《验证方案新》word版.doc

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1、题目：胶体果胶铋工艺验证方案编号：SMP- VMP154共15页颁发部门：生产运行部分发部门：原料药车间、中心化验室、档案室 制定人： 制定日期：审核人： 审核日期：批准人： 批准日期：生效日期：变更记录：修订号：批准日期： 生效日期：变更原因及目的：胶体果胶铋工艺验证方案1、验证目的本产品工艺验证方案的目的在于为评价原料药品胶体果胶铋系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合法定标准的胶体果胶铋原料药的宗旨。2、适用范围2.1本标准适用于原料生产线生产工艺过程验证。2.2本标准适用于本公司文件系统。3、编制依据3.1

2、药品生产质量管理规范（1998年修订）；3.2中国药典（2005年版）；3.3 产品质量标准要求规定；3.4药品生产验证指南2003年版。4、术语4.1工艺过程验证建立可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程将稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准的产品。4.2验证方案一种书面阐述怎样进行验证的实验规划或计划文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺过程是经过验证的。4.3生产系统要（因）素生产系统要素即生产设施、环境条件、公用服务系统、规程、原辅材料、设备和人员。这些要素联合作用而提供的工艺生产过程将成功的生产出优质产品。4.4生产工艺变量生产工艺过程可能变化的

3、条件或因素，而这些条件或因素的变化可能会波及到最终产品的质量。4.5法定标准即由政府执法部门或公司内部内控标准规定的质量标准。4.6可以认可的标准范围基于必须达到的法定标准由各有关部门共同规定的验证标准范围以认定检验或评价的结论，即验证结果必须达到的标准范围。4.7最差状态一组在工艺控制上限和下限附近波动的操作条件和环境条件。这些操作和环境条件与理想的操作条件比较将为工艺过程提供最大的难题或可能造成产品不合格。但是这些条件并非一定要造成工艺过程的失误或产品不合格。5、概述5.1背景本公司原料药车间及生产用大型设备、设施及公用系统进行了全面的验证。验证报告已全部完成，在验证期间进行了模拟生产成功

4、之后，将进行正式生产，胶体果胶铋原料是第一次在本公司新净化车间生产，此方案的设计有助于证明胶体果胶铋原料生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，同时此方案为即将进行的其它产品生产工艺验证和将来进一步验证工作奠定了基础。5.2方案概要本产品工艺验证方案，计划胶体果胶铋在本公司原料药车间最初生产的前三批产品的生产过程中实施。本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。第二部分包括阐述生产准备：称量、氢氧化铋湿品的制备、氢氧化铋溶液的制备、合成胶体果胶铋、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装生产工艺流程并说明关键的生产步骤。第三部分为胶体果胶铋的

5、生产工艺规程。 第四部分为质量检验标准，包括半成品（中间体）、成品的内控标准和原辅材料的规格、标准。第五部分阐述工艺过程的评价方法。a. 生产准备。b. 称量、氢氧化铋湿品的制备、氢氧化铋溶液的制备、合成胶体果胶铋、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装过程。c. 包装。第六部分阐述了对全部验证结果的评价及验证报告。6、责任6.1 验证小组负责验证方案的设计、实施。6.2 质量部中心化验室主任负责按标准操作规程及验证方案规定的取样计划取样，并及时报告检验结果。6.3 生产部经理负责审核验证方案，组织协调验证工作，并对验证结果作出评价。6.4 质量部经理负责审核验证方案，初审验证中的评价结果及

6、结论并负责报告实验结果至验证总负责人。6.5 验证总负责人负责批准验证方案，审核验证报告，并对验证报告作出最终批准。7、文件7.1产品及其生产质量管理文件本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验的产品。产品： 胶体果胶铋生产指令： 编号：工艺规程 编号：质量标准 编号：7.2工艺流程图（见后附）7.3生产工艺文件目录（见后附）7.4质量检验及标准文件目录编 号标 题SOP-INS094胶体果胶铋中间产品质量标准及检验操作规程SOP-FPS095胶体果胶铋质量标准及检验操作规程SOP-RMS127果胶质量标准及检验操作规程SOP-RMS128硝酸铋质量标准及检验操作规程SOP-EXS060氢

7、氧化钾质量标准及检验操作规程SOP-EXS061氢氧化钠质量标准及检验操作规程SOP-EXS062山梨醇质量标准及检验操作规程SOP-EXS063乙醇质量标准及检验操作规程8.验证方法8.1生产准备和生产过程工艺验证目的生产准备和生产过程验证的目的是保证胶体果胶铋生产所使用的工艺物料组成符合质量标准，从而保证生产出的产品符合法定标准。相关文件a.工艺流程图纯化水硝酸铋20NaOH溶液室温抽滤 水洗40KOH溶液山梨醇纯化水氢氧化铋湿 品过滤2528乙醇氢氧化铋水溶液40%KOH溶液果 胶氢氧化铋稀醇溶液 调PH =10 95乙醇 降至室温 析 晶甩 滤制 粒 干 燥 粉 碎总 混内包材料内 包

8、清 洁贮 存清 洁外 包包装桶料入 库30万级净化区b.标准操作程序编 号标 题SOP-IPC092胶体果胶铋工艺规程YL-SOP-IPC001称量岗位标准操作规程YL-SOP-IPC002氢氧化铋湿品制备岗位操作规程YL-SOP-IPC003氢氧化铋溶液制备岗位标准操作规程YL-SOP-IPC004合成胶体果胶铋岗位标准操作规程YL-SOP-IPC005离心、制粒岗位标准操作规程YL-SOP-IPC006干燥岗位操作规程YL-SOP-IPC007粉碎岗位操作规程YL-SOP-IPC008混合岗位操作规程YL-SOP-IPC009内包岗位标准操作规程YL-SOP-IPC010外包岗位标准操作规

9、程YL-SOP-IPC011乙醇回收岗位标准操作规程SOP-EOP089搪瓷反应罐操作规程SOP-EOP090离心机操作规程SOP-EOP099YK-160摇摆式制粒机操作规程SOP-EOP091CT-C-II热风循环烘箱操作规程SOP-EOP100WF-30B粉碎机操作规程SOP-CLP083搪瓷反应罐清洁规程SOP-CLP084离心机清洁规程SOP-CLP088YK-160摇摆式制粒机清洁规程SOP-CLP086CT-C-II热风循环烘箱清洁规程SOP-CLP087三维运动混合机清洁规程SOP-CLP089WF-30B粉碎机清洁规程c.验证试验规程编 号标 题SMP-VMP090搪瓷反应罐

10、验证SMP-VMP091离心机验证SMP-VMP151YK-160摇摆式制粒机验证SMP-VMP097CT-C-II热风循环烘箱验证SMP-VMP155WF-30B粉碎机验证SMP-VMP093三维运动混合机验证SMP-VMP152压缩空气系统验证SMP-VMP153原料药车间空调净化系统验证8.2设备搪瓷反应罐、离心机、摇摆式制粒机、热风循环烘箱、粉碎机、三维混合机、压缩空气、空调净化系统。以上设备的设备说明、设备安装确认、运行确认、性能确认及相应的验证资料均可查阅验证文件档案。8.2.1标准要求。8.2.2生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明胶体果胶铋称量、氢氧化铋湿品的制备、氢氧化铋

11、溶液的制备、合成胶体果胶铋、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装过程中所执行的工艺过程和各种操作规程将保证所生产出的产品符合法定标准要求。表1.操作间和设备项目评价方法判断标准操作间清场在每个工序生产前遵照相应SOP对称量、合成、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装称量、氢氧化铋湿品的制备、氢氧化铋溶液的制备、合成胶体果胶铋、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装及相应辅助间进行实地检查。合成、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装等相应工作场所没有任何上批遗留物料和文件。操作间清洁（工艺卫生）在每个工序生产前遵照相应SOP对称量、氢氧化铋湿品的制备、氢氧化铋溶液的制备、合成胶体果胶铋、

12、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装及相应工作场所进行实地检查。上述房间卫生符合标准。设备清洁在生产前遵照相应SOP检查所用设备。整个设备清洁，没有上批生产遗留的污染物。文件完整根据相应SOP及生产工艺规程、质量控制点规定的检查点检查确认卫生、状态使用卡符合生产要求。每个房间和每台主要设备的卫生、状态使用卡均已签字认可，生产规定的检查点已检查完毕。表2. 洁净区生产环境项目评价方法判断标准空气质量（温度与相对湿度）生产开始前检查记录生产操作间室内温度、相对湿度。温度、相对湿度应在要求的限度之内。温度1826相对湿度4565%空气质量（室内尘埃粒子数）根据验证方案在配制等相应生产房间检查并记

13、录尘埃粒子数。空气质量应符合洁净室要求。300000级：0.5um粒子：10500，000个/m35um粒子：60000个/m3空气质量（空气压力）每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净生产区与其它区域间的空气压差。洁净生产区与其它生产区域保持相对正压。空气质量（微生物最大允许数）根据验证方案取样方法在粉碎、过筛、配制、干燥、整粒、总混合、胶囊、内包装等相应房间测定空气中的微生物数。微生物数应符合相对应的区域的要求。沉降菌/皿300000级15表3.文件项目评价方法判断标准明确清楚的生产批令在称量、合成、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、内包生产过程中，对照操作者的实际操作过程，核对生产

14、工艺规程及相应SOP，确认其生产文件中每项指令是否明确，清楚并足以指导实际生产操作。生产各工序文件中所规定的各项指令清楚，明确，足以指导实际生产操作并真实反映了实际操作过程。生产指令的正确性在称量、合成、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、内包生产过程中，复核生产指令，确认其在执行时，不易发生差错，造成混批，混药或影响本批产品质量。生产各工序中各项指令在执行过程中将避免各种操作错误，防止混批混药或影响产品质量。表4.人员项目评价方法判断标准培 训查阅操作人员生产操作技能培训记录，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训。（1）设备操作规程及清洁规程培训；（2）进出洁净区更衣技术培训；（

15、3）各工序生产过程质量控制规程培训；（4）各工序岗位相关生产SOP培训；（5）微生物基础知识培训上岗操作人员已经接受了他们将进行的生产操作技术培训。5.操作过程项目评价方法判断标准称量由验证小组责成专门人员观察生产操作人员称量操作过程。应严格按照称量岗位操作规程进行。氢氧化铋湿品制备由验证小组责成专门人员观察生产操作人员的氢氧化铋湿品制备的过程。严格按氢氧化铋湿品制备标准操作规程规定要求进行制备。氢氧化铋溶液制备由验证小组责成专门人员观察生产操作人员的氢氧化铋溶液制备的过程。严格按氢氧化铋溶液制备标准操作规程规定要求进行制备。合成胶体果胶铋由验证小组责成专门人员观察胶体果胶铋合成的过程。应严格

16、按照胶体果胶铋合成和工艺规程进行制备。析晶、离心、制粒由验证小组责成专门人员观察析晶、离心、制粒的过程。应严格按照析晶、离心、制粒操作过程和产品工艺规程进行。干燥由验证小组责成专门人员观察干燥操作过程。应严格按照干燥操作过程和产品工艺规程进行。粉碎、混合由验证小组责成专门人员观察粉碎混合操作过程。应严格按照粉碎、混合岗位操作过程和产品工艺规程进行。内包由验证小组责成专门人员观察内包操作过程。应严格按照内包岗位操作过程和产品工艺规程进行。8.3包装工艺验证目的胶体果胶铋外包装过程工艺验证的目的是保证包装过程生产出的最终产品符合法定标准要求。相关文件a.工艺流程纯化水硝酸铋20NaOH溶液室温抽滤

17、 水洗40KOH溶液山梨醇纯化水氢氧化铋湿 品过滤2528乙醇氢氧化铋水溶液40%KOH溶液果 胶氢氧化铋稀醇溶液 调PH =10 95乙醇 降至室温 析 晶甩 滤制 粒 干 燥 粉 碎总 混内包材料内 包清 洁贮 存清 洁外 包包装桶料入 库30万级净化区b.包装质量标准。编 号标 题SOP-PMS021药用塑料袋质量标准及检验操作规程SOP-PMS022纸筒质量标准及检验操作规程c. 标准操作程序编 号标 题YL-SOP-IPC009内包岗位标准操作规程YL-SOP-IPC010外包岗位标准操作规程8.3.3生产系统要素评价目的：提供文字依据证明包装系统要素符合胶体果胶铋包装生产的工艺条件

18、，从而保证在此条件下生产出的产品符合法定标准要求，无混淆差错。8.3.4生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明胶体果胶铋包装过程中采用的工艺和各种操作SOP可以保证包装出的最终产品符合标准要求。1.操作间和设备项目评价方法判断标准操作间清场在每批产品包装前遵照相应SOP对包装区相关房间进行检查。各工序包装区无任何上批遗留物。房间清洁在每批产品包装生产前按照相应SOP对各工序房间进行检查。包装区各工序清洁符合标准要求。设备清洁包装生产前遵照相应SOP检查相应设备。所有设备都应清洁，并没有上批生产遗留的污染物。文件完备根据相应SOP和包装各工序质量控制点进行检查确认清场、状态使用卡符合生产要求。

19、每个生产房间和每台主要设备的清场，状态使用卡均已签字认可，包装生产各工序质量控制点已检查完毕。2.生产环境项目评价方法判断标准房间温度和相对湿度在包装生产开始前检查并记录包装区各房间的温度和相对湿度。温度和相对湿度应在要求的限度之内。温度：室温湿度：4565%3.质量保证项目评价方法判断标准完整无误在包装生产结束时，检查所有的批文件（包括生产工艺规程、物料平衡、质量控制等文件），确保文件中所要求的信息均已正确记录。所有的文件均完成并记录无误。明确清楚的生产指令在包装生产过程中，对照操作者的实际操作过程，核对生产工艺规程有关包装过程的规程中的每项指令是否明确清楚并适合于指导实际生产操作。包装生产

20、规程所规定的各项指令清楚明确，适合于指导实际生产操作并真实反映了操作过程。生产指令的正确性在包装各工序生产过程中，复核包装生产指令，确认其在执行中，不易产生差错。包装生产指令简洁易行、正确4.文件项目评价方法判断标准文件完整复核工艺过程中QA检查结果是否正确并记录成正式文件。全部QA文件均完整、正确。正确的检查方法审核所有的分析检验过程是否按标准方法进行。的有的分析检验方法均与标准规程方法一致。正确的检验结果审核全部生产工艺规程中QA检验结果是否在规定标准范围内。所有的检查结果均符合标准要求。5.人员项目评价方法判断标准培 训查阅操作技能培训表，确认是否已对有关包装操作者进行了操作SOP的培训

21、。操作者均已接受了所要求的包装操作SOP的培训。6.操作过程项目评价方法判断标准产品外观生产批号、生产日期、有效期打印清晰正确，产品数量正确全部检查结果均符合标准最终产品检验结果将全批混合样品按质量标准要求进行检验，样品必须包括生产最初阶段，中间阶段及结束阶段产品。全部检验结果均符合标准。包材的平衡审核包材平衡表包材平衡应为100%9.最终评价和验证报告9.1最终评价相关文件符合规定生产准备操作及相应工作条件按验证方案所列项目验证符合标准规定。称量、氢氧化铋湿品的制备、氢氧化铋溶液的制备、合成胶体果胶铋、析晶、离心、制粒、干燥、粉碎、混合、包装过程操作及相应工作条件按验证方案所列项目验证符合标准规定。包装生产过程及相应工作条件按验证方案所列项目验证符合标准规定。9.2验证领导小组得出结论，胶体果胶铋在公司车间生产工艺适于生产要求。9.3验证报告