了自动化高通量杂 交瘤抗体新分子发现平台、高效 B 淋巴细胞筛选平台、双特异性/双功能抗体开 发平台、ADC 药物开发平台、PEG 修饰技术平台等五项技术平台，结合工艺开 发与质量研究体系和生产转化体

2、系，公司完成了 9 个品种的工艺、质量及生产转 化研究，其中 2 个品种的药品上市许可申请已经获得受理，3 个品种处于关键注 册临床阶段。核心团队阵容强大。公司拥有一支高水平的研发团队，核心团队成员均有跨国医 药公司、上市公司或研究院所从业经历，具有良好的教育背景，丰富的管理经验， 熟悉生物制品从研发到生产，从生产设施建设到资产管理以及海内外市场销售和 商务拓展全产业链的规则和运营。值得注意的是，公司有一只立足中国的强有力营销体系。公司销售团队拥有丰富 的学术营销能力，在国内风湿免疫领域具有丰富的销售经验。销售团队骨干成员 均为自免领域国内最早的销售人员，深谙自免领域学术推广之道，有着强大的过

3、 往销售业绩。截至 2021 年 6 月 30 日，公司在职员工 572 人，其中技术研发人员 429 名， 占比 75.00%，员工中 39 人拥有博士学历，146 人拥有硕士学历，硕士及以上 学历占比为 32.34%。公司股权结构清晰，股东结构稳定。公司的实际控制人为唐春山、陈姗娜，部分 高级管理人员和核心员工通过迈威生物专项资管计划持有公司股份。2. 公司技术平台与技术特点公司拥有行业中较为先进和齐全的大分子药物发现与制备技术平台。目前共有五 大技术平台，分别是自动化高通量杂交瘤抗体新分子发现平台、高效 B 淋巴细胞 筛选平台、双特异性/双功能抗体开发平台、ADC 药物开发平台、PEG

4、修饰技 术平台。2.1.自动化高通量杂交瘤抗体新分子发现平台公司的自动化高通量杂交瘤抗体新分子发现平台装备了国际先进设备，拥有自主 整合的工作站体系，结合多样化的动物免疫技术、高效稳定的杂交瘤电融合技术、 无血清杂交瘤悬浮培养技术以及真实世界的流式筛选技术等众多底层技术。同时， 平台在计算机辅助设计、多种展示技术等组成的抗体工程改造优化体系中，增加 了抗体表达特征、分子结合表位、疏水性等理化稳定性指标，确保所获得的创新 分子符合产业化需求。 此外，平台还拥有独特的亲和力成熟改造技术，在保持 抗体分子活性的基础下，大幅度提高抗体分子结合的亲和力，有力的提高创新分子成药性的概率。公司的高效 B 淋

5、巴细胞筛选平台基于从免疫动物的脾脏及人类外周血中直接分 离获得抗原特异性 B 淋巴细胞，利用高效淘选和克隆扩增专有技术，分别实现抗 原特异性 B 淋巴细胞的富积和原代 B 淋巴细胞的克隆扩增培养。其中，高效淘 选技术的使用实现了在一亿个 B 淋巴细胞中筛选出十万个能够与抗原特异性结 合的 B 淋巴细胞，分泌的抗体对抗原结合的阳性率超过 90%，显著提高亲和力 抗体分子发现率，且在淘选过程中可减少阳性 B 淋巴细胞丢失，提高了候选抗体 的丰度。相比传统的杂交瘤技术，利用高效 B 淋巴细胞筛选技术可获得常规细胞 融合手段难以获得的高亲和力抗体基因，进而获得更优质的候选抗体分子，丰富 了抗体新分子发

6、现的技术手段。2.3. ADC 药物开发平台公司的 ADC 药物开发平台依据两项第三代抗体偶联药物技术而构建，即桥连定 点偶联技术和分散型定点偶联技术。两种不同的偶联技术均已就连接子提交了专 利申请。相比随机偶联技术，我们的偶联技术偶联过程可靠，偶联产物更加均一， 反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品优于其他桥连定点技术开发的 ADC 药物， 且与其他类型的抗体偶联药物相比具有更优的药代动力学和药理毒理特征。2.4. PEG 修饰技术平台公司的 PEG 修饰技术平台采用最新的体内可逆释放修饰技术，将 PEG 通过可 降解的连接子与重组蛋白药物进行偶联，得到具有全新结构和理化特性的蛋白药 物。该项

7、修饰技术基于随机多位点修饰的第一代技术和定点修饰的第二代技术基 础上开发，形成了独特的生产工艺和质量控制专有技术，并经过产品开发得以验 证。2.5. 双特异性抗体开发平台迈威生物的双特异/双功能抗体开发平台现已拥有共轻链形式、异二聚体结构和 首尾结构的 Fc 融合蛋白样双抗三种成熟的设计方案，可根据不同的双抗/蛋白特 点进行优化设计，并解决了工程细胞株筛选、生产工艺和质量控制的关键共性问 题，为双抗技术领域的全面拓展奠定了基础。3. 公司主要产品管线公司目前拥有涵盖自身免疫、肿瘤、代谢、眼科、感染等疾病领域的三个梯队共 15 项在研品种。其中，第一梯队产品为公司与君实生物合作开发的 9MW01

8、13，预计 2022 年 Q1 上市；第二梯队产品为已提交药品上市许可申请的 9MW0311 和 9MW0321 等 2 个 品种和处于关键注册临床试验阶段的 9MW0211、8MW0511、9MW0813 等 3个品种以及处于I/II期临床试验阶段的9MW3311和9MW1111等2个品种， 预计 2023 年到 2026 年逐步上市；第三梯队产品包括 9MW1911、9MW1411、9MW2821、8MW2311、 6MW3211、6MW3411、9MW3011 等 7 个创新产品，其中 9MW1411 已完成 I 期临床出组并处于数据清理阶段，6MW3211 已经启动国际多中心 I 期临

9、床 研究，9MW1911 已经启动 I 期临床研究，9MW2821 已经获得临床默示许可， 其他品种将在未来 1 年陆续递交药物临床试验申请或 Pre-IND 会议申请。3.1.自免领域3.1.1. 重组人源抗 TNF- 单克隆抗体-9MW0113 9MW0113为公司与君实生物合作开发的重组人源抗 TNF- 单克隆抗体注射 液，为药物修美乐（阿达木单抗）的生物类似药。截至 2021 年底，原研产品修美乐在中国获批 8 个适应症：类风湿关节炎、强直 性脊柱炎、银屑病、多关节型幼年特发性关节炎、成人克罗恩病、非感染性中间、后、全葡萄膜炎、儿童斑块状银屑病和儿童克罗恩病。作为生物类似药， 9MW0

10、113 已于 2019 年 11 月 7 日提交产品上市申请，并在申报资料中根据提 交上市申请时原研产品在中国获批 3 个适应症：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、 银屑病，将适应症确定为类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病。目前 TNF- 靶点药物竞争激烈，已在我国上市的抗体类药物包括阿达木单抗 原研产品及其生物类似药、戈利木单抗、英夫利昔单抗、培塞利珠单抗等产品； 同样的，阿达木单抗的市场竞争也极其激烈，原研及多款生物类似药已在国内上 市：得益于医保的以量换价，修美乐的国内销售额将持续扩容，未来有望保持高增速。 之前困扰我国自免患者使用生物药的主要问题是生物药高昂的价格超出了大多 患者的负担能力，

11、而修美乐及其生物类类似药进入医保大大改善了这一情况。修 美乐于 2019 年 11 月进入医保，其销售价格由进入医保之前的 3,160 元/支下 降到 1,290 元/支。2020 年，修美乐的销售额迎来快速上涨，样本医院销售额达 7008 万元，较 2019 年全年增长 270.76%。同样的，伴随着修美乐进入医保， 阿达木单抗生物类似药格乐立、安健宁、苏立信和汉达远也已进入医保，其销售 定价分别为 1,160 元/支、1,150 元/支、1,150 元/支和 899 元/瓶，极大提高了 患者可及率。相较其他生物类似药，9MW0113 主要竞争优势为：（i）公司致力于 9MW0113 的工艺

12、表征研究，9MW0113 表达量较高，具有一定的成本优势；（ii）阿达木单 抗适应症患者基数庞大，公司选择其最大适应症“类风湿关节炎”作为临床研究 方向，先后启动 33 家临床中心，上述中心均能在 9MW0113 获批上市后，快速 成为公司的客户；（iii）原研药品及生物类似药已经在中国完成了市场教育，医生 和患者对阿达木单抗的认可度较高，市场推广难度较小。3.1.2. ST2 单克隆抗体-9MW19119MW1911 作用靶点为 ST2，适应症为：哮喘、慢性阻塞性肺疾病和特应性皮 炎等。9MW1911 的作用机制为抗体与 ST2 结合，阻断 IL-33/ST2 信号传导 通路激活，从而抑制炎

13、症反应的发生，实现对自身免疫性疾病的治疗。研究结果 显示，IL-33 主要表达于上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、肥大细胞和树突细 胞等多种组织细胞和免疫细胞的细胞核内，当发生损伤或炎症时会被损伤或坏死 的细胞释放到胞外，与相邻的细胞膜表面特异性受体 ST2 结合后，募集白介素 1 受体辅助蛋白形成异源二聚体，继而募集 MyD88 形成复合物，分别激活 NFB 通路和 MAPK 通路，导致多种趋化因子和细胞因子的转录与释放，募集多 种免疫细胞到达组织损伤或炎症部位，参与多种免疫应答。全基因组相关性研究 发现，IL-33 及其受体 ST2 是启动和维持哮喘气道炎症的重要细胞因子，IL33/ST2

14、信号传导通路在过敏原驱动的呼吸道炎症中发挥重要作用，阻断 IL-33 与 ST2 的结合将为哮喘治疗提供新的途径。ST2 通路产品竞争格局良好。目前，全球共有 8 个同靶点药物处于临床阶段， 其中 3 个品种的临床试验处于推进状态，5 个品种的临床试验处于中止状态。处 于临床研究中止状态的 5 个品种对应的适应症为特应性皮炎、过敏性鼻炎；处于 临床研究正常推进状态的 3 个品种中，MedImmune/阿斯利康共同开发的 MEDI-3506 正在以哮喘为适应症开展 II 期临床试验，赛诺菲/再生元开发的同 类品种于 2021 年 1 月启动了针对慢性阻塞性肺疾病的 III 期临床试验；国内除 迈

15、威的 9MW1911 品种已开展 I 期临床研究外，尚无同类品种进入临床试验。3.2. 肿瘤领域3.2.1. RANKL 单克隆抗体-9MW0321RANKL 单克隆抗体-9MW0321 为公司自主开发的重组全人源抗 RANKL 单克 隆抗体注射液，为安加维（地舒单抗）的生物类似药。核因子B 受体激活因子 配体（RANKL）是一种由成骨细胞所产生的 II 型跨膜蛋白，同时也是肿瘤性梭 形基质细胞中最重要的膜上标记物。RANKL 结合并激活 RANK 受体，诱导活 化核因子 B 及 I-B，使核因子 B 进入细胞核内调节破骨细胞分化所需基 因的表达。与此同时，肿瘤细胞通过 OPG/RANKL/R

16、ANK 信号传导通路分泌大 量细胞因子，造成骨质破坏，由于破骨活跃而导致骨微环境发生钙离子水平升高 等病理性改变，引起被激活的破骨细胞进一步释放肿瘤生长因子到骨微环境中， 形 成 恶 性 循 环 。 抗 RANKL 单 克 隆 抗 体 通 过 与 RANKL 结 合 ，抑制 OPG/RANKL/RANK 信号传导通路的激活，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破 坏的目的。原研产品安加维在中国获批 3 个适应症：用于多发性骨髓瘤和实体肿瘤骨转移患 者中骨相关事件的预防、骨巨细胞瘤成人和骨骼成熟的青少年患者的治疗以及用 于双膦酸盐难治的恶性肿瘤高钙血症的治疗。目前，9MW0321 已经于 2021 年

17、12 月提交药品上市许可申请并获得受理，预计在 2023 年获得上市批准。就竞争情况而言，原研产品安加维已于 2020 年 6 月 30 日在中国获得正式批准 上市，由安进公司生产，授权百济神州负责中国市场的开发和商业化。国内外均 尚无安加维生物类似药获准上市，亦无其他针对 RANKL 的单克隆抗体获准上市。目前国内与 9MW0321 相同或相似药物临床试验情况如下：3.2.2. G-CSF-8MW05118MW0511 为一款由迈威自主研发的注射用重组（酵母分泌型）人血清白蛋白人粒细胞集落刺激因子融合蛋白，将改构的 G-CSF 突变体基因的 N 端与人血 清白蛋白的 C 端融合，可明显抑制

18、G-CSF 受体介导的清除途径，延长半衰期， 使 rhG-CSF 缓慢释放并持续发挥促进中性粒细胞发育及释放的作用，从而降低 与化疗相关的中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度，适应症为：用 于防治骨髓抑制引起的白细胞减少症及骨髓衰竭患者的白细胞低下症。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是促进中性粒细胞发育及从骨髓向外周释放的 关键因子，能够通过激活其受体调控中性粒细胞的早期发育、存活、迁移和活化。 预防性给予接受化疗的肿瘤患者注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）， 可以降低与化疗相关的中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度，减少医疗费用支出，改善患者的生活质量，在临床实践

19、中长期使用 rhG-CSF 证明了 其有效性和安全性，但由于 rhG-CSF 在人体内半衰期较短，需要每日注射 1 次，连续注射 7 日，导致患者接受化疗后延长住院时间，给治疗带来了不便。利 用人血清白蛋白融合技术或 PEG 随机修饰技术对 rhG-CSF 进行改造，可以增 加 rhG-CSF 在人体内的半衰期，延长给药周期，减少给药频次。患者可以在结 束化疗及观察期后出院休养，增加了肿瘤患者临床治疗的便利性。目前，国内有 3 个长效和 17 个短效 G-CSF 产品获得上市许可，另有 6 个长效 G-CSF 产品处于临床试验阶段。3 个长效 G-CSF 产品均采用 PEG 随机修饰 技术开发

20、，上市情况如下：8MW0511 预计为第四至第七家上市的长效 G-CSF 产品，主要竞争优势为： （i）产品均一性好；（ii）产品成本较低；（iii）预防肿瘤化疗引起的中性粒细胞降 低适应症患者基数庞大，长效 G-CSF 产品将会对短效 G-CSF 产品陆续替代， 市场快速增长。3.2.3. Nectin-4 ADC9MW28219MW2821 为一款公司引进上海药物所技术开发的 ADC 药物，作用靶点为 Nectin-4，适应症为：尿路上皮癌、乳腺癌等。Nectin-4 又名脊髓灰质炎病毒受体样分子 4，是一种 I 型跨膜糖蛋白，属于 Nectin 家族的 Ig 超家族蛋白分子。作为一类新颖

21、的细胞黏附蛋白，与钙粘蛋白 一起参与粘附连接的形成和维持，共同作用或者单独调节细胞连接，影响细胞的 成型、增殖、异化。作为肿瘤相关抗原，Nectin-4 在 60%的膀胱癌和 53%的 乳腺癌患者属于中重度表达，在 60%的肺癌脑转移和 77%的巢癌脑转移患者 中表达，而在正常成人组织中几乎不表达（人胚胎细胞中除外），是一种理想的 ADC 药物靶点。9MW2821 的作用机制为通过抗 Nectin-4 单克隆抗体特异性地与黏附于肿瘤 细胞表面的 Nectin-4 结合，形成 ADC 药物-受体结合物，经内吞作用进入细 胞内，在溶酶体以及组织蛋白酶 B 的作用下，释放 MMAE，抑制肿瘤细胞周期

22、， 促使肿瘤细胞凋亡，实现对 Nectin-4 中高表达肿瘤患者的治疗。9MW2821 采用可专利的桥连子及经过优化的偶联反应条件，与同类技术相比 所获得的产品更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品碎片峰低于3%， 优于其他桥连定点技术开发的 ADC 药物；9MW2821 裸抗能特异性地与黏附于 肿瘤细胞表面的 Nectin-4 结合，具有亲和力高、内吞活性好的特点。9MW2821 在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、 初步安全性等方面均显示其具有良好的成药性，在多种动物肿瘤模型中均显示了 良好的抑瘤效果，三阴乳腺癌动物模型中显示其抗肿瘤活性优于已上市的 Padc

23、ev(enfortumab vedotin-ejfv)，在食蟹猴、小鼠体内的安全性均优于 Padcev，具有更好的治疗窗口，提示具有临床应用价值。3.3.眼科疾病领域3.3.1. VEGF 单抗9MW02119MW0211 是一款公司基于引进自 Epitomics 及 Apexigen 的专利开发的创新 单克隆抗体，作用靶点为 VEGF，适应症为：新生血管性（湿性）年龄相关性黄 斑变性。眼内新生血管的形成与 VEGF 的过量表达有关，是多种眼部疾病的共同病理改 变现象。VEGF 是一种同源二聚体糖蛋白，有 VEGF-A、VEGF-B、VEGFC、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F 和 P

24、lGF 等 7 个亚型。作为内皮细胞的促 有丝分裂因子、趋化因子和血管通透性因子，VEGF 通过内皮细胞表面的 VEGFR-1 和 VEGFR-2 两种酪氨酸激酶受体发挥作用，对这些受体的过度激 活将导致病理性新生血管形成和血管通透性增加，从而导致新生血管引起的渗漏， 造成多种眼部疾病的发生。9MW0211 是基于兔单克隆抗体及人源化改构技术获得的重组抗 VEGF 人源化 单克隆抗体。9MW0211 与 VEGF 家族中活性最强的 VEGF-A 特异性结合， 阻断其与内皮细胞表面的受体结合，减轻血管通透性和阻断新生血管的生成和发 展，减轻新生血管引起的渗漏，从而达到治疗新生血管性（湿性）年龄相

25、关性黄 斑变性等与新生血管相关的眼部疾病的目的。截止目前，9MW0211 已完成 I 期临床研究，II/III 期研究正处于入组阶段。II/III 期临床在 2021 年 05 月 07 日第 1 例受试者入组，研究周期约 54 周，目前正处于入组阶段，尚未入组完成。4. 产业化能力建设及经营成果对于生物大分子药物及 Biosimilar 产品，尤其是 Biosimilar 产品，产业化能力 尤其是大规模生产能力的建设可谓是竞争与准入的敲门砖。公司子公司泰康生物完成符合 GMP 要求的抗体及重组蛋白药物生产设施建设， 已通过各项验证并投入使用，建立了完整的质量体系，初步具备商业化生产能力， 于

26、 2019 年 4 月通过江苏省药品监督管理局验收并颁发药品生产许可证。目前， 泰康生物生产设施包括三条原液生产线和两条制剂生产线，拥有抗体药物产能 4,000L，可快速扩大到 8,000L，同时拥有融合蛋白（细胞因子）产能 4,000L， 制剂生产线可满足一次性预充针和多个规格西林瓶分装。目前，已完成 8 项在研 品种的临床样品制备工作，其中原液生产合计 35 批次（200L 培养规模 14 个批 次、500L 培养规模 1 个批次和 2,000L 培养规模 20 个批次，与上市后商业化 拟定生产规模一致），制剂生产合计 50 批次，所有批次样品均检定合格。为了进一步扩大抗体药物商业化生产能

27、力，朗润迈威已启动“年产 1,000kg 抗 体产业化建设项目”，该建设项目占地 6.97 万平方米，包括抗体药物生产车间、 制剂车间及辅助设施，建成后可实现年产 1,000kg 抗体药物的产能。一期建设 规划采用一次性生物反应器及不锈钢生物反应器两种原液生产方式，建成后可形 成 27,000L 哺乳动物细胞培养规模。泰康生物亦已购买泰州市 5.34 万平方米土 地用于抗体药物和重组蛋白车间建设，主要用于 ADC 药物和重组蛋白药物的商 业化生产。朗润迈威的建设项目已完成一期规划厂房的土建工程、已开展净化及 机电安装设计工作；泰康生物已取得建设用地，已完成整体规划设计工作和建设 项目环境影响评

28、价工作，并已取得建设工程规划许可证和建设项目环评报 告批复意见，正在申请施工许可。5. 盈利预测与投资分析我们预测公司产品在 2022 年 Q2 开始将产生销售收入，2021-2023 销售收入 将分别为 0.16/3.48/5.92 亿元；基于公司临床实验进展与临床前管线投入，我 们预计公司 2021-2023 年持续研发投入将分别为 5.82/5.64/5.35 亿元，2021- 2023 公司将持续亏损，2021-2023 年 EPS 分别为 -0.23/-0.15/-0.09 元/ 股。我们认为司核心团队阵容强大，拥有一支立足中国的强有力营销体系，熟悉生物 制品从研发到生产，从生产设施建设到资产管理以及海内外市场销售和商务拓展 全产业链的规则和运营。拥有行业中较为先进和齐全的大分子药物发现与制备技 术平台且拥有成熟的大规模生产经验与产能，保证了在生物大分子产业竞争中的 竞争力。