医药行业专题研究：PD-（L）1_癌症辅助与新辅助治疗的未来引擎.docx

《医药行业专题研究：PD-（L）1_癌症辅助与新辅助治疗的未来引擎.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医药行业专题研究：PD-（L）1_癌症辅助与新辅助治疗的未来引擎.docx（37页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、医药行业专题研究：PD-（L）1_癌症辅助与新辅助治疗的未来引擎1、免疫治疗在肿瘤辅助/新辅助治疗中崭露头角1.1、辅助/新辅助治疗对提升患者预后有重要意义辅助/新辅助治疗是提升患者生存预后的有效手段。在早期肿瘤的治疗当中，即使 手术成功地切除了所有可见的癌细胞，无法检测到的微小癌细胞可能仍然存在， 造成肿瘤术后复发的风险，降低患者的生存获益。（1） 新辅助治疗是指在肿瘤切除手术前进行的额外治疗，主要目的是降低肿瘤 负荷以及防止转移，能够使的切除效果更佳，也有可能使得原本不适合切 除的肿瘤变为可切除；（2） 辅助治疗是指在肿瘤切除手术后进行的额外治疗，主要目的是清除残余的 微小癌细胞，以减少残

2、留的癌细胞引起的复发风险。整套的辅助治疗和新辅助治疗也被称为围手术期治疗，具体的治疗模式可根据患 者情况来制定。辅助/新辅助治疗能够有效提高患者的生存预后，治疗方式包括化 疗、放疗、激素治疗、靶向治疗、免疫治疗等，目前化疗仍为应用最广泛的治疗 方式，免疫治疗在该领域的探索和应用开始不断增多。1.2、辅助/新辅助化疗局限性大，免疫疗法有望取得突破辅助/新辅助化疗应用广泛但面临瓶颈，患者长期生存获益有限。以非小细胞肺癌 （NSCLC）为例，2004 年 LACE 荟萃分析收集了 5 项大型临床试验 4584 例 IIII 期患者的数据，患者在完全切除术后接受辅助化疗，中位随访时间 5.2 年，5

3、年生 存率提升了 5.4%；2014 年 Lancet 荟萃分析收集了 15 项临床试验 2385 例 IIII 期 患者的数据，患者在完全切除术前接受辅助化疗，中位随访时间 6 年，5 年生存 率提升了 5%。以上两项荟萃分析试验分别确立了化疗在可切除 NSCLC 辅助和新 辅助治疗中的临床地位，但早期 NSCLC 患者的预后改善仍有很大空间。理论上早期肿瘤的微环境能够为免疫治疗提供更有利的条件。从肿瘤的发展过程 来看，在早期阶段 T 细胞通过分泌 Th-1 细胞因子（IFN-、IL-2 和 IL-12）、募集 NK 细胞以及抗原特性细胞毒性 T 细胞（CTLs）来清除免疫原性癌细胞。随着肿

4、 瘤的发展，肿瘤细胞开始发生免疫逃逸，并且通过多种机制诱导调节性 CD4+T 细胞（Tregs）的募集，与抗肿瘤免疫细胞形成对抗，越早期的肿瘤这种对抗越少， PD-(L)1 抑制剂等免疫治疗药物有望发挥更优异的作用。目前 FDA 共批准三款 PD-(L)1 抑制剂的辅助/新辅助治疗适应症，用于 6 大癌种。 根据已获批适应症对应的临床 III 期数据来看，PD-(L)1 抑制剂相较于对照组能够 降低患者疾病复发或死亡风险 30%以上。2021 年是 PD-(L)1 抑制剂的辅助/新辅助 治疗适应症集中获批的一年，还有多个临床试验处在关键注册性临床当中，未来 该领域将逐步被挖掘，为相关 PD-(

5、L)1 产品带来新的增长动力。1.3、辅助/新辅助治疗市场潜力大，国内外企业加快布局早期阶段癌症人数占多数，辅助/新辅助治疗市场空间潜力大。根据中国国家癌症 登记中心的统计研究数据，我国主要的五大癌症，包括肺癌、胃癌、食管癌、结 直肠癌及女性乳腺癌，56.5%的患者确诊时处于 II 期或 III 期，是辅助/新辅助治疗 目标群体集中所在的癌症分期（不同癌症类型存在更细微的病理分型）。随着国内人民防癌意识的提高以及癌症早筛的普及，预计目标群体还将不断增长。海外大药企布局更早且更为全面。统计原研企业目前在辅助/新辅助治疗领域发起 的注册性临床可知，K 药覆盖了 12 类肿瘤，O 药覆盖了 9 类肿

6、瘤，T 药 覆盖了 8 类肿瘤，I 药覆盖了 6 类肿瘤默沙东预计公司抗肿瘤领域到 2028 年至少会有 90 项获批的适应症，其中约 40%为辅助/新辅助治疗，销售额占比能达到 30%。国产企业也在加快布局。从肿瘤类型来看，产品布局集中在国人高发的癌种，包 括 NSCLC、胃癌、食管癌、肝癌等，其中 NSCLC 作为最大适应症进展最快，几 款产品都进入到了注册性临床 3 期试验；从公司层面来看，NSCLC 是各公司的必 争之地，在其他癌种存在差异化布局，总体来看君实生物的特瑞普利单抗目前在 辅助/新辅助治疗领域较为领先。国内尚未有 PD-(L)1 抑制剂获批辅助/新辅助治疗 适应症，临床进度

7、快的产品有望取得率先突破。2、NSCLC 为必争之地，多个癌种值得期待PD-(L)1 抑制剂在不同癌种辅助/新辅助治疗适应症上的进展不尽相同，与在晚期/ 转移性癌症上的布局类似，对 PD-(L)1 响应好、发病率高、预后差的肿瘤仍然是 辅助/新辅助治疗适应症布局的重点。2.1、NSCLC：关键数据陆续公布，辅助/新辅助均有突破根据 WHO 发布的 2020 年全球最新癌症负担数据，肺癌是我国发病率和死亡率最 高的肿瘤，2020 年新发病和死亡人数分别为 82 万和 71 万。其中 NSCLC 患者占 整体肺癌患者的 85%左右，其中约 30%初诊时为可切除的早中期 NSCLC。 目前对于可切除

8、的早中期 NSCLC 患者的新辅助治疗，在临床上仍然首选化疗， 靶向治疗和免疫治疗都还需要进一步的临床研究证明；而对于辅助治疗， EGFR-TKI 已经成为 EGFR 阳性患者的标准治疗方案，EGFR 阴性患者仍然采用 化疗。2021 年关键性临床试验 Checkmate-816、IMpower010 数据陆续公布，以及阿替利 珠单抗成为首个获批用于 NSCLC 辅助治疗的免疫疗法，为 PD-(L)1 抑制剂在 NSCLC 辅助/新辅助治疗的应用带来曙光。新辅助治疗：NADIM 和 CheckMate-816 拉开序幕，2022 年有望获批NADIM 研究 3 年随访数据公布，证实患者长期生存

9、获益。NADIM 是一项多中心、 开放标签、单臂、II 期研究，共入组 46 例 EGFR 和 ALK 突变阴性 IIIA 期可切除 NSCLC 患者，进行 3 周期纳武利尤单抗 360mg Q3W 联合化疗的新辅助治疗，术 后恢复后进行 1 年纳武利尤单抗辅助治疗。在 2021 WCLC 上研究者公布了长期生存分析结果，中位随访 37.9 个月，意向治 疗分析（ITT）人群 36 个月和 42 个月无进展生存（PFS）率均为 69.6%，OS 率 分别为 81.9%和 78.9%；在按方案治疗（PP）人群中，36 个月和 42 个月 PFS 率 同均为 81.8%，OS 率分别为 91.0%

10、和 87.3%。安全性方面，接受新辅助治疗期 间，有 93%的患者发生治疗相关不良事件，30%的患者发生了3 级治疗相关不 良事件。CheckMate-816 首次证实免疫新辅助治疗可带来显著 pCR 获益。CheckMate-816 是一项随机、开放标签、多中心 III 期临床研究，共入组 358 例 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，按 1:1 随机分组手术前接受 3 个周期纳武利尤单抗 360mg Q3W 联合化疗或 安慰剂联合化疗。CheckMate-816 初步研究成果于 2021 AACR 年会上发布，结果显示在 ITT 人群中， 纳武利尤单抗联合化疗组的 pCR 率为 24%

11、，化疗组的为 2.2%；纳武利尤单抗联 合化疗组的 MPR 率为 36.9%，化疗组的为 8.9%。安全性方面，试验组和对照组 发生3 级治疗相关不良事件的比例分别为 34%和 37%。BMS 于 2021 年 11 月 8 日公布 CheckMate-816 已经达到 EFS 阳性终点，详细数据分析有待公布，公司预 计纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗 NSCLC 的适应症将于 2022 年获批。辅助治疗：找准获益人群，阿替利珠单抗获批基于 IMpower010 的研究结果，阿替利珠单抗于 2021 年 10 月被 FDA 批准用于 PD-L1 TC1%的 II-IIIA 期 NSCLC 患者的

12、辅助治疗。IMpower010 是一项多中心、 随机、开放标签的 III 期试验，共入组了 1280 例进行过完全切除的 IBIIIA 期 NSCLC 患者，入组后接受最多 4 个周期含顺铂化疗，此后共 1005 例患者 1:1 随 机分组接受 1 年阿替利珠单抗单药治疗或者最佳支持治疗（BSC）。中位随访 32.2 个月的数据显示，在 PD-L11%的亚组中有显著的获益，阿替利珠 单抗辅助治疗的中位 DFS 未达到，BSC 组的中位 DFS 为 35.3 个月。安全性方面， 试验组发生3 级阿替利珠单抗相关不良事件的比例为 12%。此外，默沙东于 2022 年 1 月 10 日宣布 KEYN

13、OTE-091 研究达到了双终点之一， 期中结果显示帕博利珠单抗作为 IB-IIIA 期 NSCLC 患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂组，无论 PD-L1 表达水平，统计学和临床意义的 DFS 均得到显著改善， 详细数据分析将在后续公布。KEYNOTE-091 是一项多中心、随机、对照临床 III 期试验，共入组 1177 例完成 R0 切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，按 1:1 随机分组 接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。肺癌历来是抗肿瘤药的必争之地，国内 4 家药企在 NSCLC 的辅助/新辅助治疗均 有布局，且均已开展临床 III 期试验。其中恒瑞布局的是 PD-L1 抑制剂阿

14、得贝利 单抗，另外三家企业均为 PD-1 抑制剂。从试验开始的日期来看，君实生物的特 瑞普利单抗目前进度最快，公司预计 2022 年会有数据读出。经测算，国产 PD-(L)1 抑制剂新辅助治疗 NSCLC 的国内市场规模到 2030 年能够 达到 9.7 亿元，辅助治疗 NSCLC 的国内市场规模到 2030 年能够达到 29.6 亿元， 总计 39.3 亿元。2.2、食管癌：晚期癌症一线治疗取得突破，加速推进围手术期应用根据 WHO 发布的全球最新癌症负担数据，食管癌在全球 60 万新发病例，仅中国 就有 32 万；全球 54 万食管癌死亡病例，中国占 30 万，食管癌在我国恶性肿瘤死 亡原

15、因中排第 4 位。CRT 是目前食管癌新辅助治疗的标准疗法。对于可切除局部晚期食管癌的新辅助 治疗，2012 年的 CROSS 研究（荷兰）和 2018 年的 NEOCRTE5010 研究（中国）， 两项研究结果均证实术前同步放化疗（CRT）患者的总生存明显优于单纯手术，5 年生存率从既往从 35%提升至 60%，新辅助同步放化疗（CRT）是目前获指南 I 级推荐的标准治疗方案，但我国既往食管癌新辅助放疗的比例仅约 5%。食管癌的辅助治疗仍存在较大空白：对于接受过新辅助同步放化疗的患者，辅助治疗推荐方案此前完全空白，FDA 于 2021 年 5 月批准了纳武利尤单抗用于食管癌的术后辅助治疗，最

16、新 2021 年 CSCO 食管癌诊疗指南也已将纳武利尤单抗纳入食管癌术后辅助治疗的 I 级推荐。对于接受过新辅助化疗以及未接受过任何新辅助治疗的患者，辅助治疗仍然 缺乏有效的推荐方案，尤其是占绝大多数的鳞癌患者。接受过新辅助化疗的 鳞癌患者，辅助化疗为 III 级推荐；未接受过新辅助治疗的鳞癌患者，辅助化 疗为 II 级推荐。CheckMate-577 是一项多中心、随机、双盲的 III 期试验，该项研究共入组 794 例 接受过新辅助放化疗、R0 切除有残留病变（未达 pCR）的 II 期或 III 期食管癌或 食管胃结合部癌患者，以 2:1 随机分组接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。2021

17、 ESMO 年会更新研究结果，至少随访 14 个月时，纳武利尤单抗组中位 DFS 保持 22.4 个月，安慰剂组中位 DFS 为 10.4 个月。且亚组分析结果进一步显示， 不论 PD-L1 表达水平（1%或1%）和组织学类型（鳞癌或腺癌），均能观察到试验组的获益。安全性方面，试验组和安慰剂组任意级别与治疗相关的不良反应 比例分别为 71%和 46%，试验组和安慰剂组3 级与治疗相关的不良反应比例分 别为 13%和 6%。2021 年 5 项晚期食管癌一线药物治疗重磅研究数据公布，免疫治疗跻身食管癌一 线治疗领域。5 项研究中，均可以看到 PD-1 联合化疗对比单纯化疗，可以为食管 癌一线治疗

18、患者带来明确的生存获益，患者的中位 OS 皆超过 1 年，其中 JUPITER06 研究报告了目前最佳的 17 个月中位 OS，客观缓解率（ORR）也从单 纯化疗组的 27%-45%，增加到加入免疫治疗后的 45%-72.1%。免疫治疗在晚期食管癌一线治疗领域取得的进展，是加快免疫治疗推进到食管癌 围手术期应用的基础。目前君实的特瑞普利单抗率先进入到了食管癌围手术期治 疗临床 III 期，未来有望改变食管癌早期治疗的格局。经测算，国产 PD-(L)1 抑制剂新辅助治疗食管癌的国内市场规模到 2030 年能够达 到 3.4 亿元，辅助治疗食管癌的国内市场规模到 2030 年能够达到 19.2 亿

19、元，总计 22.6 亿元。关键假设：国产 PD-1 价格按 2022 年医保价计算，假设每年降价 10%，年费用降 到 2.15 万后维持基本稳定。每 3 周为 1 个周期，假设新辅助治疗 3 个周期、辅助 治疗 17 个周期，不考虑延续用药或因疾病进展停止用药，每年新发患者的用药费 用计入当年。长期随访数据如果显示患者长期生存获益明显，免疫治疗更容易下 沉到基层医疗机构和非肿瘤专科医院，到 2030 年渗透率达 80%。2.3、乳腺癌：HR+/HER2-数据值得关注，TNBC 围手术取得突破根据 WHO 发布的 2020 年全球最新癌症负担数据，2020 年全球乳腺癌新发病例 数达 226

20、万人，首次超过肺癌（220 万人），成为“全球第一大癌”。中国乳腺癌 2020 年新发病例数 42 万人，死亡 12 万人。辅助/新辅助治疗已成为乳腺癌系统性 治疗的重要组成部分，应根据不同乳腺癌分子分型进行差异性选择。HR+/HER2-乳腺癌：阿贝西利获批辅助治疗HR+/HER2-乳腺癌是最常见的一种乳腺癌亚型，约占整体乳腺癌的 65%75%。近 几年，此类患者的治疗模式由内分泌治疗（ET）转向内分泌联合靶向治疗，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已成为 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线、二线治疗新的标 准。目前全球范围内有四款 CDK4/6 抑制剂获批用于治疗 HR+/HER2-晚期乳

21、腺癌 患者，分别为哌柏西利、利柏西利、阿贝西利和达尔西利。早期患者的长期预后仍有提升空间。HR+/HER2-乳腺癌的 5 年相对生存率高达 94.1%，但是出现远处转移后生存率往往大幅下降。ET 此前一直是这类患者标准 的辅助治疗策略，然而仍有约 30%的早期 HR+/HER2-乳腺癌患者会因 ET 耐药而 出现复发，进展为不可治愈的转移性乳腺癌，因此改善患者的长期预后是临床探 索的重要方向。阿贝西利后来居上，在辅助治疗取得突破。CDK4/6 抑制剂在晚期治疗取得成功 后，同样被推向了早期治疗，然而哌柏西利的 PALLAS 研究未能取得成功，阿贝 西利凭借 monarchE 研究后来居上，阿贝

22、西利联合 ET 治疗于 2021 年 10 月获 FDA 批准用于 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险且 Ki-6720%早期乳腺癌成人 患者的辅助治疗，后又于 2021 年 12 月获 NMPA 批准。恒瑞的达尔西利也正在探 索辅助治疗，临床 III 期试验于 2021 年 4 月 30 日开启。免疫治疗用于 HR+/HER2-乳腺癌的辅助/新辅助治疗也在探索之中，K 药和 O 药 都已开展相关的临床 III 期试验，新辅助治疗中 PD-1 抑制剂与化疗联用，辅助治 疗中 PD-1 抑制剂与 ET 疗法联用，临床数据值得关注。HER2+乳腺癌：HER2 靶向治疗是标准的早期疗法HER

23、2+乳腺癌约占整体乳腺癌的 15-20%，曲妥珠单抗开启了乳腺癌靶向治疗的新 时代，极大地改善了患者预后，但是亦未能完全消除复发风险，因此不断有新的 HER2 药物被开发，包括帕妥珠单抗、马格妥昔单抗、拉帕替尼、奈拉替尼、图 卡替尼、恩美曲妥珠单抗以及德喜曲妥珠单抗。根据最新临床证据，早期 HER2+乳腺癌患者的标准治疗方案如下：HER2+阳性 T1a 及部分 T1b 患者可先进行手术切除，术后曲妥珠单抗辅助治疗 1 年；其余患 者推荐曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶联合化疗新辅助治疗 68 个周期，再进行手 术切除：（1）若术后达到 pCR 且淋巴结阴性，给予曲妥珠单抗辅助治疗；（2）若 术后达到

24、pCR 但淋巴结阳性，给予曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶辅助方案 （APHINITY 研究）；（3）若术后未达到 pCR，给予恩美曲妥珠单抗辅助治疗 （KATHERINE 研究）。对于后两种情况，在结束标准辅助治疗后还可以考虑使用 奈拉替尼强化辅助治疗（ExteNET 研究）.三阴乳腺癌：帕博利珠单抗获批围手术期治疗三阴性乳腺癌（TNBC）约占整体乳腺癌的 15%，其特点是侵袭性强、复发早、 结局差。由于 ER、PR 以及 HER-2 均不表达，因此缺乏有临床意义的生物学标志 和有效的治疗策略。TNBC 患者目前最主要的辅助/新辅助治疗方法还是化疗，蒽 环类和紫杉类方案是辅助/新辅助治疗的标准方案。

25、2021 年 7 月，FDA 基于 KEYNOTE-522 研究结果批准了帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗、帕博利珠单 抗单药辅助治疗早期高危 TNBC 患者，是全癌种首个获批的围手术期疗法。KEYNOTE-522 是一项多中心、随机、双盲的 III 期试验，该项研究共入组 1174 例初治、无转移的三阴性乳腺癌患者（AJCC 分期为 T1c N1-2 或 T2-4 N0-2），以 2:1 随机分为试验组和对照组，试验组接受 8 周期帕博利珠单抗 200mg Q3W 联合 化疗的新辅助治疗以及 9 周期帕博利珠单抗 200mg Q3W 单药辅助治疗。2021 年 ESMO 公布了 KEYNOTE

26、-522 研究的第四次中期分析结果，试验组和对照 组的 3 年 EFS 率分别为 84.5%和 76.8%，绝对获益 7.7%。并且研究结果还显示出 试验组具有 OS 获益趋势，未来有待更长期的随访数据公布。安全性方面，试验 组和安慰剂组任意级别与治疗相关的不良反应比例分别为 43.6%和 21.9%，试验 组和安慰剂组3 级与治疗相关的不良反应比例分别为 14.9%和 2.1%。目前国内恒瑞医药的卡瑞利珠单抗进度最快，正在进行联合化疗新辅助治疗三阴 乳腺癌的临床 III 期试验。经测算，国产 PD-(L)1 抑制剂新辅助治疗三阴乳腺癌的国内市场规模到 2030 年能 够达到 3.0 亿元，辅

27、助治疗三阴乳腺癌的国内市场规模到 2030 年能够达到 3.5 亿 元，总计 6.5 亿元。关键假设：国产 PD-1 价格按 2022 年医保价计算，假设每年降价 10%，年费用降 到 2.15 万后维持基本稳定。每 3 周为 1 个周期，假设新辅助治疗 8 个周期、辅助 治疗 9 个周期，不考虑延续用药或因疾病进展停止用药，每年新发患者的用药费 用计入当年。长期随访数据如果显示患者长期生存获益明显，免疫治疗更容易下 沉到基层医疗机构和非肿瘤专科医院，到 2030 年渗透率达 80%。2.4、其他高发病率癌症肝癌：辅助治疗暂无标准方案，PD-(L)1 抑制剂值得期待根据 WHO 发布的 202

28、0 年全球最新癌症负担数据，我国肝癌发病人数（41 万） 排第 5，死亡人数（39 万）却排第 2。外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要 手段，但由于我国肝癌患者大多合并肝硬化，且多数确诊大多处于晚期，因此仅 有少数患者在确诊时具有手术和肝移植机会。对于不可切除的肝癌患者，术前可 进行 TACE、外放疗等获得降期后再进行切除。根据第十八届全国肝癌学术会议 的报告，我国能获得手术切除机会的肝癌患者比例仅约 20%30%，而肝切除手术 后 5 年的复发率高达 50%70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键。现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案，除了抗病毒药物治疗以外，其他 治疗尚缺乏强有

29、力的循证医学证据充分支持。对于具有高危复发因素的患者，2021 年 CSCO 指南对介入治疗、免疫治疗、化疗、靶向治疗和现代中药制剂均进行了 相应推荐。整体来看，肝癌辅助治疗存在巨大未被满足的临床需求，亟需更有效 的治疗方案。CIK 细胞即多种细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单个核细胞在体外用多 种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。国内一项包含 8 项随机对 照研究的 Meta 分析结果显示，CIK 细胞治疗可降低肝癌患者 1 年和 3 年术后复发 率，提高 15 年总生存率，但对 5 年复发率和 6 年总生存率无影响。EAAL（扩增活化的自体淋巴细胞）治疗被视为改进的 CIK

30、 治疗，使用无血清培 养基进行培养，细胞培养效率和肿瘤杀伤能力都显著增强。AAL 在肝癌辅助治疗 的临床试验取得成功，分别于 2014 年及 2015 年在日本和韩国获批上市，韩国的 Immuncell-LC 临床数据显示能够将术后肝癌复发风险降低约 37%。永泰生物的同 类产品 EAL 目前处于临床 II 期阶段，临床数据有待公布，公司预计能在 2022 年 下半年获批。肝癌也是免疫治疗在辅助/新辅助治疗重点布局的癌种，从临床 III 期试验开始日 期来看，全球范围内纳武利尤单抗进展最快，BMS 预计该项适应症能够在 2023 年或 2024 年获批；国内进展最快的是君实的特瑞普利单抗，公司

31、预计在 2022 年 会有数据读出。经测算，国产 PD-(L)1 抑制剂辅助治疗肝细胞癌的国内市场规模到 2030 年能够达 到 18.1 亿元。 关键假设：国产 PD-1 价格按 2022 年医保价计算，假设每年降价 10%，年费用降 到 2.15 万后维持基本稳定。每 3 周为 1 个周期，假设辅助治疗 17 个周期，不考 虑延续用药或因疾病进展停止用药，每年新发患者的用药费用计入当年。长期随 访数据如果显示患者长期生存获益明显，免疫治疗更容易下沉到基层医疗机构和 非肿瘤专科医院，到 2030 年渗透率达 80%。胃癌：化疗联合 PD-(L)1 围手术期治疗的获益有待验证根据 WHO 发布

32、的 2020 年全球最新癌症负担数据，中国胃癌发病人数（48 万）和死亡人数（37 万）都排在第三。但早期胃癌因为缺乏特异性症状，国内多数患 者确诊时已属于进展期或中晚期，III 期患者比例高达 43.3%，既往 D2 根治性手 术及其术后辅助化疗是局部晚期胃癌（LAGC）治疗的普遍共识，但是术后复发 率仍然较高（50%80%）。为进一步减少复发风险，对 LAGC 患者开展术前新辅 助化疗或放化疗也越来越受到临床关注，实现从“单一手术”到“手术+术后辅助 治疗”，再到“新辅助治疗+手术+术后辅助治疗”模式的转变。免疫治疗确立在胃癌晚期一线地位，推动 LAGC 围手术期治疗的探索。2021 年

33、是胃癌免疫治疗的元年，CheckMate-649、Keynote-811 以及 Orient-16 三个重磅研 究结果的公布，标志着胃癌治疗正式进入免疫时代。免疫治疗也有望在 LAGC 的 围手术期治疗发挥作用，进一步减少患者的复发风险并提高总生存期。针对 LAGC 围手术期免疫治疗模式的多项期研究已取得初步成效，为 III 期临床研究打下基 础。从 III 期临床时间开始日期来看，全球进展最快的 O 药，国内进展最快的是 复宏汉霖的斯鲁利单抗。经测算，国产 PD-(L)1 抑制剂新辅助治疗胃癌的国内市场规模到 2030 年能够达到 3.1 亿元，辅助治疗胃癌的国内市场规模到 2030 年能够

34、达到 17.6 亿元，总计 20.7 亿元。 关键假设：国产 PD-1 价格按 2022 年医保价计算，假设每年降价 10%，年费用降 到 2.15 万后维持基本稳定。每 3 周为 1 个周期，假设新辅助治疗 3 个周期、辅助 治疗 17 个周期，不考虑延续用药或因疾病进展停止用药，每年新发患者的用药费 用计入当年。长期随访数据如果显示患者长期生存获益明显，免疫治疗更容易下 沉到基层医疗机构和非肿瘤专科医院，到 2030 年渗透率达 60%。3、国产 PD-(L)1 取得前瞻性研究积极成果国产 PD-(L)1 积极布局癌症辅助/新辅助治疗领域，2021 年及 2022 年初多个前瞻 性研究积极

35、成果发布在 ASCO、ESMO 等国际权威肿瘤医学学会年会，初步验证 了国产 PD-(L)1 用于癌症辅助/新辅助治疗的有效性和安全性。3.1 百济神州TD-NICE 研究：替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌TD-NICE 是一项开放标签、单臂的临床 II 期试验，旨在评估替雷利珠单抗联合化 疗新辅助治疗可切除食管鳞癌患者的有效性和安全性。研究共入组了 45 例IV 期的食管鳞癌患者，给药方案为替雷利珠单抗 200mg Q3W（3 周期）联合双药化 疗 Q3W（3 周期）。2021 年 12 月，TD-NICE 的研究成果发布于 ESMO-IO，研究 结果显示 MPR 率和 pCR 率分别

36、为 72%（26/36）和 50%（18/36），75%（27/36） 的患者实现降期，80.5%（29/36）的患者实现了 R0 切除。安全性方面，3 级不 良反应的发生比例为 42.2%（19/45），免疫相关的不良反应发生比例为 22.2% （10/45）。TD-NICE 研究初步验证替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗对可切 除的 ESCC 具有良好的抗肿瘤活性，具有高 MPR、pCR 和 R0 切除率，以及可接 受的耐受性。3.2 恒瑞医药Neo-PLANET 研究：卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期近端胃癌Neo-PLANET 是一项开放标签、单臂的临床 II 期试验，旨在评估卡

37、瑞利珠单抗联 合化疗新辅助治疗局部晚期近端胃癌患者的有效性和安全性。研究共入组了 36 例符合条件的近端胃腺癌(cT3-4aN+M0)患者，给药方案为卡瑞利珠单抗 200mg Q3W（5 周期）联合 XELOX（1 周期）+放化疗（5 周）+XELOX（1 周期）。2021 年 9 月，Neo-PLANET 的研究成果发布于 ESMO，研究结果显示 MPR 率和 pCR 率分别为 44.4%（16/36）和 33.3%（12/36），91.7%（33/36）的患者实现了 R0 切除。安全性方面，3 级不良反应的发生比例为 80.6%（29/36），其中 27 名患者出现 3-4 级淋巴细胞计数

38、下降。Neo-PLANET 初步验证卡瑞利珠单抗联合放化 疗在新辅助治疗中显示出对局部晚期 PGC 患者有希望的结果，需要在 III 期临床 试验中进行进一步研究。卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗三阴乳腺癌该项研究（NCT04213898）是一项开放标签、单臂的临床 II 期试验，旨在评估卡 瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗早期三阴乳腺癌患者的有效性和安全性。研究共 入组了 25 例符合条件的患者，给药方案为卡瑞利珠单抗 200mg Q3W（6 周期） 联合化疗（6 周期）。2021 年 9 月，该项研究成果发布于 ESMO，在接受了切除手 术的 21 名患者中，有 81%（17/21）的患者达到了

39、 tpCR，完成 6 周期的新辅助 治疗后 ORR 率达到了 95%。安全性方面，最常见的3 级治疗相关的不良事件 是白细胞减少(60%)、中性粒细胞减少(40%)和贫血(16%)。NIC-ESCC2019 研究：卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌NIC-ESCC2019 是一项多中心、开放标签、单臂的临床 II 期试验，旨在评估卡瑞 利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除的局部晚期食管鳞癌患者（II-IVA 期）的有 效性和安全性。研究共入组了 56 例患者，给药方案为卡瑞利珠单抗 200mg Q3W （2 周期）联合化疗（2 周期）。2021 年 6 月，NIC-ESCC2019 的研究成果

40、发布于 ASCO，在接受了切除手术的 51 例患者中，MPR 率和 pCR 率分别为 23.5%（12/51） 和 31.4%（16/51），ORR 率为 66.7%。安全性方面，仅有 6 名患者出现 3 级治疗 相关的不良反应，无 4-5 级治疗相关的不良反应发生。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗肝癌该项研究（NCT03839550）是一项多中心、随机、对照的临床 II 期试验，旨在评 估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗根治性切除术后复发风险高的肝细胞癌患 者的有效性和安全性。研究共入组了 32 例符合条件的患者，按 1:1 随机分配接受 卡瑞利珠单抗 200mg Q2W 联合阿帕替尼 25

41、0mg QD 治疗 12 个周期，或两次标准 HAI 化疗。2021 年 1 月，该项研究成果发布于 ASCO GI，卡瑞利珠单抗联合阿帕 替尼组未达到 mRFS，HAI 化疗组 mRFS 为 10.5 个月。安全性方面，卡瑞利珠 单抗联合阿帕替尼组 34 级不良事件为-谷氨酰转移酶（GGT）升高（18.75%）、 白细胞减少（12.5%）、中性粒细胞计数降低、丙氨酸和天冬氨酸氨基转移酶升高 （12.5%）。3.3 君实生物Neo TAP01 研究：特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗NSCLCNeo TAP01 是一项开放标签、单臂的临床 II 期试验，旨在评估特瑞普利单抗联合 化疗新辅助治疗可切

42、除的 III 期 NSCLC 患者的有效性和安全性。研究共入组了 33 例符合条件的患者，在术前接受特瑞普利单抗 240mg Q3W 联合化疗治疗 3 周期。 2021 年 6 月，Neo TAP01 的研究成果发布于 ASCO，研究结果显示在符合方案人 群中 MPR 率和 pCR 率分别为 66.7%（20/30）和 50%（15/30），96.7%（29/30） 的患者实现了 R0 切除，80%（24/30）的患者治疗后成功降期。安全性方面，多 数患者仅出现 1-2 级治疗相关不良事件,未观察到 4-5 级治疗相关不良事件，最常 见的 3 级治疗相关不良反应为贫血（2/33，6.1%）。N

43、eo TAP01 是全球第二个开展 的同类研究，首次在亚洲人群中显示出新辅助免疫治疗联合化疗治疗可切除 III 期非小细胞肺的获益。GIHSYSU-14：特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布新辅助治疗结直肠癌GIHSYSU-14 是一项前瞻性、单臂、研究者发起的 II 期试验，旨在评估特瑞普利 单抗联合或不联合 COX-2 抑制剂塞来昔布新辅助治疗错配修复基因缺陷/微卫星 高度不稳定（dMMR/ MSI-H）型局部晚期结直肠癌患者的有效性和安全性。研究 共入组了 34 例患者，按 1:1 随机分配到特瑞普利单抗联合塞来昔布组或特瑞普利 单抗单药治疗组，在术前接受 6 个周期特瑞普利单抗 3 mg/

44、kg Q2W 联合或不联合 塞来昔布 200mg bid 治疗。2021 年 10 月，该项研究成果发布于柳叶刀，中位 随访时间为 14.9 个月，34 名 R0 切除率 100%，特瑞普利单抗加塞来昔布组的 17 名患者中有 15名（88%）和特瑞普利单抗单药治疗组的 17名患者中有 11名（65%） 达到 pCR。所有患者继续接受特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布辅助治疗，围 手术期总持续时间为 6 个月，并且在数据截止时，患者存活且无复发。安全性方 面，在新辅助治疗期间，59%患者出现了 1-2 级治疗相关的不良事件，只有 1 名 患者出现 3 级天冬氨酸氨基转移酶水平升高。特瑞普利单抗联

45、合化疗新辅助治疗食管鳞癌该项研究（ChiCTR1900025318）是一项开放标签、单臂的临床 II 期试验，旨在评 估特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌患者的有效性和安 全性。研究共入组了 23 例患者，在术前接受卡瑞利珠单抗 240mg Q3W 联合化疗 治疗 2 个周期。2021 年 6 月，该项研究成果发布于 ASCO，18 名可接受评估的患 者接受了切除手术，R0 切除率为 100%，pCR 率为 33.3%（6/18），降期效果显 著。安全性方面，大多数不良事件为 12 级，34 级不良事件包括 1 例 3 级中性 粒细胞减少症和 1 例 3 级腹泻。Gastri

46、mm-001：特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗胃癌Gastrimm-001 是一项前瞻性、单臂、研究者发起的 II 期试验，旨在评估特瑞普利 单抗联合 FLOT 化疗围手术期治疗局部晚期可切除胃或胃食管交界腺癌患者的有 效性和安全性。研究共入组了 36 例患者，在术前和术后分别接受 4 个周期卡瑞利 珠单抗 240mg Q2W 联合 FLOT 化疗治疗。2021 年 6 月，该项研究成果发布于 ASCO，28 名患者在新辅助治疗后接受胃切除术，R0 切除率为 100%，7 例（25%） 患者达到了 pCR，12 例（42.9%）患者达到了 MPR。安全性方面，30 名(94%) 患者报告了任何

47、药物的治疗相关不良事件，大多数治疗相关不良事件为 1-2 级， 3-4 级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少(34%)、中性粒细胞减少(25%)。3.4 信达生物信迪利单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌该项研究是一项前瞻性、单臂、开放标签的 II 期试验，旨在评估信迪利单抗联合 化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌 II-IVA 期患者的有效性和安全性。研究共入组了 40 例患者，在术前接受 2 个周期信迪利单抗 200mg Q3W 联合化疗治疗。2021 年 9 月，该项研究成果发布于 ESMO，中位随访时间为 7.7 个月，6 个月 RFS 和 6 个月 OS 分别为 92.5%和 97.5%，39

48、例(97.5%)成功进行了 R0 切除，19 名(47.5%)患者达到了 MPR，10 名(25.0%)患者达到了 pCR。安全性方面，最常见的与治疗 相关的 1-2 级不良事件是贫血(19, 47.5%)，最常见的 3-4 级事件是骨髓抑制(3, 7.5%)、中性粒细胞减少(4, 10.0%)。信迪利单抗联合化疗围手术期治疗胃癌该项研究（ChiCTR2100043572）是一项前瞻性、单臂的 II 期试验，旨在评估特信 迪利单抗联合化疗围手术期治疗局部晚期可切除胃或胃食管交界部癌患者的有效 性和安全性。研究共入组了 21 例患者，在术前接受 3 个周期卡瑞利珠单抗 200mg Q3W 联合

49、FLOT 化疗治疗，术后再接受 12 个月的治疗。2022 年 1 月，该项研究 成果发布于 ASCO GI，21 名患者均实现 R0 切除，7 例（33.3%）患者达到了 pCR， 8 例（38.1%）患者达到了 MPR。安全性方面，常见的治疗相关不良事件为贫血 （38.1%）、淋巴细胞减少（28.6%），3 级或以上治疗相关不良事件包括贫血（9.5%）。 整体来看，国产 PD-(L)1 抑制剂在国内高发病率大适应症的前瞻性探究已取得了 一定的积极成果，为后续进一步的探究奠定了基础。4、百亿市场扬帆起航，国内企业如何制胜？在中国发病率较高的几大癌种（肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和食管癌），PD-(L)1 抑制剂在辅助/新辅助治疗领