外源化学物的特殊毒性致癌.ppt

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1、外源化学物的致癌作用 恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重疾病之一。世界卫生组织统计资料表明疾病之一。世界卫生组织统计资料表明,全球全球癌症每年发病癌症每年发病 1 000 万人万人,死亡死亡700 万人万人,是仅次是仅次于心血管病的人类第于心血管病的人类第2 号杀手号杀手。恶性肿瘤对人类健康的危害恶性肿瘤对人类健康的危害 80%-90%的人类癌症和环境因素有关，其的人类癌症和环境因素有关，其中化学因素约占中化学因素约占90%以上。研究化学物致癌作用以上。研究化学物致癌作用已有二百多年的历史。最早关于化学物致癌研究已有二百多年的历史。最早关于化学物致癌研究1

2、775年发现煤烟和煤焦油可以引起烟囱清扫工发年发现煤烟和煤焦油可以引起烟囱清扫工发生阴囊癌，其原因可能与其幼年接触煤烟尘有关。生阴囊癌，其原因可能与其幼年接触煤烟尘有关。百年后发现苯胺染料生产工人可得膀胱癌，化学百年后发现苯胺染料生产工人可得膀胱癌，化学致癌问题逐渐引起人们得关注。致癌问题逐渐引起人们得关注。一、人类化学致癌物一、人类化学致癌物 化学致癌作用化学致癌作用:环环境中的有害因素引起境中的有害因素引起或增进正常细胞发生或增进正常细胞发生恶性转化恶性转化,并发展成为并发展成为肿瘤的过程肿瘤的过程.化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen):凡能引起动物凡能引起动物和

3、人类的的肿瘤和人类的的肿瘤,增加其增加其发病率或死亡率的化合发病率或死亡率的化合物物.分类遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物Genotoxic Genotoxic carcinogens非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物nongenotoxic carcinogensnongenotoxic carcinogens直直接接致致癌癌物物 间间接接致致癌癌物物无无机机致致癌癌物物 终终致致癌癌物物促促长长剂剂内内分分泌泌调调控控剂剂免免疫疫抑抑制制剂剂 细细胞胞毒毒剂剂过过氧氧化化物物酶酶体体增增殖殖剂剂 固固体体物物质质根据致癌物的致癌作用分类 组组1:1:对人类是致癌物，对人类是致癌物，8787种；种

4、；组组2:2:对人类是很可能或可能致癌物对人类是很可能或可能致癌物 组组2A:2A:对人类很可能是致癌物，对人类很可能是致癌物，6363种；种；组组2B:2B:对人类是可能致癌物，对人类是可能致癌物，234234种；种；组组3:3:现有证据不能对人类致癌性进行分现有证据不能对人类致癌性进行分 类，类，493493种；种；组组4:4:对人类可能是非致癌物，对人类可能是非致癌物，1 1种。种。国际癌症研究中心（国际癌症研究中心（20022002）二、化学致癌物的代谢活化与灭活前致癌物前致癌物近致癌物近致癌物终致癌物终致癌物代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶 不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才不直

5、接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物。具致癌作用的化合物。前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。谢产物，必须经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。前致癌物前致癌物(precarcinogens)近致癌物近致癌物(proximate carcinogens)直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。致癌作用的代谢物的统称。终致癌物终致癌物(ultimate carcinogens)三、化学致癌物作用的靶子DN

6、ADNA靶靶非非DNADNA靶靶纺锤丝纺锤丝DNADNA修复、基因表达调控相关酶修复、基因表达调控相关酶一、化学致癌作用-多因素、多基因参与的多阶段过程（一）多因素（一）多因素遗传因素遗传因素环境因素环境因素 化学化学 物理物理 生物生物（二）多基因（二）多基因 （原）癌基因（原）癌基因 抑癌基因抑癌基因 凋亡基因凋亡基因 肿瘤易感基因肿瘤易感基因 化学致癌过程化学致癌过程 （三）多阶段（三）多阶段 引发阶段引发阶段 促长阶段促长阶段 进展阶段进展阶段 总起来说，癌症的发生是一个多阶段总起来说，癌症的发生是一个多阶段 逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改变而向恶性发展。逐步演变的过程，细胞

7、通过一系列进行性的改变而向恶性发展。在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活 和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量 细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺 陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的 各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期

8、发生（此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、（此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这 个癌症进展的过程一般长达数年到数十年。个癌症进展的过程一般长达数年到数十年。癌症的发生是在多种环境致癌物、致癌因癌症的发生是在多种环境致癌物、致癌因子或致癌条件的协同作用下，经过起始、促进、子或致癌条件的协同作用下，经过起始、促进、积累（进展）这样一个多阶段的顺序化过程，积累（进展）这样一个多阶段的顺序化过程，在不同阶段相继有不同原癌基因在不同阶段相继有不同原癌基

9、因(proto-oncogene)的激活、抑癌基因的激活、抑癌基因(tumor suppressor gene)的失活和细胞凋亡的失活和细胞凋亡(apoptosis)调节失控，调节失控，使细胞的增殖、分化与凋亡三者之间的平衡失使细胞的增殖、分化与凋亡三者之间的平衡失调，最终导致肿瘤的形成。调，最终导致肿瘤的形成。二、细胞增殖与致癌作用三、细胞程序性死亡与致癌过程三、细胞程序性死亡与致癌过程 细胞凋亡apoptosis：是细胞循自身程序结束其生命的主动死亡的过程，是由基因控制的个别细胞发生的自主有序的死亡，具有特征的形态和生化改变。确保正常发育、生长，维持内环境稳定，发挥积极的防御功能。凋亡过程

10、凋亡过程受体受体cAMPcAMPCa2+Ca2+神经酰胺神经酰胺凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活信信号号转转导导细胞膜细胞核细胞核凋亡诱导因素凋亡诱导因素+Dnase激活激活Caspases激活激活死亡信号死亡信号蛋白酵素蛋白酵素四、DNA修复与致癌过程五、某些非遗传机制与致癌过程五、某些非遗传机制与致癌过程如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、如：石棉、激素、免疫抑制剂、多氯联苯、TCDDTCDD涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤

11、丝、涉及：细胞间隙连接通讯、信号转导、纺锤丝、DNADNA修复系统、基因表达调控系统等。修复系统、基因表达调控系统等。修复系统、基因表达调控系统等。修复系统、基因表达调控系统等。化学毒物致癌性判别一、短期试验一、短期试验（一）致突变试验（一）致突变试验 （二）恶性转化试验又称细胞转化试验（二）恶性转化试验又称细胞转化试验 (三三)哺乳动物短期致癌试验哺乳动物短期致癌试验 1.1.小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠肺肿瘤诱发试验 2.2.大鼠肝转变灶诱发试验大鼠肝转变灶诱发试验 3.3.小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验 4.4.雌性雌性SDSD大鼠乳腺癌诱发试验大鼠乳腺癌诱发试验 二、哺乳动物长期致

12、癌试验二、哺乳动物长期致癌试验（一）动物选择（一）动物选择 对诱发肿瘤的易感性对诱发肿瘤的易感性。因此，要考虑物种、品。因此，要考虑物种、品系、年龄和性别。物种的选择对受试物有特定的靶系、年龄和性别。物种的选择对受试物有特定的靶器官时尤为重要。如大鼠对诱发肝癌敏感，小鼠对器官时尤为重要。如大鼠对诱发肝癌敏感，小鼠对诱发肺肿瘤敏感。品系不同，表现也不同，如同是诱发肺肿瘤敏感。品系不同，表现也不同，如同是小鼠，小鼠，A A系及亚系诱发肺肿瘤敏感。还应考虑自发系及亚系诱发肺肿瘤敏感。还应考虑自发肿瘤，应选肿瘤，应选自发率较低自发率较低者。者。年龄年龄多使用断乳或断乳不久的动物多使用断乳或断乳不久的动

13、物，性别，性别一般一般是雌雄各半。是雌雄各半。（二）动物数量（二）动物数量 为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为多。一般每组动物数雌雄各为多。一般每组动物数雌雄各5050只。只。如当对照肿瘤自发率为如当对照肿瘤自发率为1%1%，而染毒组肿瘤发，而染毒组肿瘤发生率为生率为20%20%时，每组动物需要时，每组动物需要4040只才能有只才能有90%90%的把的把握度为阳性；如自发率上升为握度为阳性；如自发率上升为10%10%，或肿瘤发生率，或肿瘤发生率下降为下降为10%10%，则每组动物需，则每组动物需214214只或只或114114只。所以一只。所以一般提

14、出每组最少般提出每组最少5050只动物是指当对照组肿瘤自发只动物是指当对照组肿瘤自发率为率为1 1、5 5、1010、2020或或30%30%时，染毒组肿瘤发生率应时，染毒组肿瘤发生率应相应为相应为2020、3030、4040、5050或或60%60%才有以上的把握度获才有以上的把握度获得阳性结果。得阳性结果。常用的化学致癌动物模型常用的化学致癌动物模型靶部靶部位位动物物种动物物种化学物质化学物质肿瘤类型肿瘤类型皮肤皮肤大鼠、小鼠大鼠、小鼠亚硝胺、烷化剂、芳香胺亚硝胺、烷化剂、芳香胺鳞状细胞癌、基底鳞状细胞癌、基底细胞癌细胞癌皮肤皮肤小鼠、地鼠、豚鼠小鼠、地鼠、豚鼠二甲基苯蒽二甲基苯蒽黑色素瘤

15、黑色素瘤肝脏肝脏大鼠、小鼠大鼠、小鼠亚硝胺、芳香胺、氯乙烯亚硝胺、芳香胺、氯乙烯肝细胞瘤肝细胞瘤肺肺大鼠、小鼠、地鼠大鼠、小鼠、地鼠亚硝胺、石棉、多环芳烃亚硝胺、石棉、多环芳烃腺癌腺癌乳腺乳腺大鼠、小鼠大鼠、小鼠二甲基苯蒽、芳香胺二甲基苯蒽、芳香胺腺癌腺癌结肠结肠大鼠、小鼠大鼠、小鼠亚硝胺、二甲肼亚硝胺、二甲肼腺癌腺癌胰腺胰腺大鼠、地鼠、大鼠、地鼠、亚硝胺亚硝胺腺癌、导管癌腺癌、导管癌膀胱膀胱大鼠、小鼠、豚鼠大鼠、小鼠、豚鼠芳香胺、亚硝胺芳香胺、亚硝胺泌尿上皮癌泌尿上皮癌鼻咽鼻咽大鼠大鼠亚硝胺亚硝胺腺癌腺癌（三）剂量设计（三）剂量设计 一般使用三个染毒剂量组，一个对照组。一般使用三个染毒剂量组

16、，一个对照组。三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较高三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较高剂量的剂量的1/31/3至至1/41/4，最低剂量最好相当于或，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大和病理改变，与对照组相比体重下降不大于于10%10%。（四）试验期限与染毒时间（四）试验期限与染毒时间 原则上试验原则上试验期限要求长期或终生。期限要求长期或终生。一一般情况下小

17、鼠最少年，大鼠般情况下小鼠最少年，大鼠2 2年；可能时分年；可能时分别延长至别延长至2 2年和年。一般主张一直年和年。一般主张一直染毒至试染毒至试验结束。验结束。但也有人认为，为减少中途非肿但也有人认为，为减少中途非肿瘤死亡，应瘤死亡，应在在9 9至至1212月后即停止染月后即停止染毒，以便毒，以便使动物可由中毒或亚中毒状态恢复，存活使动物可由中毒或亚中毒状态恢复，存活时间较长和存活动物也较多。对于完全致时间较长和存活动物也较多。对于完全致癌物无较多影响，对于促癌剂有可能出现癌物无较多影响，对于促癌剂有可能出现可逆过程，以至肿瘤发生率下降。可逆过程，以至肿瘤发生率下降。（五）结果的观察、分析和

18、评定1.1.肿瘤发生率肿瘤发生率 2.2.多发性多发性 3.3.潜伏期潜伏期 观察时首先要注意有无剂量观察时首先要注意有无剂量-反应关系。反应关系。试验设计的最低要求：试验设计的最低要求：1 1、两个物种的动物；、两个物种的动物；2 2、两种性别；、两种性别；3 3、至少三个剂量水平且其中一个接近最大耐、至少三个剂量水平且其中一个接近最大耐受剂量；受剂量；4 4、每组有效动物数最少、每组有效动物数最少5050只只。三、肿瘤流行病学调查 确定人类致癌物主要根据确定人类致癌物主要根据 流行病学调查结果能够重复；流行病学调查结果能够重复；有剂量反应关系；有剂量反应关系；有动物致癌试验阳性结果支持有动

19、物致癌试验阳性结果支持。进行分析流行病学调查时，一般是先进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类致癌物后才进行。致癌物后才进行。WHOWHO判定致癌试验的阳性标准判定致癌试验的阳性标准：1.1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加增加2.2.试验组出现对照组没有的肿瘤试验组出现对照组没有的肿瘤3.3.试验组肿瘤发生早于对照组试验组肿瘤发生早于对照组4.4.与

20、对照组比，试验组动物的平均肿瘤与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加数增加 归因于环境因素的癌死亡百分比归因于环境因素的癌死亡百分比 烟草烟草30%30%污染污染 2%2%酒精酒精3%3%工业产品工业产品1%1%饮食饮食35%35%药品和医学处置药品和医学处置 1%1%食品添加剂食品添加剂 1%1%地球物理因素地球物理因素 3%3%生殖和性行为生殖和性行为 7%7%感染感染10%10%职业职业4%4%食品成分与肿瘤食品成分与肿瘤碳水化物与肿瘤碳水化物与肿瘤 脂肪和胆固醇与肿瘤脂肪和胆固醇与肿瘤 蛋白质与肿瘤蛋白质与肿瘤 酒精与肿瘤酒精与肿瘤 维生素与肿瘤维生素与肿瘤 矿物质与肿瘤矿物质与肿瘤

21、其他生物活性化合物其他生物活性化合物与肿瘤与肿瘤 致癌物质致癌物质存在食物存在食物癌癌N-亚硝基化合物用亚硝酸盐腌制过的肉类食品 胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌及膀胱癌 黄曲霉毒素霉变的粮油、花生及其制品中 肝癌、胃癌、肾癌、直肠癌、乳腺癌及卵巢癌 多环芳烃类化合物 油炸和熏烤食品 胃癌等多种肿瘤 杂环胺类化合物蛋白质含量丰富的鱼、肉类食品在高温烹调过程中易产生 主要靶器官为肝脏，其次为血管、肠道、乳腺、皮肤及口腔等 食物中的致癌物质食物中的致癌物质营养素营养素癌（癌（+、-）能量能量 乳腺癌和子宫内膜癌乳腺癌和子宫内膜癌（+）脂肪脂肪 结肠、直肠癌结肠、直肠癌（+）蛋白质蛋白质 食管癌食管癌（

22、-）、乳腺癌）、乳腺癌（+）精制糖精制糖 乳腺癌乳腺癌（+）膳食纤维膳食纤维 结肠癌、直肠癌结肠癌、直肠癌（-）植物多糖（枸杞多糖、香菇多糖、植物多糖（枸杞多糖、香菇多糖、黑木耳多糖黑木耳多糖）各种肿瘤（各种肿瘤（-）维生素维生素A、E、C 各种肿瘤（各种肿瘤（-）硒、碘、钼、锗、铁硒、碘、钼、锗、铁 各种肿瘤（各种肿瘤（-）、甲状腺癌）、甲状腺癌（-）、）、食管癌食管癌（-）、食道和胃部肿瘤（）、食道和胃部肿瘤（-）注：+、-表示相关性膳食营养与癌症膳食营养与癌症食物食物功能因子功能因子癌癌蔬菜和水果蔬菜和水果 膳食纤维、维生素、膳食纤维、维生素、矿物质和其它生物矿物质和其它生物活性物质活性

23、物质 结、直肠癌结、直肠癌、肺癌、肺癌、食管癌、食管癌、胃癌等腺癌、子宫颈癌、口胃癌等腺癌、子宫颈癌、口腔和咽癌腔和咽癌 等等粗加工的谷类粗加工的谷类 淀粉淀粉、必需的脂、必需的脂肪酸、维生素（尤肪酸、维生素（尤其是其是B族维生素）、族维生素）、矿物质及膳食纤维矿物质及膳食纤维 结肠直肠癌结肠直肠癌 大豆大豆 大豆异黄酮大豆异黄酮 乳腺癌、前列腺癌等乳腺癌、前列腺癌等 茶叶茶叶 茶多酚茶多酚 各种癌各种癌具有抗癌作用的食物具有抗癌作用的食物n（1）食物多样）食物多样 （8）限制高脂食物的摄入）限制高脂食物的摄入 n（2）维持适宜体重）维持适宜体重 （9）限盐）限盐 n（3）保持体力活动）保持体力活动 （10）防霉）防霉 n（4）多吃蔬菜和水果）多吃蔬菜和水果 （11）防腐）防腐 n（5）以植物性食物为主）以植物性食物为主 （12）限制食品添加剂的使用）限制食品添加剂的使用 n（6）不提倡饮酒）不提倡饮酒 （13）注意食物加工方法）注意食物加工方法 n（7）限制动物性食品的摄入）限制动物性食品的摄入（14）营养补充剂的选用）营养补充剂的选用 癌症的饮食预防癌症的饮食预防