GMP新理念及无菌药品相关技术介绍.ppt

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1、新版GMP新理念及无菌药品相关技术介绍 目录2中国中国中国中国GMPGMP的历史的历史的历史的历史1中国现行中国现行中国现行中国现行GMPGMP介绍介绍介绍介绍2中国中国中国中国GMPGMP与国外与国外与国外与国外GMPGMP的差距的差距的差距的差距3中国中国中国中国GMPGMP修订的思路和进展修订的思路和进展修订的思路和进展修订的思路和进展4新版新版新版新版GMPGMP新理念介绍新理念介绍新理念介绍新理念介绍51.中国GMP的历史319981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门

2、国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了国家药品监督管理局再次修订了GMP2、中国现行GMP介绍498版版GMP框架框架GMP通则通则GMP通则通则附附录录总总则则附附录录总总则则非非无无菌菌药药品品非非无无菌菌药药品品无无菌菌药药品品无无菌菌药药品品原原料料药药原原料料药药生生物物制制品品生生物物制制品品中中药药制制剂剂中中药药制制剂剂中中药药饮饮片片中中药药饮饮片片放放射射性性药药品品放放射射性性药药品品医医用用气气体体医医用用气气体体3、中国GMP与国

3、外GMP的差距5中外中外GMP篇幅比较篇幅比较通通 则则中文字数中文字数无菌药品无菌药品小计小计WHO GMP2.6 万万 1.3 万万3.9万万EU GMP1.77万万 1.3 万万3.1万万FDA CGMP1.99万万 7 万万9 万万 中国中国GMP0.74万万 0.15万万1 万万上述表中数据足以说明，我国上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件不足，显而易见详细，软件不足，显而易见3、中国GMP与国外GMP的差距6与药品注册和上市后监管与药品注册和上市后监管联系不紧密联系不紧密过于原则过于原则缺乏系统性要求缺乏系统性要求对于如

4、何确保药品生产对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足持续稳定考虑不足对于国际对于国际GMP的理解不够的理解不够无菌药品生产厂房的无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低洁净度要求偏低98版版GMP不足之处不足之处3、中国GMP与国外GMP的差距7无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与我国与WHO或欧美存在或欧美存在级别上的差异级别上的差异国际上要求国际上要求动态标准，动态标准，而我国实施而我国实施静态标准静态标准欧美新标准要求对欧美新标准要求对层流操作台的微粒层流操作台的微粒进行连续监控；灌进行连续监控；灌装间采用全层流或装间采用全层流或隔离操作箱隔离操作箱我国用我国用B

5、级作级作为单向流为单向流/层层流的标准流的标准98GMP还还不如不如WHO 92标准标准4、中国GMP修订的思路和进展8美国美国FDA在华设在华设立办事处提示我立办事处提示我们，药品监管的们，药品监管的国际化已然成为国际化已然成为我国药品监管的我国药品监管的现实需要与现实现实需要与现实存在，满足于自存在，满足于自我认可的封闭式我认可的封闭式监管已落后于时监管已落后于时代要求代要求近些年来药害事近些年来药害事件接连的发生和件接连的发生和药品生产安全隐药品生产安全隐患都暴露出了我患都暴露出了我国现行药品国现行药品GMP已不能有效保证已不能有效保证药品生产的质量药品生产的质量 GMP修订的必要性修订

6、的必要性我国药品生产我国药品生产安全现状安全现状14、中国GMP修订的思路和进展92随着全球经济一体随着全球经济一体化的推进，药品监化的推进，药品监管法规和技术标准管法规和技术标准也必然会日趋全球也必然会日趋全球统一，药品统一，药品GMP也不例外也不例外4提升提升GMP标准有标准有助于提升我国制药助于提升我国制药行业的生产和质量行业的生产和质量管理水平，是改变管理水平，是改变我国制药行业落后我国制药行业落后面貌的一个切入点，面貌的一个切入点，有助于推动我国医有助于推动我国医药行业更快发展和药行业更快发展和长远发展长远发展3加入国际药品监管加入国际药品监管组织也需要我们提组织也需要我们提升升GM

7、P标准标准GMP修订的必要性修订的必要性4、中国GMP修订的思路和进展10(1)(1)邵明立局长邵明立局长:把建立最严格的质量安全标把建立最严格的质量安全标准和法规制度，作为深化食品药品安全准和法规制度，作为深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程整治的基础性、战略性工程(2)(2)力求贯彻科学监管理念力求贯彻科学监管理念(3)(3)注意把握注意把握 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管 经验经验 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可控在先进性上有助于药品

8、的安全有效和质量可控 在系统性上体现内容相辅，完整严密在系统性上体现内容相辅，完整严密 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方面获得收益GMP修订的指导思想修订的指导思想4、中国GMP修订的思路和进展v尽量达到国际标准v满足我国药品生产质量管理的现实需要v适应国家药品发展战略v提升药品生产企业的国际竞争力v确保公众用药安全v结构严谨v责权分明v概念定义清晰v语言平实易懂v注重科学性v强调指导性 11GMP修订的原则修订的原则4、中国GMP修订的思路和进展v借鉴国际监管经验大量引用和借鉴了国际上的先进监管经验，因为它们是许多国家和地区药品监管经验教

9、训的结晶，也是人类的共同财富，我们应当汲取和分享 v汲取药害事件的教训制定出针对我国国情的条款要求 v注重科学性 明确药品生产企业可以采用经过验证的替代方法，达到不低于本规范规定的质量保证水平既达到鼓励技术进步，又明确了方法多样性的认可条件，力求避免教条机械，体现了科学发展观的理念12GMP修订采取的具体措施修订采取的具体措施4、中国GMP修订的思路和进展v注重法规的协调匹配如GMP与药品注册管理办法、药品召回管理办法、药典、血浆检疫期管理规定等的协调匹配 v吸纳国际标准原则是确保药品生产安全国际先进GMP标准中，凡不采纳将危及药品生产安全的，就予以采纳，否则，就依国情决定是否采纳或采纳时加以

10、变通13GMP修订采取的具体措施修订采取的具体措施4、中国GMP修订的思路和进展v2005年国内外GMP标准对比调研回顾了我国实施GMP的情况详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议 14GMP修订的准备修订的准备4、中国GMP修订的思路和进展15日本日本欧盟欧盟美国美国FDAWHO参照体系的选择参照体系的选择自从自从ICH建建立后，出台立后，出台了许多政策，了许多政策，但仍与我们但仍与我们的格式及内的格式及内容不一致容不一致法规体系与法规体系与我国不同我国不同仿效欧盟仿效欧盟与我国类似与我国类似4、中国GMP修订

11、的思路和进展16GMP基基本本要要求求无菌药品无菌药品生物制品生物制品血液制品血液制品原料药原料药中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体计算机系统计算机系统原辅料和包装材料原辅料和包装材料的取样的取样确认与验证确认与验证参数放行参数放行药用辅料药用辅料拟定的新版拟定的新版GMP框架框架4、中国GMP修订的思路和进展vGMP基本要求v五个附录无菌药品生物制品 中药制剂 原料药血液制品（新增）v修订重点GMP基本要求、无菌药品附录 v三个附录不修订中药饮片 放射性药品 医用气体17主要修订内容主要修订内容4、中国GMP修订的思路和进展1812345强调了指导性、强调了

12、指导性、可操作性和可检可操作性和可检查性查性强调了执行强调了执行GMP的基础是的基础是诚实守信诚实守信强调了药品生产强调了药品生产与药品注册及上与药品注册及上市后监管的联系市后监管的联系重点细化了软件重点细化了软件要求，弥补了要求，弥补了98版版GMP的不足的不足强化了文件管理，强化了文件管理，增大了违规难度增大了违规难度新版新版GMP主要特点主要特点4、中国GMP修订的思路和进展19678910继承了继承了98版版GMP，吸纳，吸纳了当前监管经了当前监管经验验突出了突出了GMP把握的基本把握的基本原则，注重原则，注重科学评估复科学评估复杂多变的情杂多变的情况况吸纳了国际吸纳了国际GMP先进标

13、准，同时先进标准，同时兼顾国情兼顾国情引入或明确了一引入或明确了一些概念些概念增加了术语一章，增加了术语一章，去掉了附则一章去掉了附则一章新版新版GMP主要特点主要特点4、中国GMP修订的思路和进展20既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到了目前国际水准了目前国际水准 在高度上与国际通行的在高度上与国际通行的GMP水准相当水准相当 大致相当于大致相当于WHO和欧盟和欧盟GMP标准标准 在广度上满足了当前我国监管需要在广度上满足了当前我国监管需要 能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药

14、等药品的生产质量管理水平中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平新版新版GMP的技术水准评估的技术水准评估4、中国GMP修订的思路和进展2112345新版新版GMP的影响评估的影响评估能够满足药品生产能够满足药品生产安全的现实需要安全的现实需要能够满足药品出口能够满足药品出口国际认可的需要国际认可的需要有利于加入有利于加入PIC/S等国际组织等国际组织无菌药品生产无菌药品生产涉及硬件改造涉及硬件改造 非无菌药品生产基本非无菌药品生产基本不涉及硬件改造不涉及硬件改造4、中国GMP修订的思路和进展22新版新版GMP修订进展情况修订进展情况正式正式启动启动正式正式正式正式颁布颁布颁布颁布第二次第二次

15、征求征求意见意见第一次第一次征求征求意见意见5、新版GMP新理念介绍v实施GMP的目的v质量管理体系v质量风险管理v持续稳定v持续改进v与无菌药品相关的新要求v实施GMP应基于科学和风险235、新版GMP新理念介绍v实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险 污染交叉污染混淆和差错245、新版GMP新理念介绍v质量管理体系质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面细与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终255、新版GMP新理念介绍v

16、质量风险管理定义 在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应265、新版GMP新理念介绍v质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）2728可能性可能性高高中中低低风险风险严重性严重性风险风险=可能性可能性 x x 严重性严重性5、新版GMP新理念介绍风

17、险要素风险要素29风险及可检测性的相关性风险及可检测性的相关性风险风险风险风险=可能性可能性可能性可能性 X X 严重性严重性严重性R=P X SR=P X S低可检测性低可检测性高风险高风险高可检测性高可检测性低风险低风险5、新版GMP新理念介绍5、新版GMP新理念介绍30启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序 风险识别 风险分析 风险评估 风险减小 风险接受质量风险过程结果质量风险过程结果/输出输出 审核事件风险沟通风险沟通风险管理工具风险管理工具 风险评估风险评估 风险控制风险控制 风险审核风险审核 不可接受典型质量风险管理程序图典型质量风险管理程序图315、新版GMP新理念介绍 开发

18、开发 生产生产 发运发运 患者患者好的风险管理能确保产品的高质量好的风险管理能确保产品的高质量识别识别 并 控制控制 潜在的质量问题 风险评估风险评估风险控制风险控制通过通过:v质量风险管理质量风险管理5、新版GMP新理念介绍v质量风险管理风险管理的方法基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失败模式和影响分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis）失败模式、影响及危害性分析（FMECA：Failure Mode,Effects and Criticality Analysis）故障树形图分析（FTA：Fault Tree Analysis）危害分析和关键控制点

19、（HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points）危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis）基础危害分析（PHA：Preliminary Hazard Analysis）风险排序和过滤辅助统计工具325、新版GMP新理念介绍v质量风险管理风险管理的方法基本的简化风险管理法流程图核查表绘制工艺图因果分析图（又称鱼骨图）335、新版GMP新理念介绍v质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析评估工艺可能的失败模式及其对结果和/或产品性能可能的影响总结主要的失败模式导致这类失效的因素失败可能的影响一旦

20、确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解345、新版GMP新理念介绍v质量风险管理风险管理的方法失败模式和影响分析可能的应用领域可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响 -能识别系统中的薄弱环节/操作 -FMEA的输出/结果可作一个基础，指导设计、进一步分 析或资源的调配355、新版GMP新理念介绍v持续稳定目的是确保产品质量持续稳定涉及的方面物料及其及生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳

21、定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理365、新版GMP新理念介绍确保产品质量与一致性的控制总策略37产品质量产品质量与一致性与一致性质量标准质量标准研发过程中确定产品完整特性研发过程中确定产品完整特性实施实施GMPGMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、（适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、原料检验、中控检测、稳定性考察等）原料检验、中控检测、稳定性考察等）参考参考ICH Q6A5、新版GMP新理念介绍v偏差处理偏差的定义不符合指定的要求指定的要求包括标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等385、新版GMP新理念介绍v偏差处理常见方法

22、根据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施395、新版GMP新理念介绍v偏差处理40偏差处理的流程偏差处理的流程5、新版GMP新理念介绍v超标结果处理调查仪器试液、对照品和标准品检验方法操作环境人员的操作取样415、新版GMP新理念介绍v持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺425、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的

23、新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法435、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验445、新版GMP新理念介绍WHOGMP美国美国209E美国美国习惯分类习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版中

24、国新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD45洁净度级别的标准洁净度级别的标准5、新版GMP新理念介绍v洁净度级别的标准（新版GMP）A级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区指生产无菌药品过程中重要程

25、度较低的洁净操作区。465、新版GMP新理念介绍47级别级别静态静态动态动态空气尘粒最大允许数空气尘粒最大允许数/立方米立方米 0.5m 5m 0.5m 5mA级级352020352020B级级3520293520002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定v洁净度级别的标准（新版洁净度级别的标准（新版GMP）各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮粒子的标准5、新版GMP新理念介绍级别级别浮游菌浮游菌cfu/m3沉降碟沉降碟(90mm)cfu/4小时小时接触碟接触碟(55mm)cfu/碟碟5指手套指手套cfu/手套

26、手套A级级 1 1 1 1B级级10555C级级1005025D级级2001005048v洁净度级别的标准（新版洁净度级别的标准（新版GMP）洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准5、新版GMP新理念介绍49MERCK MAS-100Millipore 浮游菌采样仪浮游菌采样仪5、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求无菌药品的厂房、设备设计最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（

27、操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择505、新版GMP新理念介绍51C级背景下级背景下的局部的局部A级级高污染风险高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）的产品灌装（或灌封）C级级产品灌装（或灌封）产品灌装（或灌封）高污染风险高污染风险(2)产品的配制和过滤产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级级轧盖轧盖灌装前物料的准备灌装前物料的准备产品配制和过

28、滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗最终灭菌产品的生产操作示例（新版最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）5、新版GMP新理念介绍52非最终灭菌产品的生产操作示例（非最终灭菌产品的生产操作示例（新版新版GMP）B级背景级背景下的下的A级级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、

29、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放放C级级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤产品的过滤D级级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌直接接触药品的包装材料

30、、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌5、新版GMP新理念介绍53MMSCIP灭菌灭菌直接包材直接包材接触部接触部0.4520%m/sGrade”A”Grade”B”关关键键点点操作者不能进入Grade”A”区域。关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例5、新版GMP新理念介绍54生产用隔离器生产用隔离器5、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求环境监测考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域555、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求无菌操作更衣无菌生产操作当无菌操

31、作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。56无菌更衣程序验证无菌更衣程序验证 575、新版GMP新理念介绍5、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求培养基模拟灌装应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少

32、一批585、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求培养基模拟灌装培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：灌装少于5000支时，不应检出污染品；灌装在5000至10000时：有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由灌装超过10000支时：1支污染需进行调查2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由发生任何微生物污染时，均应进行调查595、新版GMP新理念介绍v与无菌药品相关的新要求灭菌方法热力学灭菌湿热灭菌干热灭菌辐照灭菌环氧乙烷灭菌除菌过滤流通蒸汽处理不属于最终灭菌605、新版GMP新理念介绍v实施GMP应基于科学和风险任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求61