中药注射剂技术要求.ppt

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1、shyflysky有限公司2008年9月中药注射剂技术要求中药注射剂技术要求目录目录1立项与审评原则立项与审评原则2新药注射剂要求新药注射剂要求 3改变给药途径的注射剂要求改变给药途径的注射剂要求 4改剂但不改给药途径的注射剂要求改剂但不改给药途径的注射剂要求5仿制注射剂要求仿制注射剂要求6补充申请技术要求补充申请技术要求7说明书标签要求说明书标签要求8无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题9参考文献参考文献一、立项与审评原则一、立项与审评原则科学、合理、必要科学、合理、必要安全、有效、可控安全、有效、可控二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0101概述概述（1 1）非非传统给药途径

2、途径（2 2）传统用用药经验对注射注射剂处方方组成的配伍及配比的成的配伍及配比的指指导作用有限作用有限 （3 3）充分研究充分研究说明其明其安全性、有效性和必要性安全性、有效性和必要性，并保，并保证可控性可控性二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0202立题依据立题依据如果一个如果一个药不比已上市不比已上市药品品优越越,不不应该使其使其进入入临床床试验,否否则是是对受受试人群的不公平。人群的不公平。赫赫尔辛基宣言辛基宣言处方及方及临床使用方法的确定必床使用方法的确定必须有有相相应的的药学、学、药理和毒理研究理和毒理研究结果果的支的支持。持。遵循遵循安全、有效、使用方便安全、有效、使用方便的原的

3、原则，重点，重点解决口服解决口服给药等等难以解决的以解决的问题。完成完成临床床试验现已申已申报生生产的品种，的品种，对立立题依据方面不做依据方面不做进一步要求，但一步要求，但需要需要补充充风险控制控制计划划。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0303立题依据立题依据开开发中中药注射注射剂，符合下列要求：，符合下列要求：（1 1）临床治床治疗及及药物性物性质需要。与非注射需要。与非注射给药途径比，充分途径比，充分说明注射明注射给药途径在途径在疗效或安全性方面的效或安全性方面的优势。（2 2）与相同适）与相同适应症的中症的中药注射注射剂比比较，在有效性和安全性方面具有，在有效性和安全性方面具有优

4、势或者特色。或者特色。（3 3）一）一类注射注射剂需提供需提供药代代动力学依据，二力学依据，二六六类注射注射剂需需进行行药代代动力学探索力学探索试验。（4）组方合理性研究，但同一方合理性研究，但同一药材工材工艺制成的多成分注射制成的多成分注射剂除外。除外。（5）新注射）新注射剂包含旧注射包含旧注射剂且功能主治一致，需且功能主治一致，需进行行临床前和床前和临床床对比研究，安全性或有效性比研究，安全性或有效性优之；并且之；并且优于同功能主治的主流注射于同功能主治的主流注射剂。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0404药学部分药学部分原料原料法定法定标准的有效成分、有效部位、提取物、准的有效成分、

5、有效部位、提取物、饮片、片、药材等。材等。如无法定如无法定标准，随制准，随制剂一起申一起申报。视情况完善原料的法定情况完善原料的法定标准。准。纳入文号管理的原料，提供合法来源（入文号管理的原料，提供合法来源（证照照发票和票和报告，供告，供货协议不不能少）能少）药材一般材一般应固定品种、固定品种、药用部位、用部位、产地、地、产地加工、采收期等。炮制地加工、采收期等。炮制入入药的的说明炮制方法。明炮制方法。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0505药学部分药学部分辅料料一般一般应有供注射用法定有供注射用法定标准。批准上市的准。批准上市的辅料，提供料，提供证明性文件。明性文件。若使用未若使用未经S

6、FDASFDA按注射途径批准生按注射途径批准生产或或进口的口的辅料，除下述情况外，均料，除下述情况外，均应按新按新辅料与制料与制剂一并申一并申请注册。注册。（1 1）使用国外公司生）使用国外公司生产，并且已，并且已经在国外上市注射在国外上市注射剂中使用，但中使用，但尚未正式批准尚未正式批准进口的口的辅料，在申料，在申请临床研究床研究时可可暂不要求提供不要求提供进口口药品注册品注册证，但，但须提供提供该辅料的国外料的国外药用依据、用依据、执行的行的质量量标准及准及检验报告。在制告。在制剂批准生批准生产前所用前所用辅料料应获得得进口注册。口注册。（2 2）对于注射于注射剂中有使用依据，但尚无注射用

7、中有使用依据，但尚无注射用标准的准的辅料，必要料，必要时应对非注射用非注射用辅料料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。准。应提供提供详细的精制工的精制工艺、内控、内控标准及其依据。准及其依据。辅料与料与药物的相容性物的相容性试验应重点考察以下情况：重点考察以下情况：（1 1）新）新辅料与料与药物之物之间的相互作用；的相互作用；（2 2）辅料料对性性质不不稳定定药物的影响；物的影响；（3 3）已有文献）已有文献资料料显示，示，辅料与料与药物之物之间可能存在的不良相互作用。可能存在的不良相互作用。（4 4）辅料与料与药物的相容性考察，物的相容性考察，应采

8、用指采用指纹图谱、含量、含量测定、定、杂质等指等指标，重点考察加入，重点考察加入辅料前后的改料前后的改变。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0606制备工艺制备工艺选择合理，参数明确，通合理，参数明确，通过验证，保，保证三性。三性。处方研究方研究辅料数量少，用量少，相容性研究，影响因素，料数量少，用量少，相容性研究，影响因素，专用溶用溶剂、稀、稀释剂配伍配伍稳定定性研究性研究灭菌工菌工艺研究研究优先先选择无菌保无菌保证水平水平较高的高的灭菌方法和条件，并菌方法和条件，并进行行灭菌工菌工艺验证，采取，采取措施降低微生物措施降低微生物污染水平，确保染水平，确保SALSAL。如有充分依据如有充分依

9、据证明申明申请品种不适宜品种不适宜终端端灭菌且菌且为临床必床必须的品种，可考的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生除菌、无菌生产工工艺。通常无菌生通常无菌生产工工艺仅限于粉限于粉针剂及部分小容量注射及部分小容量注射剂。工工艺必必须是中是中试规模以上。模以上。生生产工工艺文件的文件的详细程度程度应可以可以让具具备相相应知知识的相关的相关药学人学人员能能够生生产出出质量符合要求的量符合要求的产品，品，该文件可有利于保文件可有利于保证不同批次不同批次产品品质量的一致性，并可量的一致性，并可作作为相关核相关核查或或检查的依据。的依据。可在可在“生生产工工艺”后面以附注的形式，明确后面以附注的形式，明确对产

10、品品质量有明量有明显影响的相关要影响的相关要求，如原料、求，如原料、辅料、生料、生产所用澄清所用澄清剂、吸附、吸附剂，以及关，以及关键设备等。等。溶溶剂、脱色、脱色剂、澄清、澄清剂的的选择注射注射剂要求，必要要求，必要时精制，残留物精制，残留物订入入标准准二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0707药学部分药学部分质量研究量研究包括文献研究、化学成分研究、定性定量方法研究和生物包括文献研究、化学成分研究、定性定量方法研究和生物质控方法研究控方法研究等。等。注射注射剂成分相成分相对清楚。清楚。应对总固体物固体物进行系行系统的化学成分分析，有效成的化学成分分析，有效成分制分制剂，单一成分含量一成分

11、含量应不低于不低于90%90%。多成分制。多成分制剂，总固体中固体中结构明确成构明确成分的含量分的含量应不低于不低于60%60%。结合合产品的安全性、有效性和均一性，品的安全性、有效性和均一性，进行相行相应的的质量控制方法研究。量控制方法研究。质量研究用量研究用样品品应为中中试规模以上。模以上。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0808药学部分药学部分质量量标准准质量研究的量研究的归宿宿以以药材或材或饮片投料的，片投料的，应制制订中中间体的体的质量量标准。准。标准所用方法准所用方法须经过方法学的方法学的验证，符合相，符合相应的要求。的要求。制法制法项应明确各工明确各工艺步步骤及技及技术参数，

12、明确所用参数，明确所用辅料的种料的种类、规格及格及用量等。用量等。检查项除除应符合符合现行版行版CPCP一部附一部附录制制剂通通则“注射注射剂”项下要求外，下要求外，还应建立色建立色泽、pHpH、重金属、砷、重金属、砷盐、炽灼残渣、灼残渣、总固体、草酸固体、草酸盐、钾离子、离子、树脂、蛋白脂、蛋白质、鞣、鞣质、降、降压物物质、异常毒性、异常毒性检查及刺激、及刺激、过敏、敏、溶血与凝聚溶血与凝聚试验等等检查项目，注射用无菌粉末目，注射用无菌粉末应检查水分。水分。此外，有效成份注射此外，有效成份注射剂应对主成份以外的其他成份的种主成份以外的其他成份的种类及含量及含量进行行必要的控制。必要的控制。二

13、、二、新药注射剂要求新药注射剂要求0909药学部分药学部分质量量标准准指指纹图谱原料（原料（药材、材、饮片、提取物、有效部位等）、中片、提取物、有效部位等）、中间体、制体、制剂均均应分分别研究建立指研究建立指纹图谱，包括包括指指纹图谱的相关性研究。的相关性研究。指指纹图谱的研究的研究应全面反映注射全面反映注射剂所含成份的信息，必要所含成份的信息，必要时应建立多建立多张指指纹图谱。明确明确结构的成份，构的成份，应当在指当在指纹图谱中得到体中得到体现，一般不低于已明确成份的，一般不低于已明确成份的9090，对于不于不能体能体现的成份的成份应有充分合理的理由。有充分合理的理由。指指纹图谱的的评价指价

14、指标相相对峰面峰面积、相、相对保留保留时间、非共有峰面、非共有峰面积或者相似度或者相似度等。也可等。也可根据根据产品特点，增加特征峰比例等指品特点，增加特征峰比例等指标及指及指纹特征描述，并特征描述，并规定非共有峰数及相定非共有峰数及相对峰面峰面积。指指纹图谱的的评价价还可可选用用对照提取物照提取物对照的方法。照的方法。有效成份制成的注射有效成份制成的注射剂，主，主药成份含量成份含量应不少于不少于9090。多成份制成的注射。多成份制成的注射剂，所，所测成份成份应大于大于总固体量的固体量的8080，注射，注射剂中含有多种中含有多种结构构类型成份的，型成份的，应分分别采用采用HPLCHPLC和和/

15、或或GCGC等定等定量方法量方法测定各主要定各主要结构构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未未测定的其他定的其他成份成份进行研究。行研究。处方中含有毒性成份或已上市方中含有毒性成份或已上市单一成份一成份药品的，品的，应测定其含量。定其含量。含含测指指标均均应规定其定其含量的上下限含量的上下限。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1010药学部分药学部分稳定性研究定性研究影响因素影响因素试验、加速、加速试验和和长期期试验。稳定性考察定性考察项目目应选择能灵敏反映能灵敏反映药物的物的稳定性。定性。性状、含量、性状、含量、pHpH、可、可见异物、无

16、菌等。有效成份及其制异物、无菌等。有效成份及其制剂应考察考察有关物有关物质的的变化。化。有效部位及其制有效部位及其制剂应关注其同关注其同类成份中各成份成份中各成份的的变化。化。临床前床前稳定性研究的考察定性研究的考察时间应能能够保保证制制剂在在临床期床期间使用的使用的稳定性。定性。申申报生生产时应提供提供长期期稳定性定性试验研究研究资料。料。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1111药理部分药理部分药代代动力学力学有效成分注射有效成分注射剂全面研究全面研究ADMEADME参数。参数。多成分注射多成分注射剂 PKPK探索性研究。探索性研究。必要必要时研究主要成分之研究主要成分之间的相互影响。的

17、相互影响。在新在新药研制研制过程中，程中，药代代动力学研究与力学研究与药效学研究、毒理学研究效学研究、毒理学研究处于同等重要的于同等重要的地位，已成地位，已成为药物物临床前研究和床前研究和临床研究的重要床研究的重要组成部分。成部分。药代代动力学研究力学研究,可指可指导临床确定床确定给药途径、途径、剂量和次数等，量和次数等，对临床床试验方案的方案的设计、临床合理用床合理用药有很大的指有很大的指导意意义 。*申申报临床研究的多成分中床研究的多成分中药注射注射剂应尽可能尽可能对其中的主要有效成分、毒性成其中的主要有效成分、毒性成分分进行行药代代动力学研究。力学研究。*已完成已完成临床床试验申申报生生

18、产的多成分制成的注射的多成分制成的注射剂，原，原则上不再要求上不再要求补充充动物物的的药代代动力学力学试验研究研究 。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1212药理部分药理部分药效学研究效学研究根据功能主治，根据功能主治，选择合适的合适的试验方法、方法、试验动物、物、给药剂量、量、给药途径和途径和观察指察指标，全，全面考察面考察药理作用和量效关系。理作用和量效关系。（1 1）功能主治）功能主治类似的公似的公认有效的主流有效的主流药物阳性物阳性对照研究；照研究；（2 2）口服或其他非注射）口服或其他非注射给药途径途径对比研究，合理制比研究，合理制备对照照药物。物。（3 3）阐明注射明注射给药的

19、合理性。的合理性。（4 4）如果复方制）如果复方制剂中含已上市注射中含已上市注射剂，且功能主治接近，增加上市，且功能主治接近，增加上市对照，注意照，注意剂量的合量的合理性。理性。注：参比口服注：参比口服给药样品制品制备工工艺（1 1）合理性原）合理性原则上同一般新上同一般新药。（2 2）对于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取于有效成分、有效部位而言，可直接以有效成分或有效部位的提取转移率移率为指指标进行工行工艺优选。（3 3）对于源于于源于临床的中床的中药复方，可采用与复方，可采用与临床用床用药相同的工相同的工艺，如，如汤剂可直接采用水煎可直接采用水煎工工艺（需考（需考虑

20、合煎的配伍禁忌等）等，或按照新合煎的配伍禁忌等）等，或按照新药研究的原研究的原则与方法研究后确定，此外，与方法研究后确定，此外，需关注已知有效成分的提取情况以及工需关注已知有效成分的提取情况以及工艺参数的合理性等。参数的合理性等。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1313毒理部分毒理部分非非临床安全性床安全性评价价安全性安全性评价必价必须在在GLP试验室室中中进行。行。通常需做一般通常需做一般药理、急毒、理、急毒、长毒、制毒、制剂安全性安全性试验（过敏、溶血、刺激等）。敏、溶血、刺激等）。含首次注射含首次注射给药的原料，的原料，应提供提供遗传毒性、生殖毒性研究毒性、生殖毒性研究资料，必要料，

21、必要时提供致癌提供致癌性性试验资料。料。中中药注射注射剂的原料的原料虽使用使用过，但由于制，但由于制备工工艺不同不同导致物致物质基基础发生生变化的化的，需，需要提供要提供遗传毒性、生殖毒性等毒性、生殖毒性等试验资料，必要料，必要时尚需提供致癌性尚需提供致癌性试验资料。料。原料原料为新的有效成分的注射新的有效成分的注射剂，原料来源于新，原料来源于新药材的注射材的注射剂，应在在上市前完成全上市前完成全部的生殖毒性部的生殖毒性试验和和遗传毒性毒性试验。目前已目前已获临床批件的受床批件的受试物，物，如有必要如有必要，则应完成完成遗传毒性毒性试验，并在上市前，并在上市前应完成完成I段生殖毒性段生殖毒性试

22、验和至少一种和至少一种动物的物的段生殖毒性段生殖毒性试验；对于未完成全部生殖于未完成全部生殖毒性毒性试验的，批准上市的，批准上市时应在在说明明书中注明中注明“本品没有完成全部生殖毒性本品没有完成全部生殖毒性试验，未未观察察对子代的安全性子代的安全性”；上市后，；上市后，继续完成其他段的生殖毒性完成其他段的生殖毒性试验。急毒和急毒和长毒毒试验均均应采用采用啮齿类和非和非啮齿类两种两种动物。物。制制剂安全性安全性试验需考察需考察稀稀释剂的种的种类、给药浓度、度、给药速度等。速度等。含上市注射含上市注射剂处方的复方注射方的复方注射剂，功能主治基本一致，增，功能主治基本一致，增设阳性阳性对照照组，注意

23、，注意剂量可比性。量可比性。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1414临床部分临床部分临床研究床研究I I期期IVIV期期临床研究。床研究。报产时，报送送I I期至期至IIIIII期期临床床试验资料和料和风险控制控制计划。划。风险控制控制计划包括：划包括：药品品监测期内的期内的期期临床床试验；药品上市后安全性和有效性品上市后安全性和有效性进一步研究；一步研究；临床床应用中的安全性及有效性用中的安全性及有效性观察察计划和划和针对临床床应用中可能用中可能发生的生的风险所制所制订的防范及的防范及应对措施措施 。含上市注射含上市注射剂处方的复方注射方的复方注射剂，功能主治基本一致，需，功能主治基本一

24、致，需进行行临床床对比研究，比研究，其其疗效或安全性效或安全性应明明显优于已上市的注射于已上市的注射剂。非注射非注射给药途径与注射途径与注射给药途径的途径的给药剂量量应通通过各自的各自的预试验来确定，来确定，不不得采用有效得采用有效剂量以下的量以下的剂量，量，对试验结果果应进行全面的分析，以充分行全面的分析，以充分说明明选择注射注射给药途径的合理性。途径的合理性。对已已获得得临床研究批件，但在床研究批件，但在中中药、天然、天然药物注射物注射剂基本技基本技术要求要求正式正式公布公布时尚未完成尚未完成期期临床床试验，或已，或已经结束束期期临床尚未确定床尚未确定期期临床床试验方方案的品种，案的品种，

25、应在在期期临床研究中床研究中执行行中中药、天然、天然药物注射物注射剂基本技基本技术要求要求中相关要求。中相关要求。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1515临床部分临床部分I I期：期：单次次给药和多次和多次给药的耐受性和安全性考察；的耐受性和安全性考察；考察考察稀稀释液的种液的种类、给药浓度、度、给药速度速度等；等；必要必要时，进行行药敏敏试验；有效成分注射有效成分注射剂，进行行药代代动力学研究研究；多成分注射力学研究研究；多成分注射剂，进行行药代代动力学探索。力学探索。IIII期期在在I I期安全期安全剂量范量范围内，内，应进行行剂量的研究，并根据量的研究，并根据临床需要，床需要，继续观

26、察稀察稀释溶液的种溶液的种类、给药浓度、度、给药速度等速度等对安全性和有效性的影安全性和有效性的影响。必要响。必要时，应继续进行行过敏性敏性试验（如皮（如皮试等）的等）的观察和研究。察和研究。二、二、新药注射剂要求新药注射剂要求1616临床部分临床部分期：期：在在期期临床床试验初步确定的安全、有效初步确定的安全、有效剂量的基量的基础上，需要上，需要进一步与一步与临床床公公认安全、有效安全、有效的阳性治的阳性治疗药物（注射物（注射剂）进行行对比比试验，与，与对照照药物比物比较，试验药物在安全性或有效性方面物在安全性或有效性方面应有明有明显的特点或的特点或优势。根据根据临床需要，床需要，继续观察察

27、稀稀释溶液的种溶液的种类、给药浓度、度、给药速度速度等等对安全性和有效性的影响。安全性和有效性的影响。必要必要时，应继续进行行过敏性敏性试验（如皮（如皮试等）等）的的观察和研究。察和研究。上市后：上市后：按照按照风险控制控制计划划进行研究。行研究。三、三、改给药途径注射剂要求改给药途径注射剂要求0101综述部分综述部分改改变给药途径注射途径注射剂包括：包括：（1 1）非注射制）非注射制剂改改为注射注射剂（2 2）肌内注射与静脉注射（包括静脉滴注）及其他注射途径）肌内注射与静脉注射（包括静脉滴注）及其他注射途径之之间的相互改的相互改变。立立题依据的要求与新的中依据的要求与新的中药、天然、天然药物

28、注射物注射剂相同。相同。应从从临床用床用药、药物性物性质等角度，等角度，进行行风险效益效益评价，提供改价，提供改变给药途径合理性的充分依据。途径合理性的充分依据。三、三、改给药途径注射剂要求改给药途径注射剂要求0101其他部分其他部分药学部分学部分要求与要求与新的中新的中药、天然、天然药物注射物注射剂相同。相同。药理毒理部分理毒理部分要求与要求与新的中新的中药、天然、天然药物注射物注射剂相同。相同。临床部分床部分按按新的中新的中药、天然、天然药物注射物注射剂的要求的要求对其有效性、安全性其有效性、安全性进行研究。行研究。现注射注射剂如与原制如与原制剂的功能主治基本一致，的功能主治基本一致，还要

29、要进行行对比研究比研究，并具，并具有有明明显优势。四、四、改剂注射剂要求改剂注射剂要求综述部分：述部分：不改不改变给药途径，大小途径，大小针、冻干干针间的互改的互改从从临床用床用药、药物性物性质等角度，等角度，进行行风险效益效益评价价充分充分论证改改剂的的合理性合理性。药学部分学部分药用用物物质基基础没有改没有改变，要求同仿制的中，要求同仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂；药用用物物质基基础有改有改变，要求同新的中，要求同新的中药、天然、天然药物注射物注射剂。药理毒理部分理毒理部分药用用物物质基基础没有改没有改变，要求同仿制的中，要求同仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂；药用用物物质基

30、基础有改有改变，要求同新的中，要求同新的中药、天然、天然药物注射物注射剂。临床部分床部分药用用物物质基基础没有改没有改变，要求同仿制的中，要求同仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂；药用用物物质基基础有改有改变，要求同新的中，要求同新的中药、天然、天然药物注射物注射剂。五、五、仿制注射剂要求仿制注射剂要求0101药学部分药学部分与与被仿品种的被仿品种的处方方组成、成、药材基原、材基原、药材材产地、生地、生产工工艺（前（前处理、提取、理、提取、分离、分离、纯化，包括工化，包括工艺参数）、参数）、制制剂处方、方、规格格剂量、功能主治量、功能主治等保持一等保持一致。致。1 1如不能确定其如不能确定

31、其药材材产地、工地、工艺参数参数细节、制、制剂处方等与被仿品种一致的，方等与被仿品种一致的，应进行行对比研究比研究，以保，以保证与被仿制品种与被仿制品种质量的一致性。量的一致性。2 2所用所用辅料料应符合符合注射用要求注射用要求，必要，必要时应完善其完善其质量量标准。原准。原标准中明确准中明确辅料种料种类、规格及用量等的，格及用量等的，一般一般应与原与原标准相同准相同。3 3质量研究和量研究和质量量标准在原准在原则上与新的中上与新的中药、天然、天然药物注射物注射剂要求相同。要求相同。指指纹图谱应与已上市同品种一致与已上市同品种一致，并，并应能能全面反映注射全面反映注射剂中所含成份中所含成份。4

32、 4参照参照中中药、天然、天然药物物稳定性研究技定性研究技术指指导原原则进行行稳定性研究。仿制定性研究。仿制药的的稳定性定性应不低于已上市同品种（不低于已上市同品种（对比研究比研究）。）。五、五、仿制注射剂要求仿制注射剂要求0202药理临床部分药理临床部分药理毒理部分理毒理部分申申请仿制的中仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂，如，如结构明确的成份占构明确的成份占总固体固体90%90%以上的以上的，可，可仅提供提供过敏性、溶血性、刺激性敏性、溶血性、刺激性试验资料。料。其他注射其他注射剂，则需提供一般需提供一般药理学、急性毒性、理学、急性毒性、长期毒性、期毒性、过敏性、敏性、溶血性、刺激性等

33、安全性溶血性、刺激性等安全性试验资料。料。临床部分床部分按新注射按新注射剂要求完成要求完成I I、IIIIII期期临床床试验对被仿品种的全部功能主治（适被仿品种的全部功能主治（适应症）症）应进行行规范的范的临床床试验，以充，以充分分观察其人体安全性和有效性。察其人体安全性和有效性。六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求01011 1增加适增加适应症：症：提供相关的非提供相关的非临床床药效学效学试验资料料根据用量或根据用量或疗程，提供相关的安全性程，提供相关的安全性试验资料料应进行行I I、IIII、IIIIII期期临床床试验，以充分，以充分观察人体安全性和察人体安全性和疗效。效。如不增加

34、用量、不改如不增加用量、不改变用用药人群，可人群，可仅进行行IIII、IIIIII期期临床床试验。如增加用量或延如增加用量或延长疗程等，程等，还应进行行期期临床研究。床研究。用量和用量和疗程不程不变的，在的，在临床研究前完善床研究前完善【检查】项内容，其他内容，其他质量控制内容量控制内容可在可在临床研究期床研究期间完成。完成。2 2改改变工工艺：若若药用物用物质基基础没有改没有改变，要求同仿制的中，要求同仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂若若药用物用物质基基础有改有改变，要求同新的中，要求同新的中药、天然、天然药物注射物注射剂。六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求02023改改变用

35、法用量：用法用量：原原则上需上需进行行I、II、III期期临床床试验，如如不增加用量，用法不不增加用量，用法不变，可，可仅进行行II、III期期临床床试验。根据用法用量的改根据用法用量的改变情况，提供非情况，提供非临床安全研究床安全研究资料。料。4改改变用用药人群：人群：需需进行行I、II、III期期临床床试验。必要必要时需需进行非行非临床安全性研究及不同人群的床安全性研究及不同人群的人体人体药代代动力学力学研究。研究。六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求03035 5增加增加规格：格：若申若申请增加的增加的药品品规格与同品种上市格与同品种上市规格不一致，格不一致，应当遵循当遵循科学性

36、、合理性、必要性的科学性、合理性、必要性的原原则，提供充分的立，提供充分的立题依据，并依据，并视情况提供相关研究情况提供相关研究资料。料。（1 1）浓度没有改度没有改变的增加装量的增加装量规格，即格，即注射注射剂成分没有成分没有发生改生改变，仅是装量的改是装量的改变。（2 2）浓度度规格的改格的改变，即，即注射注射剂中中药物物浓度度发生了改生了改变，这类情况比情况比较复复杂，有，有单成分注成分注射射剂浓度的度的变化，多成分注射化，多成分注射剂浓度的度的变化；也有伴随化；也有伴随辅料或工料或工艺改改变等情况。需提供溶血、等情况。需提供溶血、刺激性等安全性研究刺激性等安全性研究资料，并料，并视浓度

37、度变化化带来的影响酌情来的影响酌情进行非行非临床研究及床研究及临床研究。床研究。A A：申申请单位无所申位无所申请的的给药途径途径规格，但有已上市格，但有已上市规格品种，按仿制要求格品种，按仿制要求进行研究和申行研究和申报B B：在已上市品种中，无所申在已上市品种中，无所申请的的给药途径途径规格，按照改格，按照改变给药途径要求途径要求进行研究和申行研究和申报。6 6变更原料更原料药来源来源要求同仿制的中要求同仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂。六、六、注射剂补充申请要求注射剂补充申请要求04047 7变更注射用更注射用辅料料如如变更注射用更注射用辅料的种料的种类或增加用量，要求同仿制的中或

38、增加用量，要求同仿制的中药、天然天然药物注射物注射剂。如如变更注射用更注射用辅料的来源或减少料的来源或减少辅料用量，料用量，应提供提供辅料料标准、准、检验报告以及告以及药物的相容性、物的相容性、稳定性等定性等药学学对比研究比研究资料，必要料，必要时提供非提供非临床及床及临床研究床研究资料。料。8 8其他中其他中药、天然、天然药物注射物注射剂的的补充申充申请根据根据补充申充申请的内容参照本技的内容参照本技术要求提供相要求提供相应的研究的研究资料。料。七、七、标签包装说明书标签包装说明书0101符合符合2424号令号令规定和指定和指导原原则要求要求【成份成份】包括所有的包括所有的药物成份和物成份和

39、应用的用的辅料，根据批件及所附料，根据批件及所附质量量标准明确准明确辅料。料。如如质量量标准中未明确所用准中未明确所用辅料，料，则不能确不能确认所用所用辅料。料。【功能主治功能主治】/【适适应症症】根据根据药物物临床研究床研究结果确定的果确定的药物适用的疾病范物适用的疾病范围、病情、病情、分型分期、人群。分型分期、人群。改改剂型或仿制的中型或仿制的中药、天然、天然药物注射物注射剂注册申注册申请也也应该根根据据该药品的品的临床床试验结果来确定。不能无果来确定。不能无临床依据地照搬原床依据地照搬原剂型的适型的适应症。症。七、七、标签包装说明书标签包装说明书0202【用法用量】【用法用量】用法中用法

40、中应该进行行详细描述，包括描述，包括临床床应用前用前药物的配制、稀物的配制、稀释的方法、的方法、稀稀释的溶液、稀的溶液、稀释的的浓度，度，药液配制后的存放液配制后的存放时间、使用前需要、使用前需要对药物性状的物性状的观察，滴注的速度、每次用察，滴注的速度、每次用药的的间隔隔时间。对于新于新药，应要求提供配制后的存放要求提供配制后的存放时间的研究的研究资料。料。对于于补充申充申请中中该项“药液配制后的存放液配制后的存放时间”等不明确的，等不明确的，暂不要不要求。求。【不良反不良反应】列出列出临床床试验中全部肯定或可能与中全部肯定或可能与药物有关的不良事件。物有关的不良事件。根据申根据申请材料内容

41、材料内容书写。写。对于有明确毒性成分的，于有明确毒性成分的，应写明其情况。写明其情况。国家已确国家已确认的内容（如根据不良反的内容（如根据不良反应通通报等）需在等）需在说明明书中明确。中明确。七、七、标签包装说明书标签包装说明书0303【注意事注意事项】尽量全面地列出尽量全面地列出临床床应用中可能出用中可能出现的各种担的各种担忧包括必要的未包括必要的未进行研究的相关信息。行研究的相关信息。如果未如果未进行行过特殊人群用特殊人群用药临床床试验者，需要在此予以者，需要在此予以说明明如本品未在孕如本品未在孕妇及哺乳期及哺乳期妇女、儿童以及老年人中女、儿童以及老年人中进行行过临床床试验，因此，因此，在

42、孕在孕妇及哺乳期及哺乳期妇女、儿童以及老年人中有效性和安全性用女、儿童以及老年人中有效性和安全性用药无法确定无法确定临床床试验中的排除病例中的排除病例标准，也需要在此予以准，也需要在此予以说明或适当的表述明或适当的表述要求同要求同“不良反不良反应”。【药物相互作用物相互作用】应包括包括药物相互作用的内容。物相互作用的内容。如无如无该项研究研究结果，需要特果，需要特别注意注意说明无与其他明无与其他药物混合或合并使用物混合或合并使用经验。七、七、标签包装说明书标签包装说明书0404【临床床试验】试验结果尽量表述清楚，不限于篇幅的限制。果尽量表述清楚，不限于篇幅的限制。【药理毒理理毒理】包括非包括非

43、临床主要床主要药效学效学试验及安全性及安全性试验结果。果。药效学方面效学方面为与与临床床疗效密切相关效密切相关的主要的主要药效效试验结果。果。安全性方面安全性方面应列出安全性列出安全性试验中出中出现的的对临床床应用安全有参考意用安全有参考意义的的试验结果，注意描述果，注意描述动物种属物种属类型、型、给药方法（方法（剂量、量、给药周期、周期、给药途径）和主要途径）和主要毒性表毒性表现等重要信息，等重要信息，如未如未发现明明显毒性、毒性靶器官，毒性、毒性靶器官，则不需列入不需列入。【贮藏藏】详细说明其明其贮藏方法，包括藏方法，包括贮藏的条件。藏的条件。上市后，上市后，药品生品生产企企业应根据上市后

44、安全性及有效性根据上市后安全性及有效性结果，特果，特别是不是不良反良反应和不良事件出和不良事件出现的情况，及的情况，及时提出提出说明明书的修的修订申申请。八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0101一一问：按照欧盟决策：按照欧盟决策树的要求，不能达到的要求，不能达到121121，1515分分钟灭菌，可菌，可选择F08F08的残存的残存概率法。概率法。请问，若，若产品能达到品能达到121121，1212分分钟灭菌，是否就不能菌，是否就不能选择121121，1010分分钟，同同样，能达到，能达到1010分分钟，就不能，就不能选择8 8分分钟，都是，都是F08F08的情况。的情况

45、。答：从微生物答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，染相同的情况下，灭菌菌F0F0值越大，无菌保越大，无菌保证水平越高。因此，水平越高。因此，显然然为降低降低产品残留微生物的品残留微生物的风险，尽量，尽量选择高的高的F0F0值是是顺理成章的。理成章的。二二问：在：在产品品质量量稳定的条件下，均能定的条件下，均能满足足121121，8 8分分钟和和115115，3030分分钟，哪个，哪个条件条件应该优先先选择呢？呢？答：不考答：不考虑产品理化品理化质量量稳定性，理定性，理论上上这两种条件达到的两种条件达到的F0F0值几乎几乎相等，无所相等，无所谓优选哪个。

46、但哪个。但实际生生产中，中，还要考要考虑灭菌器内菌器内产品中品中热穿透的情况，穿透的情况，灭菌器内不同部位的菌器内不同部位的产品品实际获得的得的F0F0值的差异，不同的差异，不同灭菌批次菌批次间产品的品的F0F0的差异等。的差异等。应该选择热分布差异小，分布差异小，产品品F0F0值差差异异较小的小的灭菌工菌工艺。八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0202三三问：申：申报资料中的料中的灭菌条件菌条件为“10121012，灭菌菌3030分分钟”，这种表示法是否种表示法是否规范范？答：答：暂不不说灭菌条件菌条件为“10121012，灭菌菌3030分分钟”是否是否规范，范，“10

47、121012，灭菌菌3030分分钟”本身不能称本身不能称为终端端灭菌，因菌，因“10121012，灭菌菌3030分分钟”几乎不能几乎不能计算算F0F0值。灭菌条件的表示可以参照中国菌条件的表示可以参照中国药典典20052005年版二部附年版二部附录168168灭菌法，菌法，12115min12115min或或11640min11640min。四四问：最：最终灭菌工菌工艺的的选择原原则是首是首选F012F012，而不是，而不是F08F08；还是只要达到是只要达到F08F08即可？即可？答：可参考欧盟答：可参考欧盟灭菌工菌工艺选择的决策的决策树。五五问：同品种：同品种10ml10ml、20ml20

48、ml注射注射剂，采取相同的，采取相同的灭菌方式是否合适？菌方式是否合适？答：同品种答：同品种10ml10ml、20ml20ml注射注射剂，可以采取相同的，可以采取相同的灭菌方式，但菌方式，但应进行行热穿透穿透试验，考察不同体，考察不同体积样品的品的热穿透是否有一致，同穿透是否有一致，同时考考虑采用采用的的灭菌方式菌方式应能保能保证大体大体积产品的无菌保品的无菌保证水平。水平。八、八、无菌工艺验证常见技术问题无菌工艺验证常见技术问题0303六六问：选择最高无菌保最高无菌保证水平的水平的灭菌工菌工艺，可能会与，可能会与产品的品的质量，如有关物量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡定性等方面有

49、冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申，国内申报时是是否否还需要需要进行行灭菌工菌工艺的的选择研究？研究？答：答：实际上，在上，在进行行灭菌工菌工艺选择研究研究过程中就程中就应该进行不同行不同灭菌条件下菌条件下样品品质量量变化的研究，化的研究，选择灭菌工菌工艺的的过程也是平衡无菌保程也是平衡无菌保证水平和（水平和（样品品质量）量）理化指理化指标的的过程，在程，在产品有品有临床需求的情况下，床需求的情况下，灭菌工菌工艺的的选择应以其自身能以其自身能达到的最高无菌保达到的最高无菌保证水平水平为原原则。对国外上市的粉国外上市的粉针剂，国内申，国内申报时也

50、也应对其采用粉其采用粉针剂型型进行研究，如主行研究，如主药确系确系对热、对水分不水分不稳定，定，则可以采用与国外相同的粉可以采用与国外相同的粉针剂；如果主；如果主药不是不是对热、对水分不水分不稳定，定，则应根据主根据主药的性的性质选择无菌保无菌保证水平高的水平高的剂型。型。七七问：决策：决策树中残存概率法是否亦中残存概率法是否亦优先先选择121121的温度条件？的温度条件？答：不一定，要根据答：不一定，要根据产品的品的稳定性确定，如果采用定性确定，如果采用更高温度和更短的更高温度和更短的时间能能满足残存概率法足残存概率法时，可能比，可能比较低温度，更低温度，更长时间的的灭菌条件菌条件对产品更有