细胞治疗产业链深度报告：从概念验证到规模商业化.docx

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1、细胞治疗产业链深度报告：从概念验证到规模商业化1 细胞治疗：新一代药物，处于快速增长阶段细胞治疗：血液肿瘤的强大武器，冷肿瘤的希望CAR-T，Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法。通过将识别肿瘤相关抗原 在体外进行基因重组，通过病毒侵染嵌合到患者T 细胞，使患者T 细胞表达肿瘤抗原受体，经过纯化和大规模扩增后 的T 细胞，也即CAR-T 细胞。CAR-T细胞治疗在多种晚期血液肿瘤患者（白血病、淋巴瘤）患者中，仍可实现完全缓解（CR，Complete Response） 的疗效。在美国，已有六个CAR-T细胞

2、治疗药物获批上市。细胞治疗：技术突飞猛进，进入快速发展时代CGT在技术创新的推动下进入快速发展时代。1990s开始，科学家开始研发CAR-T，并且不断改进CAR结构；2017年美国 FDA批准全球首款CAR-T产品上市；2021年，中国NMPA批准两款CAR-T上市；2022年2月，中国药企研发的CAR-T产品 cital-cel成功在美国上市销售。FDA已批准六款CAR-T，国内企业进展迅速2017年，诺华第一款CAR-T药物上市，启动细胞治疗商业化的大门，至今已有六款细胞治疗药物上市：前四款都是选择 CD19为治疗靶点，后两是BCMA；目前治疗领域集中在血液瘤，更多药企在逐步开展实体瘤研发

3、；目前CAR-T均为自 体细胞疗法，通用型产品仍在研发当中。FDA已批准六款产品上市，国内企业进展迅速2021年NMPA先后批准复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液上市，两者成为国内首先获批的CAR-T 细胞疗法产品。目前国内仍有多个CAR-T在研产品进入临床后期，预计未来五年内针对血液瘤的CAR-T细胞治疗将会大量上市。此外， CAR-T的临床也从血液瘤向实体瘤不断拓展。未来十年内，针对实体瘤的细胞治疗产品将实现技术突破，从而实现市场规 模的快速扩大。行业高速发展，投融资额显著增加2015 年以来，全球基因治疗行业加快发展，行业融资不断升温，风险投资、私募投资、IPO 十分活

4、跃。特别在 2017 年以后，随着腺相关病毒药物 Luxturna和 2 款 CAR-T 药物 Kymriah 和 Yescarta 的上市，基因治疗行业迅猛发展，行业 融资总额从 2017 年的约 75 亿美元大幅增长至 2020 年的 199 亿美元。2 技术进展：血液瘤日渐成熟，实体瘤、异源、模块化技术崛起CD19、BCMA-CART已获批用于血液肿瘤，向前线推进目前，血液肿瘤中的两大适应症多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤均有细胞治疗商业化产品获批，分别用 于四线、二线治疗，同时分别用于二线、一线适应症临床试验正在进行中，未来可能推向二线及一线治疗。其他血液肿瘤适应症如急性淋巴白血病、套

5、细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴 瘤也已有细胞治疗获批。Claudin18.2等靶点获得突破实体瘤由于其肿瘤微环境的复杂性等原因，是细胞治疗一直表现差强人意的领域。但随之Claudin18.2等靶点 的细胞治疗药物开发，细胞治疗用于实体瘤治疗也初现曙光。其中，科济药业Claudin18.2 CAR-T研究，截至2021年4月8日已入组并评估37名患者，包括28名胃/胃食管结合 部癌患者、5名胰腺癌患者，4名其他实体瘤患者。28名胃/胃食管结合部癌患者中，约84%至少经历2线治疗， 中位转移器官数量2.5个，42.9%曾经使用PD-1/L1治疗，35.7%曾使用多激酶抑制

6、剂，67.9%发生腹膜转移。目 前该药物在中国处于确证性临床II期阶段，计划2024年上半年提交NDA。在美国处于临床Ib期，计划于2022年 下半年启动关键临床II期。同种异体CAR-T迎来技术突破自体CAR-T需要提取患者自身的T细胞进行基因工程改造、扩增并回输。由于T细胞具备免疫原性，需要每个 患者一批次，导致生产检测成本高达10-20万美金/人份，从而影响药物的可及性。同时制备时间需要2-3周， 患者等待时间较高。异体CAR-T与自体CAR-T项目，具备批量生产、现货取用、可多次给药、价格适中的优势。同时存在两 个待解决问题：1）基因编辑风险、GvHD、攻击宿主细胞、淋巴耗竭风险；2）

7、体内存活时间短，仅几 周到几个月。模块化CAR-T进入临床试验模块化CAR-T与整体CAR-T相对应，是指CAR-T细胞需要肿瘤抗原抗体激活才能发挥作用的CAR-T疗法。模块化CAR-T的优势主要有以下几点：1）可以精准控制CAR-T起效剂量及副反应；2）可实现间歇性给药/停 药精准控制CAR-T发挥疗效的时间；3）针对CAR-T治疗复发患者，针对复发的新肿瘤抗原只需要给予新抗体 即可激活CAR-T，免去序贯CAR-T治疗。3 细胞治疗上游制造工艺：原料设备耗材大有可为细胞疗法全流程竞争格局概览全球核心流程主导厂商主要为Cytiva、Miltenyi、ThermoFisher、Lonza等。东

8、富龙、泰林生物、金斯瑞、义翘神州、百普赛斯、同立海源、赛科成、金仪盛世等国内厂商积极布局。半自动化设备：各环节均具备细分龙头半自动路线在细胞疗法各生产环节分别有专用设备完成，为最主流采用技术路线，设备以进口为主，国 内厂商突破主要集中在扩增系统、冻存复苏及冷链。半自动模块化产品：ThermoFisher RoteaThermoFisher2020年10月发布模块化封闭式细胞工艺设备Rotea（逆流离心），主要用于细胞分离、缓 冲液置换与细胞浓缩。全自动设备代表：CliniMACS ProdigyMiltenyi于2012年推出全自动化细胞治疗设备CliniMACS Prodigy，全自动完成分

9、选、激活、转导、扩 增、制剂、冻存等步骤。主要试剂耗材一方面是磁珠、激活试剂、 细胞因子等；另一方面包括专用管路系 统、袋子及离心培养一体化chamber。海外龙头产品线梳理：Lonza2018年Lonza收购Octane Biotech，后者正在开发细胞治疗解决方案Cocoon，端到端自动化、封闭体 系、工艺及生产规模灵活可变的细胞治疗平台。2019年，舍巴医疗中心开始使用Cocoon以节省空间和人力。隔离器手工操作：高效、密闭、低成本解决方案隔离器手工操作拥有更高的灵活性和更低的成本。除国产设备外，日本松下、英国Tecomak等均有细胞全站类设备。隔离器在运行成本、封闭性、洁净室占地面积、

10、灭菌操作等方面 均具备优势。国内细胞治疗市场空间据弗罗斯特沙利文预计，我国细胞治疗市场空间将由2021年的13亿元增长至2030年的584亿元，年均增 速高达53%。 其中CART细胞疗法市场空间将由2021年的2-3亿元增长至2030年的287亿元；其他细胞治疗市场空间将 由2021年的10亿元增长至2030年的297亿元。CART细胞治疗成本拆分试剂耗材及固定资产折旧等构成主要成本，随生产规模的扩大，固定资产成本被逐步摊薄，试剂耗材 成本占比持续上升。国内细胞治疗产业链市场空间假设国内细胞治疗毛利率由2021年的70%逐步降至2030年的50%，则国内细胞治疗总成本将由2021年的 约4亿

11、元增长至2030年的约292亿元。假设总成本中试剂耗材占比70%，设备折旧占比10%，由以10年为折旧周期将设备折旧换算为订单，则国 内试剂耗材市场空间将由2021年的3亿元增至2030年的204亿元；设备订单将由2021年的3亿元增至2030 年的42亿元，其中订单高峰将达到50亿元，在2029年出现。东富龙：细胞全站+培养系统，逐步突破半自动化设备2015年明确细胞治疗为重点投入方向；2017-2018年细胞药物全站、培养箱等专利陆续获授权，2019年 初步具备细胞治疗整体解决方案提供能力，2020年医疗装备及耗材板块（包括细胞治疗装备）实现收入 2.4亿元。泰林生物：微生物检测领域细分龙

12、头、隔离器及细胞治疗解决方案先行者公司2017年研发细胞免疫治疗工作站等产品，2019年交付首台多功能干细胞工作站。 2021年1月，公司变更募投项目，同时进行可转债募资，共3.0亿元投资细胞治疗产业化装备制造基地项目， 产品设计细胞工作站、培养系统、检测培养系统等，预计2024年投产。4 细胞治疗CDMO：乘风好去，长空万里工艺复杂、发展时间短、人才要求高，细胞治疗更多依赖CDMO受益于行业融资规模、新药临床试验不断增加， 同时细胞治疗更多依赖CDMO，CGT CDMO逐 步兴起工艺复杂：细胞治疗涉及质粒、病毒和细胞 三部分生产工艺，涉及复杂的生产体系和严 格的质量控制体系，例如菌株库、细胞

13、库、 毒株库建库工艺，大规模大肠杆菌发酵工艺， 细胞培养工艺，病毒收获和纯化工艺、无菌 工艺，制剂灌装等重要工艺；发展时间短：2017年FDA批准首个CAR-T产 品上市，2021年中国NMPA批准首个CAR-T 产品上市，行业内缺乏产业经验；人才要求高：行业需要具备良好技术、工艺 背景和丰富生产管理经验的复合型人才。CAR-T生产流程复杂，高额的成本限制了应用在细胞基因治疗历史上，2017年是关键的一年。随着诺华制药Kymriah（Tisagenlecluecel）的上市、吉列德制药 （Kite Pharma）Yescarta（Axicabatgene ciloleucel）的上市和Spar

14、k Therapeutics的Luxturna（voretigene neparvovec rzyl）的上市批准，细胞和基因疗法终于崭露头角。尽管开辟了新方向，但高额的生产成本限制了应用。在推出Kymriah嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法后，诺华因其 47.5万美元的标价而受到批评。Yescarta CAR-T疗法的标价略低，为37.3万美元。化解高成本压力：从自动化和慢病毒开始CAR-T生产成本可高达30万美元，其原因在于三点：CAR-T作为高度个性化的药品，一个患者对应一个批次，制备操作需要多名高端技术人员进行无菌精准操作， 人力成本极高；为了保证洁净度、纯度和制备结果的安全性，需要建设

15、大面积专业化无菌操作区间，专业化的清洁人员需要 定期进行维护，运营成本极高；转染CAR使用的慢病毒的稳定性和安全性对CAR-T产品制备的质量和使用安全性影响很大，优质的慢病毒采 购成本高达5-10万元，而自制慢病毒又难以解决稳定性的问题。（目前全球慢病毒产能仍处于紧缺状态）诺华旗下Carl June团队的CTL-019疗法中宾夕法尼亚大学的临床细胞和疫苗生产中心（Clinical cell and vaccine production facility），符合FDA-GMP标准，所有GMP车间都是由受过专业培训的操作人员按照既定程序，各种关 键设备严格管控，实现整个生产过程的污染防止。随着更多

16、CAR-T产品上市，未来有更多病人从中受益，面对如此 庞大的市场需求，CAR-T细胞制备过程的全自动化、标准化将是各大细胞治疗公司重点关注的领域。全球和中国基因治疗CRO行业快速增长根据弗若斯特沙利文预测：全球基因治疗 CDMO 行业处于快速发展阶段。2016 年至 2020 年，市场规模从 7.7 亿美元 增长到 17.2 亿美元，年复合增长率达 22.4%；预计到 2025 年，全球基因治疗 CDMO 市场规模将达到 78.6 亿美元， 2020 年至 2025 年的年复合增长率将上升至 35.5%。国内基因治疗 CDMO 行业经过近年的稳定增长，将迈入高速发展阶段。2018年至 2022

17、 年，CDMO 市场规模从 8.7 亿 元增长到预计 32.6 亿元，年复合增长率达 39.3%；预计到 2027 年，市场规模将增长至 197.4 亿元，2022 年至 2027 年的预期年复合增长率将高达 43.3%。中国基因细胞治疗CRO/CDMO主要公司中国基因细胞治疗CRO/CDMO公司快速崛起。涉及上市公司主要有药明康德、金斯瑞生物科技、和元生物、博腾股 份，非上市公司主要有宜明细胞、派真生物、五加和、谱新细胞、阿思科力、源兴基因等。金斯瑞：提供CGT CDMO全面端到端服务金斯瑞蓬勃生物（Genscript Probio）是南京金斯瑞生物科技有限公司旗下的生物医药CDMO业务。母

18、公司金斯瑞生 物科技持股82.75%，高瓴资本持股17.25%。上一轮融资1.5亿美元，投后估值约10亿美元。目前金斯瑞蓬勃生物已建立整合的创新生物药CDMO平台，主要包括两大服务领域：治疗性抗体药和基因与细胞治疗。 提供专业的解决方案和可控的质量流程主动提供端到端服务（发现到商业化），以加快为客户开发药物的过程。药明康德(无锡生基)：赋能全球基因细胞治疗客户无锡生基医药科技有限公司是药明康德全资子公司，专业从事细胞治疗用产品、基因载体的研发、生产及其它相关服 务。致力于赋能全球客户、加速细胞和基因治疗产品研发生产进程，生基医药现已在上海和无锡建成总面积逾18,000 平方米的产品研发及GMP

19、生产基地,打造全面覆盖基因、细胞疗法产品类型，集研发、生产、产品报批等于一体的一 站式服务平台。和元生物：溶瘤病毒占优，坚持全线布局优势明显布局溶瘤病毒起家，历经多年发展已位于行业内第一梯队，成为国内领先的公司、和元生物拥有多种溶瘤腺病毒、包 括溶瘤疱疹病毒、溶瘤痘苗病毒、溶瘤新城疫病毒的技术工艺和GMP生产经验，公司从溶瘤病毒起家且有明显的优势， 早在2017年便布局AAV和Car-T相关产品，18到19年布局溶瘤病毒CDMO，公司坚持全线布局，服务于不同的细分领域， 公司在基因、质粒、慢病毒等领域上都取得了显著成效，对于市场拓展有优势，且增强了抗风险能力。（报告来源：未来智库）5 细胞治疗

20、创新药企：万紫千红总是春Novartis：第一个CAR-T药物，持续推进商业化2012年，诺华和以Carl June教授为领导者的宾夕法尼亚大学团队达成了合作协议，共同研究、开发和商业化CAR-T细胞 治疗技术。诺华是最早研发CAR-T疗法的公司，2017年8月，FDA批准第一个CAR-T产品Kymriah。2022年初，诺华与 Carisma Therapeutics 签署初步协议，生产Carisma Therapeutics 的靶向HER2阳性实体瘤的 CARM 疗法，该疗法目前正处于初步研究中。GILEAD：已上市两款产品，在研管线丰富2017年9月，吉利德将以119亿美元收购Kite，

21、进入细胞治疗领域。Kite是专注于细胞治疗的新兴药企，目前已有两个产 品（Yescarta、Tecartus）获批上市，同时这两款产品均在拓展适应症；另外有两款产品也已经进入临床阶段。现有产品商业化情况良好，Yescarta 的2021年销售额为6.95亿美元，较去年增加23，目前仍在良好增长。Tecartus的 2021年销售额为1.76亿美元。BMS：承接Celgene资产，大力推动多项临床试验2018年1月，新基医药以90亿美元收购JUNO，进入细胞治疗领域。2018年3月，新基收购bluebird的bb2121(靶向 BCMA），当时处于临床1期。2019年1月，BMS以740亿美元价

22、格收购Celgene。2021年，Breyanzi与Abecma先后上市，BMS获批的细胞治疗药物迅速追上GILEAD，超过诺华，并且拥有第一个BCMA CAR-T、第一个治疗骨髓瘤的CAR-T产品。2021年，Abecma销售8个月，在产能瓶颈限制下仍实现1.6亿美元销售。fate therapeutics ：引领干细胞异体 CAR 疗法，管线丰富Fate Therapeutics 是行业内领先的利用多功能诱导干细胞（iPSC）平台开发 CAR 疗法的公 司，主要专注于 CAR-iNK 细胞，有一 款 CAR-iT 细胞疗法进入临床，市值约30亿美元。药物临床结果较好，FT516在没有接受过CAR-T疗法BCL组（n=5)，ORR 80%，CR 40%；接受过CAR-T组（n=8)， ORR 38%, CR 38%, 没有CRS, ICANS, GVHD, 有20%大于三级感染。报告节选：