《氨基甙类》PPT课件.ppt

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1、第三十七章第三十七章 氨基糖苷类及氨基糖苷类及多粘菌素类抗生素多粘菌素类抗生素w基本要求基本要求w掌掌握握氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的抗抗菌菌作作用用、临临床床应应用用、抗抗菌菌机机制制与与不不良良反反应应，链链霉霉素素、庆庆大大霉霉素素的的临临床床应用特点。应用特点。w了了解解其其他他常常用用氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素及多粘菌素类的作用与临床应用。及多粘菌素类的作用与临床应用。氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷天然氨基糖苷类

2、天然氨基糖苷类 分分 类类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星来自来自链霉菌属链霉菌属来自小来自小单胞菌属单胞菌属链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 大观霉素大观霉素庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 根据来源：根据来源：半合成氨基糖苷类半合成氨基糖苷类w一、氨基糖苷类的共同特点一、氨基糖苷类的共同特点w药动学药动学w口服不易吸收，肌注吸收迅速、完口服不易吸收，肌注吸收迅速、完全全w大多与血浆蛋白结合率低大多与血浆蛋白结合率低w组织液中仅肾皮质及内耳淋巴中浓组织液中仅肾皮质及内耳淋巴中浓

3、度高，肾皮质内药物浓度可超过血度高，肾皮质内药物浓度可超过血药浓度的药浓度的10-50倍，可通过胎盘屏障，倍，可通过胎盘屏障，还可进入内耳外淋巴液。还可进入内耳外淋巴液。w以原形经肾小球滤过排出以原形经肾小球滤过排出w 抗菌作用抗菌作用w主要直接抗需氧主要直接抗需氧G-杆菌杆菌w绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对某些品种亦敏感；对G-球菌如淋球球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。菌、脑膜炎球菌的作用较差。w细菌蛋白质合成分为三个阶段：细菌蛋白质合成分为三个阶段：w起始阶段起始阶段:30S亚基在启动因子亚基在启动因子F3参与下与新生成的参与下与新生成的

4、mRNA结合成结合成mRNA-30S复合物，然后接上第一个氨基复合物，然后接上第一个氨基酰酰-tRNA,接在相当于接在相当于50S亚基的亚基的P位，形成位，形成70S起始复起始复合物。合物。w肽链延长阶段肽链延长阶段 新的氨基酰新的氨基酰-tRNA按按mRNA的密码要求的密码要求进入核蛋白体进入核蛋白体50S亚基的亚基的A位上，在肽酰转移酶的作用位上，在肽酰转移酶的作用形成肽链。此时，在形成肽链。此时，在P位上的位上的tRNA被释放回到细胞质内被释放回到细胞质内转运其他相应的氨基酸，核蛋白体转运其他相应的氨基酸，核蛋白体30S亚基上的亚基上的mRNA发生移位，把带有肽链的发生移位，把带有肽链的

5、tRNA从从A位移至位移至P位。空出的位。空出的A位又接受新的氨基酰位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延，如此反复使肽链不断延长。长。w终止阶段终止阶段 mRNA上出现终止信号时，释放终止因子上出现终止信号时，释放终止因子（R）进入）进入A位，使肽链释放，盘绕成为特殊构型蛋白位，使肽链释放，盘绕成为特殊构型蛋白质质.tRNA及及mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体与核蛋白体分离，核蛋白体70S又解又解离为离为30S与与50S亚基，重新参与蛋白质合成。亚基，重新参与蛋白质合成。w抗菌作用机制抗菌作用机制w阻碍细菌蛋白质的合成阻碍细菌蛋白质的合成 包括：包括：抑制抑制核蛋白体核蛋白体70

6、s亚基始动复合物的形成；亚基始动复合物的形成；选择性地与核蛋白体选择性地与核蛋白体30s亚基上的靶亚基上的靶蛋白结合，导致异常无功能的蛋白质合蛋白结合，导致异常无功能的蛋白质合成；成；阻止肽链释放因子进入阻止肽链释放因子进入A位，使位，使已合成的肽链不能释放，最终使核蛋白已合成的肽链不能释放，最终使核蛋白体循环受阻，细菌蛋白质合成受抑制。体循环受阻，细菌蛋白质合成受抑制。w通过离子吸附作用附着于细菌体表面通过离子吸附作用附着于细菌体表面造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细造成胞膜缺损致使胞膜通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死

7、亡。物质外漏，从而导致细菌死亡。图图41-1 氨基苷类抗菌作用机制氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）物作用示意图）药物导致错误编码药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞正常细菌细胞起始密码子起始密码子50S亚基亚基新合成的肽链新合成的肽链肽链释放肽链释放30S 亚基亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断移位药物阻断核糖体药物阻断核糖体70S解离解离及肽链释放及肽链释放30S亚基-50S亚基w抗生素后效应：抗生

8、素后效应：w细菌短暂接触抗生素后，血清浓细菌短暂接触抗生素后，血清浓度降至最低抑菌浓度以下仍保持度降至最低抑菌浓度以下仍保持杀菌活性。杀菌活性。w这是氨基糖甙类抗生素的特征。这是氨基糖甙类抗生素的特征。此效果的持续时间呈浓度依赖性，此效果的持续时间呈浓度依赖性，氨基糖甙一天给药一次和每天分氨基糖甙一天给药一次和每天分次给药同样有效。次给药同样有效。w 氨基甙类为速效杀菌剂氨基甙类为速效杀菌剂,对静止期细菌作对静止期细菌作用强用强,与青霉素合用产生协同作用与青霉素合用产生协同作用.这主这主要是青霉素损伤细菌细胞壁要是青霉素损伤细菌细胞壁,使氨基甙类使氨基甙类易进入细菌体内阻碍蛋白质合成易进入细菌

9、体内阻碍蛋白质合成,增强杀增强杀菌作用菌作用.w对草绿色链球菌感染者以青霉素合并链对草绿色链球菌感染者以青霉素合并链霉素为首选霉素为首选.w耐药性耐药性:由耐药细菌产生的一由耐药细菌产生的一系列钝化酶能通过磷酰化，腺系列钝化酶能通过磷酰化，腺苷酰化或乙酰化氨基糖甙类结苷酰化或乙酰化氨基糖甙类结构中的羟基或氨基而使抗生素构中的羟基或氨基而使抗生素失活。失活。w1、细菌产生钝化酶。、细菌产生钝化酶。w2、细菌细胞壁通透性的改变和细菌细、细菌细胞壁通透性的改变和细菌细胞内转运功能的异常。胞内转运功能的异常。w3、作用靶位改变。、作用靶位改变。w链霉素：链霉素：细菌核糖体结构改变细菌核糖体结构改变w其

10、他氨基糖苷类：其他氨基糖苷类：乙酰化酶、腺乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶等钝化酶苷化酶、磷酸化酶等钝化酶w阿卡米星：阿卡米星：可耐受钝化酶可耐受钝化酶w不良反应不良反应w 1过敏反应过敏反应 w表现：表现：可引起嗜酸性粒细胞增多，皮疹、可引起嗜酸性粒细胞增多，皮疹、发热，剥落性皮炎等过敏反应，严重可发热，剥落性皮炎等过敏反应，严重可致过敏性休克，致过敏性休克，w特点：特点：链霉素过敏性休克的发生率仅次链霉素过敏性休克的发生率仅次于青霉素于青霉素G。w防治防治 ：（1 1）皮试）皮试 （2 2）葡萄糖酸钙）葡萄糖酸钙 +肾上腺素肾上腺素 w2、耳毒性：、耳毒性：损害第损害第8 8对脑神经，包括：对

11、脑神经，包括：前庭神经损害：前庭神经损害：眩晕、眩晕、头昏、恶心、呕吐；头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低耳鸣、听力降低 、甚至永久性、甚至永久性耳聋。耳聋。是由于药物损害了内耳柯蒂器毛细胞是由于药物损害了内耳柯蒂器毛细胞功能。功能。预防：预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，醇合用，H1H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。w

12、3肾毒性肾毒性 w经肾排泄经肾排泄,易在肾皮质蓄积易在肾皮质蓄积,主要损害肾小主要损害肾小管上皮细胞管上皮细胞,使其变性坏死使其变性坏死,继而损伤肾皮继而损伤肾皮质质,一般给药一般给药6-7天后可见毒性发生。天后可见毒性发生。w临床表现为尿浓缩困难、蛋白尿、管型临床表现为尿浓缩困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等，年老、剂量过尿，氮质血症及无尿等，年老、剂量过高以及合用两性霉素高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素吩、环丝氨酸、多粘菌素B或万古霉素可或万古霉素可增加肾毒性的发生。增加肾毒性的发生。w4神经肌肉接头的阻滞神经肌肉接头的阻滞 w氨基苷类可阻滞运

13、动神经氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头传肌肉接头传导。严重者肌肉麻痹，呼吸暂停。导。严重者肌肉麻痹，呼吸暂停。w原因：原因：可能是氨基苷类与可能是氨基苷类与Ca2+结合，或结合，或在突触前膜与在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，竞争钙结合部位，阻止阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致。参与乙酰胆碱的释放所致。w防治：防治：避免与肌松药合用；避免与肌松药合用；w一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。核药

14、。1.1.抗菌谱：抗菌谱：对结核杆菌、对结核杆菌、G G-杆菌作用强，对铜绿假单胞杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效菌无效2.2.耐药性：耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性细菌对链霉素易产生耐药性3.3.临床应用：（临床应用：（1 1）兔热病、鼠疫）兔热病、鼠疫首选首选 （2 2）结核病：）结核病：+其他抗结核药其他抗结核药 （3 3）细菌性心内膜炎：）细菌性心内膜炎：+青霉素青霉素 （4 4）布鲁菌病：）布鲁菌病：+四环素四环素4.4.不良反应：不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性，已少

15、用。二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用w鼠疫：鼠疫：由鼠疫杆菌引起的是一种严重的由鼠疫杆菌引起的是一种严重的毒血症，有出血倾向，皮下，鼻子，胃，毒血症，有出血倾向，皮下，鼻子，胃，尿道出血，可用尿道出血，可用SD+链霉素治疗。链霉素治疗。w兔热病：兔热病：由是土拉杆菌所致的人兽共患由是土拉杆菌所致的人兽共患自然疫源性传染病。野兔和鼠类为主要自然疫源性传染病。野兔和鼠类为主要传染源传染源，起病急骤，体温升至，起病急骤，体温升至39-40，全身乏力，畏寒，头痛、背痛及至全身全身乏力，畏寒，头痛、背痛及至全身肌肉痛，皮肤溃疡，大量出汗，关节疼肌肉痛，皮肤溃疡，大

16、量出汗，关节疼痛。用链霉素、四环素、氯霉素、庆大痛。用链霉素、四环素、氯霉素、庆大霉素有效霉素有效。w庆大霉素（庆大霉素（GentamycinGentamycin）w临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素w1 1、对对G-G-杆菌包括绿脓杆菌作用强杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；效，结核杆菌疗效差或无效；w2 2、临床用于、临床用于w （1 1）一般一般G-G-杆菌感染杆菌感染首选首选w （2 2）绿脓杆菌感染：绿脓杆菌感染：+羧苄羧苄w （3 3）泌尿系手术前后）泌尿系手术前后预防感染预防感染，口服用于肠道感染及术前准备口服用于肠道感染及

17、术前准备w （4 4）局部局部用于皮肤、粘膜及五官的感染用于皮肤、粘膜及五官的感染w3 3、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也、耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见多见w庆大霉素：庆大霉素：w抗菌范围广，许多抗菌范围广，许多G+菌如金葡菌对菌如金葡菌对它也很敏感，临床用于它也很敏感，临床用于 严重的严重的G-杆菌感染，属首选；如肠杆菌属、杆菌感染，属首选；如肠杆菌属、克雷伯属菌、变形杆菌等引起的败克雷伯属菌、变形杆菌等引起的败血症，骨髓炎、肺炎、腹膜炎、脑血症，骨髓炎、肺炎、腹膜炎、脑膜炎等膜炎等与羧苄西林合用治疗绿脓与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染；但二药不能在体外合并，杆菌感染；但二药

18、不能在体外合并，发生化学反应有灭活作用，应分别发生化学反应有灭活作用，应分别给药，体内合并起效。给药，体内合并起效。w与羧苄西林、头孢菌素联合用于与羧苄西林、头孢菌素联合用于未明原因的未明原因的G-杆菌混合感染；杆菌混合感染；口口服作肠道术前准备与治疗肠道感染。服作肠道术前准备与治疗肠道感染。w口服，氨基糖苷类中首选。合并用口服，氨基糖苷类中首选。合并用药时注意青霉素与氨基糖苷类混合药时注意青霉素与氨基糖苷类混合有体外灭活作用，不可同时将两种有体外灭活作用，不可同时将两种药液混合注射或滴注。药液混合注射或滴注。w妥布霉素：妥布霉素：w抗绿脓杆菌作用强，抗菌作用与庆抗绿脓杆菌作用强，抗菌作用与庆

19、大霉素相似，对绿脓杆菌的作用较大霉素相似，对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强庆大霉素强2-4倍，临床主要用于治倍，临床主要用于治疗绿脓杆菌感染，及其他严重的疗绿脓杆菌感染，及其他严重的G-菌感染。菌感染。w卡那霉素卡那霉素w1.抗菌谱与链霉素相似，对抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌结核杆菌有效，有效，对绿脓杆菌无效；对绿脓杆菌无效；w2.耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，大，仅次于新霉素，细菌易耐药；细菌易耐药；w3.临床少用，可作为临床少用，可作为二线抗结核药二线抗结核药w阿卡米星阿卡米星w1.抗菌谱最广抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；绿脓杆菌均有效

20、；w 2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性对钝化酶稳定，不易产生耐药性w 3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染感染首选首选w奈替米星：奈替米星：w本类中抗菌谱较广，耐钝化酶本类中抗菌谱较广，耐钝化酶,奈替米星奈替米星是西索米星的半合成衍生物，具广谱抗是西索米星的半合成衍生物，具广谱抗菌作用，其菌作用，其耳、肾毒性是本类抗生素中耳、肾毒性是本类抗生素中最低者最低者，临床适用于尿路、肠道、呼吸，临床适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创口部位的感染。口部位的感染。w 新霉素：新霉素：耳毒性、肾毒性最大耳毒性、肾毒性最大

21、w禁止全身使用，外用禁止全身使用，外用于皮肤、粘膜于皮肤、粘膜感染。口服用于肠道感染及肠道消感染。口服用于肠道感染及肠道消毒。毒。w大观霉素：大观霉素：对淋球菌有高度的抗菌对淋球菌有高度的抗菌活性，临床唯一的活性，临床唯一的适应证适应证是是无并发无并发症的淋病症的淋病，但限用于对青霉素、四，但限用于对青霉素、四环素等的耐药菌株引起的淋病或对环素等的耐药菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者，不良反应青霉素过敏的淋病患者，不良反应极少。极少。小小 结（一）结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理

22、、氨基糖苷类抗菌机理4、氨基糖苷类不良反应（四个）、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应主要不良反应5、肌毒性的抢救措施、肌毒性的抢救措施6、过敏性休克的抢救措施、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成耳毒性耳毒性新斯的明新斯的明+钙剂钙剂葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙+肾上腺素肾上腺素 链霉素链霉素8、一般、一般G-杆菌感染首选杆菌感染首选9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10、抗菌谱最广的氨基糖苷类、抗菌谱最广的氨基糖苷类11、毒性最小的氨基糖苷类、毒性最小的氨基糖苷类12、毒性最大的氨基糖苷类、毒性最大的氨基糖苷

23、类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类、对淋球菌敏感的氨基糖苷类小小 结（二）结（二）庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星新新 霉霉 素素大观霉素大观霉素第二节第二节 多粘菌素类多粘菌素类w多粘菌素（多粘菌素（Polymyxins）是多粘杆）是多粘杆菌培养液中提得的抗生素菌培养液中提得的抗生素,有有B、E两种两种。w多粘菌素多粘菌素B及多粘菌素及多粘菌素Ew二者均为碱性肽，阳离子型表面活二者均为碱性肽，阳离子型表面活性剂。性剂。w机制机制 w结合、破坏细菌外膜脂质结构，增结合、破坏细菌外膜脂质结构，增加膜通透性，胞内成份外漏而死亡。加膜通透性，胞内成份外漏而死亡。w抗菌谱抗菌谱 w仅对某些仅对某些G-杆菌有效杆菌有效w不良反应不良反应 肾毒性肾毒性w应用应用 w外用于敏感菌所致眼、耳、皮肤、外用于敏感菌所致眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。