《口服降糖药物应用》PPT课件.ppt

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1、2 2型糖尿病口服降糖型糖尿病口服降糖药物治物治疗Oralhypoglycemicdrugsforthetreatmentoftype2diabetes促促进胰胰岛素分泌素分泌剂（磺（磺脲类、非磺、非磺脲类）胰外降糖作用胰外降糖作用为主的主的药物（双胍物（双胍类）延延缓肠道内碳水化合物吸收的道内碳水化合物吸收的药物（物（-糖糖酐酶抑制抑制剂)改善胰改善胰岛素抵抗的素抵抗的药物物(噻唑烷二二酮类)二二肽基基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制）抑制剂2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a细胞）胞）肝肝脏中葡中葡萄糖萄糖产生生肌肉、脂肪肌肉、脂肪摄取取葡萄糖葡萄糖胰胰岛素抵抗素抵抗高

2、血糖高血糖肝肝脏胰胰腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝肝脏胰胰岛素素（细胞）胞）各各类药物降糖物降糖疗效效干预措施干预措施HbAHbA1C1C下降幅度下降幅度()磺脲类药物磺脲类药物1.0-2.01.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.01.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.5-1.40.5-1.4格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.50.5-1.5-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.80.5-0.8胰岛素胰岛素不等不等GLP-1GLP-10.5-1.00.5-1.0DPP4DPP40.5-0.80.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR

3、,SherwinR,andZinmanB.最新最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008促促进胰胰岛素分泌素分泌剂（磺（磺脲类、非磺、非磺脲类）胰外降糖作用胰外降糖作用为主的主的药物（双胍物（双胍类）延延缓肠道内碳水化合物吸收的道内碳水化合物吸收的药物（物（-糖糖酐酶抑制抑制剂)改善胰改善胰岛素抵抗的素抵抗的药物物(噻唑烷二二酮类)二二肽基基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制）抑制剂胰胰岛素促泌素促泌剂发展展历程程第一代第一代SUSU第二代第二代SUSU第三代第三

4、代SUSU2020世世纪5050年代年代开始用于开始用于临床床2020世世纪6060年代年代开始用于开始用于临床床2020世世纪9090年代初期年代初期用于用于临床床2020世世纪9090年代后期年代后期开始用于开始用于临床床 甲苯磺丁甲苯磺丁脲氯磺丙磺丙脲 格列本格列本脲、格列、格列齐特特 格列吡格列吡嗪、格列、格列喹酮格列美格列美脲非非SUSU胰胰岛素素促泌促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈胰胰岛素促泌素促泌剂：磺磺脲类、格列奈、格列奈类、苯丙氨酸衍生物、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠 细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物

5、：3次/天体重增加、过敏、低血糖磺磺脲类药物物(Sulfonylureas)禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKADKA(酮症酸中毒)1 1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制)不同不同长效制效制剂（一天一次）的（一天一次）的剂型特点型特点基基质剂型型惰性基质亲脂基质亲水基水基质表壳表壳剂型型不溶解表层可渗透表层动力渗透系力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定物恒定释放放药物可物可调节释放放药物

6、延物延迟释放放普通普通长效制效制剂半衰期长；有活性代谢产物有效血有效血药浓度度维持持时间延延长持持续释放放剂型（型（缓释或控或控释制制剂）促分泌促分泌剂与的作用与的作用瑞格列奈瑞格列奈格列本格列本脲格列美格列美脲 D860D860格列格列齐特特 那格列奈那格列奈格列吡格列吡脲 米格列奈米格列奈 磺磺脲类药物的物的药理作用理作用共性共性通通过胞吐胞吐分泌胰分泌胰岛素素去极化去极化K KATPATP 通道关通道关闭通道打开通道打开K K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺磺脲类CaCa2+2+内流内流 CaCa2+2+葡萄糖葡萄糖瑞格列奈瑞

7、格列奈（Repaglinide）适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量 药片规格：0.50.5、1 1、2mg2mg 餐前服用：,每日2 2、3 3次起始剂量 未使用过口服药：每餐前 使用过口服药物：每餐前3030分钟1-2mg1-2mg1-2周可见最大药效那格列奈那格列奈(Nateglinide)D-D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险促促进胰胰岛素分泌素分泌剂（磺（磺脲类、非磺、非磺脲类）胰外降糖作用胰外降糖作用为主的主的药物（双胍物（双胍类）延延缓肠道内碳水化合物吸收的道内碳水化合物吸收的药物（物（

8、-糖糖酐酶抑制抑制剂)改善胰改善胰岛素抵抗的素抵抗的药物物(噻唑烷二二酮类)二二肽基基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制）抑制剂双胍双胍类：二甲双胍二甲双胍(Metformin)优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态肾功能不全功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以原形由由肾脏排泄排泄二甲双胍二甲双胍在体内聚集在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍血清肌血清肌酐水平水平 男性男性1.5mg/

9、dL(132.6umol/L)1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min60ml/min2 2促促进胰胰岛素分泌素分泌剂（磺（磺脲类、非磺、非磺脲类）胰外降糖作用胰外降糖作用为主的主的药物（双胍物（双胍类）延延缓肠道内碳水化合物吸收的道内碳水化合物吸收的药物（物（-糖糖酐酶抑制抑制剂)改善胰改善胰岛素抵抗的素抵抗的药物物(噻唑烷二二酮类)二二肽基基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制）抑制剂 -葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶葡萄糖淀粉葡

10、萄糖淀粉酶多糖多糖单糖糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-a a糖苷糖苷酶抑制抑制剂（Alpha-glucosidaseinhibitor）延迟CHOCHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至TidTid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKADKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡促促进胰胰岛素分泌素分泌剂（磺（磺脲类、非磺、非磺脲类）胰外降糖作用胰外降糖作用为主的主的药物（双胍物（双胍类）延延缓肠道内碳水化合物吸收的道内碳水化合物吸收的药物（物（-糖糖酐酶抑制抑制剂)改善胰改善胰岛素抵抗的素抵抗的药物物(噻唑烷二二酮类)二二肽基基肽酶

11、-4-4（DPP-4DPP-4）抑制）抑制剂胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARPPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善 细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二二酮增敏增敏剂类（thiazolidinediones）PPARPPAR 激激动剂基因基因转录PPARPPAR RXRRXR蛋白合成蛋白合成mRNAmRNA 噻唑烷二二酮类(TZD)(TZD)的作用机制的作用机制增加增加对胰胰岛素的反素的反应 增加葡萄糖增加葡萄糖摄取取 降低脂肪酸降低脂肪酸释放放属于核受体属于核受体转录因子家族因子家族与与RXRRXR合成二聚体合成二聚体调节

12、基因基因转录以以调控脂代控脂代谢；与脂肪与脂肪细胞分化及胞分化及线粒体粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，生有关，与糖尿病，肥胖，高血高血压及炎症有关及炎症有关噻唑烷二二酮类：生物效：生物效应 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂可可能能原原因因TZDTZD的不良反的不良反应水水钠潴留潴留水水肿患者慎用患者慎用心衰心衰NYHANYHA分分级和和级密切密切监测有心衰危有心衰危险的患者密切的患者密切监测心功能心功能NY

13、HANYHA、级心衰禁用心衰禁用2 2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3 3水水钠潴留潴留水水肿和体重增加和体重增加加重心衰加重心衰风险与胰与胰岛素素联合合应用可能加重用可能加重水水钠潴留！潴留！血管血管扩张机制不明机制不明直接血管活性效直接血管活性效应毛毛细血管内皮血管内皮细胞通透性胞通透性激活激活肾小管的小管的醛固固酮敏感敏感性性钠运运转通道通道 口服降糖口服降糖药无法避免的无法避免的继发失效失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEe

14、tal.NEngljMed.2006;355;2427-2443促促进胰胰岛素分泌素分泌剂（磺（磺脲类、非磺、非磺脲类）胰外降糖作用胰外降糖作用为主的主的药物（双胍物（双胍类）延延缓肠道内碳水化合物吸收的道内碳水化合物吸收的药物（物（-糖糖酐酶抑制抑制剂)改善胰改善胰岛素抵抗的素抵抗的药物物(噻唑烷二二酮类)二二肽基基肽酶-4-4（DPP-4DPP-4）抑制）抑制剂2 2型糖尿病的病理生理挑型糖尿病的病理生理挑战肝肝脏葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰胰岛素抵抗素抵抗受受损的的肠促胰促胰岛素效素效应GIPGIP反反应胃排空率增加胃排空率增加胰胰岛素和胰淀素分泌减

15、少素和胰淀素分泌减少“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”IncretinIntestine Secretion InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治新的治疗方法方法IncretinIncretin肠促胰促胰岛激素激素肠肠促胰促胰岛岛激素激素效效应应Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）8060402010 5601201800*时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡

16、萄糖（mmol/l）10 56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p。8例健康志愿者肠促胰促胰岛激素激素:GLP-1:GLP-1和和GIPGIP由由远端消化道端消化道L L细胞分泌胞分泌 (回回肠和和结肠)以葡萄糖依以葡萄糖依赖的模式促的模式促进胰胰岛素素释放放以葡萄糖依以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖分泌，从而抑制肝糖输出出抑制胃的排空抑制胃的排空在在动物模型及离体人物模型及离体人类胰胰岛

17、中增中增强 细胞增殖和存活胞增殖和存活由近端消化道由近端消化道K K细胞分泌（十二指胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依以葡萄糖依赖的模式促的模式促进胰胰岛素素释放放在胰在胰岛细胞系中增胞系中增强 细胞增殖和胞增殖和存活存活GLP-1GIPGLP-1=GLP-1=胰高糖素胰高糖素样肽 1;GIP=1;GIP=葡萄糖依葡萄糖依赖性促胰性促胰岛素多素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:5

18、31544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1(DPP-4 GLP-1(DPP-4 抑制抑制剂剂)的作用机制的作用机制活性活性肠促胰促胰岛激素激素GLP-1GLP-1和和GIPGIP释放放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平摄食食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃胃肠道道DPP-4 DPP-4 酶失活的失活

19、的GLP-1GLP-1XDPP-4 DPP-4 inhibitorinhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰胰岛素素(GLP-1&GIP)(GLP-1&GIP)葡萄糖依葡萄糖依赖性的性的 葡萄糖依葡萄糖依赖性的性的胰腺失活的失活的GIPGIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitorDPP-4 inhibitor可升高活性可升高活性肠促胰促胰岛激素水平，从而增加和延激素水平，从而增加和延长其活其活性作用性作用

20、Beta cellsBeta cellsAlpha cellsAlpha cells 外周外周组织对葡萄的葡萄的摄取取GLP-1:GLP-1:葡萄糖依葡萄糖依赖性性调节糖尿病患者糖尿病患者胰胰岛素和胰高糖素水平的作用素和胰高糖素水平的作用葡萄糖葡萄糖胰高糖素胰高糖素当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1GLP-1对胰高糖素的分胰高糖素的分泌抑制作用即减弱泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1GLP-1对胰胰岛素的分泌素的分泌刺激作用即减弱刺激作用即减弱*P2 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10N=10）mmol/L25020015010050mg/d

21、L*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射注射时间时间pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰安慰剂GLP-1胰胰岛素素00000Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：74174430Ca2+胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道KIRVm胰腺胰腺 细胞细胞IP3cAMP葡萄糖激酶葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1Time,minIRI

22、nsulin,mU/L806040200180601200健康健康对照照(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖口服糖负荷荷静静脉葡萄糖脉葡萄糖输注注正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia 1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.Vilsbll T,Holst J

23、J.Diabetologia 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肠促胰促胰岛激素效激素效应减弱减弱GLP-1在人体中作用当当摄取食物取食物时。刺激胰刺激胰岛素分泌素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌减减缓胃排空胃排空改善胰改善胰岛素敏感性素敏感性减少食物减少食物摄取取长期影响期影响动物物实验证明：明：促促进细胞增殖和胞增殖和维持持细胞功能胞功能肠促胰促胰岛激素通激素通过DPP-4DPP-4酶迅速代迅速代谢灭活活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drug

24、s 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GIP释放释放无活性无活性GLP-1GIP进餐进餐活性活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟分钟GIPt1/2=5-7分钟分钟DPP-4DPP-4酶抑制抑制剂的特性的特性口服治疗内源性的GLP-1GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复1.1%基于基于肠肠促胰促胰岛岛激素的治激素的治疗疗对实验

25、动对实验动物胰物胰岛细岛细胞量的影响胞量的影响非糖尿病对照H&E 胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病对照使用西格列汀处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白空白载体或西格列汀体或西格列汀处理理HFD/STZHFD/STZ糖尿病小鼠，共糖尿病小鼠，共1111周。冷周。冷冻各各组的完整胰腺，并的完整胰腺，并对连续切片切片进行行H&EH&E、抗胰抗胰岛素抗体（素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（素与胰高血糖素重叠染色（I/GI/G）动物物实验研究研究结果果显示示使使 细胞与胞与 细胞比例正常胞比例正常增加胰增加胰岛素阳性素阳性 细胞数量胞数量增加胰腺内胰增加胰腺内胰岛素含量素含量James Mu et al.Diabetes.2006;55:1695-1704细胞功能随着时间推移呈进行性下降 谢 谢