生物药物的质量管理与控制.ppt

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1、 第五节第五节 基因工程药物质量控制基因工程药物质量控制 一、质量标准：一、质量标准：1 1、基因工程药物定义：采用新的生物技术方法，利用细、基因工程药物定义：采用新的生物技术方法，利用细菌、酵母或哺乳动物细胞作为活性宿主，进行生产的作为菌、酵母或哺乳动物细胞作为活性宿主，进行生产的作为治疗、诊断等用途的多肽和蛋白质类药物。治疗、诊断等用途的多肽和蛋白质类药物。2 2、质量标准、质量标准 1983 1983 重组重组DNADNA生产的药品、生物制品的生产和检定要点生产的药品、生物制品的生产和检定要点 1987 1987 基因重组技术医药产品的生产及质量控制基因重组技术医药产品的生产及质量控制

2、1988 1988 生物技术医药产品临床生物安全性试验要求生物技术医药产品临床生物安全性试验要求 1990 1990 生物技术生产细胞因子的质量控制生物技术生产细胞因子的质量控制 2000 2000 中国生物制品规程中国生物制品规程1 1、原料、原料目的基因：来源，制备过程，结构目的基因：来源，制备过程，结构 表达载体：性质，来源，结构表达载体：性质，来源，结构 宿主细胞宿主细胞:名称，来源，历史等名称，来源，历史等 1 1 表达载体和宿主细胞表达载体和宿主细胞 应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来源、克隆应提供有关表达载体详细资料，包括基因的来源、克隆和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传特

3、性。应说明载体和鉴定，表达载体的构建、结构和遗传特性。应说明载体组成各部分的来源和功能，如复制子和启动子来源，或抗组成各部分的来源和功能，如复制子和启动子来源，或抗生素抗性标志物。提供至少包括构建中所用位点的酶切图生素抗性标志物。提供至少包括构建中所用位点的酶切图谱。应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名称、来谱。应提供宿主细胞的资料，包括细胞株（系）名称、来源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。源、传代历史、检定结果及基本生物学特性等。应详细说明载体引入宿主细胞的方法及载体在宿主细胞应详细说明载体引入宿主细胞的方法及载体在宿主细胞内的状态（是否整合到染色体内）及拷贝数。应提供宿主内的状

4、态（是否整合到染色体内）及拷贝数。应提供宿主和载体结合后的遗传稳定性资料。和载体结合后的遗传稳定性资料。2 2克隆基因的序列克隆基因的序列 应提供插入基因和表达载体两侧端控制区的核苷酸序列。应提供插入基因和表达载体两侧端控制区的核苷酸序列。所有与表达有关的序列均应详细叙述。所有与表达有关的序列均应详细叙述。3 3表达表达 应详细叙述在生产过程中，启动和控制克隆基因在宿主细应详细叙述在生产过程中，启动和控制克隆基因在宿主细胞中的表达所采用的方法及表达水平。胞中的表达所采用的方法及表达水平。4 4原辅料原辅料 原辅料应按照国家药品监督管理局有关规定执行。动物源原辅料应按照国家药品监督管理局有关规定

5、执行。动物源性原料的使用应提供来源及质控检测资料性原料的使用应提供来源及质控检测资料2 2、培养过程质量控制、培养过程质量控制生产用细胞库：种子批，来源，保存等生产用细胞库：种子批，来源，保存等有限代次的生产：条件，材料，方法、代次等有限代次的生产：条件，材料，方法、代次等连续培养连续培养 ：定期检查：定期检查 1 1主细胞库（主细胞库（MASTERCELLBANKMASTERCELLBANK）rDNA rDNA制品的生产应采用种子批（制品的生产应采用种子批（SEEDLOTSEEDLOT）系统。从已建）系统。从已建立的主细胞库中，再进一步建立生产细胞库（立的主细胞库中，再进一步建立生产细胞库（

6、WCBWCB）。含）。含表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在此过表达载体的宿主细胞应经过克隆而建立主细胞库。在此过程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不同细程中，在同一实验室工作区内，不得同时操作两种不同细胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同细胞胞（菌种）；一个工作人员亦不得同时操作两种不同细胞或菌种。或菌种。应详细记录种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿应详细记录种子材料的来源、方式、保存及预计使用寿命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定命。应提供在保存和复苏条件下宿主载体表达系统的稳定性证据。采用新的种子批时，应重新作全面检定。性证据。采用新的种子

7、批时，应重新作全面检定。种子批不应含有外源致癌因子，不应含有感染性外源因子，种子批不应含有外源致癌因子，不应含有感染性外源因子，如细菌、支原体、真菌及病毒。有些细胞株含有某些内源如细菌、支原体、真菌及病毒。有些细胞株含有某些内源病毒，例如逆转录病毒，且不易除去。当已确知在原始细病毒，例如逆转录病毒，且不易除去。当已确知在原始细胞库或载体部分中污染此类特定内源因子时，则应能证明胞库或载体部分中污染此类特定内源因子时，则应能证明在生产纯化过程可使之灭活或清除。在生产纯化过程可使之灭活或清除。2 2有限代次生产有限代次生产 用于培养和诱导基因产物的材料和方法应有详细资料培用于培养和诱导基因产物的材料

8、和方法应有详细资料培养过程及收获时，应有敏感的检测措施控制微生物污染。养过程及收获时，应有敏感的检测措施控制微生物污染。应提供培养生长浓度和产量恒定性方面的数据，并应确立应提供培养生长浓度和产量恒定性方面的数据，并应确立废弃一批培养物的指标。根据宿主细胞载体系统的稳定废弃一批培养物的指标。根据宿主细胞载体系统的稳定性资料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍增数或传代性资料，确定在生产过程中允许的最高细胞倍增数或传代代次，并应提供最适培养条件的详细资料。代次，并应提供最适培养条件的详细资料。在生产周期结束时，应监测宿主细胞载体系统的特性，在生产周期结束时，应监测宿主细胞载体系统的特性，例如质粒拷贝

9、数、宿主细胞中表达载体存留程度、含插入例如质粒拷贝数、宿主细胞中表达载体存留程度、含插入基因的载体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个原始细基因的载体的酶切图谱。一般情况下，用来自一个原始细胞库的全量培养物进行监测，必要时应做一次目的基因的胞库的全量培养物进行监测，必要时应做一次目的基因的核苷酸序列分析。核苷酸序列分析。3 3连续培养生产连续培养生产基本要求同基本要求同2 2项。项。应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性资料，以及应提供经长期培养后所表达基因的分子完整性资料，以及宿主细胞的表型和基因型特征。每批培养的产量变化应在宿主细胞的表型和基因型特征。每批培养的产量变化应在规定范围内。对可

10、以进行后处理及应废弃的培养物，应确规定范围内。对可以进行后处理及应废弃的培养物，应确定指标。从培养开始至收获，应有敏感的检查微生物污染定指标。从培养开始至收获，应有敏感的检查微生物污染的措施。的措施。根据宿主载体稳定性及表达产物的恒定性资料，应规根据宿主载体稳定性及表达产物的恒定性资料，应规定连续培养的时间。如属长时间连续培养，应根据宿主定连续培养的时间。如属长时间连续培养，应根据宿主载体稳定性及产物特性的资料，在不同间隔时间作全面检载体稳定性及产物特性的资料，在不同间隔时间作全面检定。定。3 3、纯化工艺、纯化工艺杂质：病毒、核酸、杂蛋白、糖等杂质：病毒、核酸、杂蛋白、糖等除杂方法：沉淀、电

11、泳、色谱等除杂方法：沉淀、电泳、色谱等指标：纯度，提纯倍数，收率指标：纯度，提纯倍数，收率对于收获、分离和纯化的方法应详细记述，应特别注意污对于收获、分离和纯化的方法应详细记述，应特别注意污染病毒、核酸以及有害抗原性物质的去除。染病毒、核酸以及有害抗原性物质的去除。采用亲和层析技术（如用单克隆抗体）应有检测可能污采用亲和层析技术（如用单克隆抗体）应有检测可能污染此类外源性物质的方法，不应含有可测出的异种免疫球染此类外源性物质的方法，不应含有可测出的异种免疫球蛋白。蛋白。对整个纯化工艺应进行全面研究，包括能够去除宿主细对整个纯化工艺应进行全面研究，包括能够去除宿主细胞蛋白、核酸、糖、病毒或其它杂

12、质以及在纯化过程中加胞蛋白、核酸、糖、病毒或其它杂质以及在纯化过程中加入的有害的化学物质等。入的有害的化学物质等。关于纯度的要求可视制品的用途和用法而确定，例如，关于纯度的要求可视制品的用途和用法而确定，例如，仅使用一次或需反复多次使用；用于健康人群或用于重症仅使用一次或需反复多次使用；用于健康人群或用于重症患者；对纯度可有不同程度要求。患者；对纯度可有不同程度要求。4 4、产品质量控制、产品质量控制生物学效价测定：活性生物学效价测定：活性蛋白质纯度检查：重组蛋白蛋白质纯度检查：重组蛋白比活性：单位质量蛋白质所具有的活性比活性：单位质量蛋白质所具有的活性蛋白质性质鉴定蛋白质性质鉴定非特异性鉴别

13、非特异性鉴别特异性鉴别特异性鉴别相对分子量相对分子量等电点等电点肽图肽图光谱光谱氨基酸组成氨基酸组成氨基酸测序氨基酸测序免疫原性免疫原性 （1 1）氨基酸组成）氨基酸组成使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需要时应考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析要时应考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一般意义较小。在多数情况下，氨基

14、酸定量分析数据可用于般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于确定蛋白含量。确定蛋白含量。（2 2）氨基酸末端序列）氨基酸末端序列氨基酸末端分析用于鉴别氨基酸末端分析用于鉴别N-N-端和端和C-C-端氨基酸的性质和同质端氨基酸的性质和同质性。若发现目的产品的末端氨基酸发生改变时，应使用适性。若发现目的产品的末端氨基酸发生改变时，应使用适当的分析手段判定变异体的相应变异数量。应将这些氨基当的分析手段判定变异体的相应变异数量。应将这些氨基酸末端序列与来自目的产品基因序列推导的氨基酸末端序酸末端序列与来自目的产品基因序列推导的氨基酸末端序列进行比较。列进行比较。（3 3）肽谱）肽谱应用合适的

15、酶或化学试剂使所选的产品片段产生不连续多应用合适的酶或化学试剂使所选的产品片段产生不连续多肽，应用肽，应用HPLCHPLC或其他适当的方法分析该多肽片段。应尽量或其他适当的方法分析该多肽片段。应尽量应用氨基酸组成分析技术，应用氨基酸组成分析技术，N-N-末端测序或质谱法鉴别多肽末端测序或质谱法鉴别多肽片段。经验证的肽谱分析经常是确证目的产品结构片段。经验证的肽谱分析经常是确证目的产品结构/鉴别鉴别的适当方法。的适当方法。（4 4）分子量）分子量应用分子筛层析法、应用分子筛层析法、SDS-PAGESDS-PAGE（还原和（还原和/或非还原条件或非还原条件 下）、质谱测定法、或其他适当技术测定分子

16、量。下）、质谱测定法、或其他适当技术测定分子量。（5 5）等电点）等电点通过等电聚焦电泳或其他适当的方法测定。通过等电聚焦电泳或其他适当的方法测定。（6 6）消光系数（或克分子吸光度）消光系数（或克分子吸光度）多数情况下，可取目的产品于多数情况下，可取目的产品于UV/UV/可见光波长处测定消光可见光波长处测定消光系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/UV/可可见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。（

17、7 7）相对分子质量测定）相对分子质量测定应用应用PAGEPAGE、等电聚焦电泳、等电聚焦电泳、SDSSDSPAGEPAGE、免疫印迹、毛细、免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法，获得目的产品管电泳法或其他适当的方法，获得目的产品/药物的一致药物的一致性，同一性和纯度的电泳图谱和数据。性，同一性和纯度的电泳图谱和数据。（8 8）非特异性鉴别）非特异性鉴别应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相层析、亲应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相层析、亲和层析或其他适当方法，获得目的产品和层析或其他适当方法，获得目的产品/药物的一致性、药物的一致性、同一性和纯度的层析图谱和数据。适当时，应用紫

18、外或可同一性和纯度的层析图谱和数据。适当时，应用紫外或可见光吸收光谱法测定，使用圆二色谱、核磁共振（见光吸收光谱法测定，使用圆二色谱、核磁共振（NMRNMR）、）、或其他适当的方法检测制品的高级结构或其他适当的方法检测制品的高级结构.杂质检测：杂蛋白，杂质检测：杂蛋白，非蛋白杂质：细菌，病毒，热原，非蛋白杂质：细菌，病毒，热原，DNADNA安全性：致突变，致畸，致癌等安全性：致突变，致畸，致癌等 来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多多肽；核酸（宿主细胞肽；核酸（宿主细胞/载体载体/总总DNADNA）；多糖及病毒。对于）；多糖及病毒。对于宿

19、主细胞蛋白，一般应用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵宿主细胞蛋白，一般应用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵敏的免疫检测方法。可通过对产品的直接分析方法（如杂敏的免疫检测方法。可通过对产品的直接分析方法（如杂交技术法）检测宿主细胞的交技术法）检测宿主细胞的DNADNA水平，或通过标记实验水平，或通过标记实验（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于有意导入的病毒，应验证生产工艺中去除有意导入的病毒，应验证生产工艺中去除/灭活病毒的能灭活病毒的能力。力。来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸、病毒）、来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸、病毒）、

20、抗生素、血清及其他培养基组分。抗生素、血清及其他培养基组分。来源于下游工艺产生的杂质包括酶、化学来源于下游工艺产生的杂质包括酶、化学/生化处理试生化处理试 剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如 重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体配体 （如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。（2 2）产品相关杂质）产品相关杂质 以下为最常见的目的产品的分子变异体，并列出了相以下为最常见的目的产品的分子变异体，并列出了相 应的检测方法：应的检测方法：化学修饰类型：应考虑脱

21、酰胺、异构化、错配化学修饰类型：应考虑脱酰胺、异构化、错配S-SS-S连接连接 和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴 别，可应用层析法和别，可应用层析法和/或电泳法（如或电泳法（如HPLCHPLC、毛细管电泳、毛细管电泳、质谱法、圆二色谱）。质谱法、圆二色谱）。降解物和聚合体：降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚体：可用分子筛层析法进行定量；聚合体包括二聚体和多聚体：可用分子筛层析法进行定量；降解物：应建立降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解物：应建立降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解产物进行监测。降解产物进行监测。第六节

22、第六节 新药开发的主要过程新药开发的主要过程一、新药研究开发的主要过程：一、新药研究开发的主要过程：1 1、确定研究计划；、确定研究计划；2 2、准备化合物；、准备化合物；3 3、药理筛选；、药理筛选；4 4、化学实验；、化学实验；5 5、临床前、临床前期；期；6 6、临床前、临床前期；期；7 7、期临床；期临床；8 8、期临床；期临床；9 9、期临床；期临床；1010、注册申请上市；、注册申请上市；1111、监测。、监测。临床试验临床试验 可分为三期，可分为三期，一期是在健康志愿者上试用，一期是在健康志愿者上试用，二期是在少数患者上试用，二期是在少数患者上试用，三期在大量患者上试用。三期在大

23、量患者上试用。申报资料项目综述资料综述资料 ：1 1、药品名称。、药品名称。2 2、证明性文件。、证明性文件。3 3、立题目的与依据。、立题目的与依据。4 4、对主要研究结果的总结及评价。、对主要研究结果的总结及评价。5 5、药品说明书样稿、起草说明及、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。最新参考文献。6 6、包装、标签设计样稿。、包装、标签设计样稿。药学研究资料药学研究资料7 7、药学研究资料综述。、药学研究资料综述。8 8、药材来源及鉴定依据。、药材来源及鉴定依据。9 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、

24、产地加工和炮制方法等。技术、产地加工和炮制方法等。1010、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及 有关资料。有关资料。1111、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。种子等。1212、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。、质量研究工作的试验资料及文献资料。15 15、药品标准草案及

25、起草说明，并提供药品标准、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准 物质及有物质及有 关资料。关资料。16 16、样品检验报告书。、样品检验报告书。17 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。药理毒理研究资料 1919、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。20 20、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。21 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。22 22、急性毒性试验

26、资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。23 23、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。2424、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25 25、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。26 26、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。27 27、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资

27、料及文献资料。28 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料临床试验资料 2929、临床试验资料综述。、临床试验资料综述。30 30、临床试验计划与方案。、临床试验计划与方案。31 31、临床研究者手册。、临床研究者手册。32 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33 33、临床试验报告。、临床试验报告。新药研究新药研究药品有效性药品有效性药品安全性药品安全性多种生物医学多种生物医学研究技能研究技能人的健康人的健康质量管理规范质量管理规范特殊商品特殊商品独创性独创性有竞争力有竞争力R&D风险大风险大费时多费

28、时多耗资巨耗资巨化学化学机械设备机械设备医药医药材料材料生物生物 新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发的的的的系系系系统统统统工工工工程程程程1、药品、药品(pharmaceutical product):指用于预防、治疗、指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质。定有适应症、用法和用量的物质。2、新药、新药(New drug):指指(我国我国)未生产过的药品。已生产未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或的药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症或制成新的复方制

29、剂，亦按新药管理。制成新的复方制剂，亦按新药管理。3、新药分类：、新药分类：中药中药 chinese herbal medicine orTCM 化学药品化学药品 chemical pharmacon 生物制品生物制品 biotech products.新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发的的的的基基基基本本本本概概概概念念念念 中药新药的分类中药新药的分类第一类：第一类：1、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和、中药材的人工制成品：根据该药材的特性和主要组分用人工方法制成的产品。人工牛黄、主要组分用人工方法制成的产品。人工牛黄、麝香麝香 2、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品

30、标、新发现的中药材及其制剂：指无国家药品标准的中药材。含新的菌类药材。准的中药材。含新的菌类药材。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药分分分分类类类类3、中药材中提取的有效成分及其制剂：、中药材中提取的有效成分及其制剂：指提取的单一化学指提取的单一化学 成分（纯度在成分（纯度在90%以上）以上），须按中医理论指导临床用药。须按中医理论指导临床用药。4、复方中提取的有效成分。、复方中提取的有效成分。第二类：第二类：1 1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单 方或复方。方或复方。2 2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部指历代本草

31、有、中药材新的药用部位及其制剂：药用部指历代本草有 记载。记载。3 3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。有效、中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。有效 部位指提取的非单一化学成分。总黄酮、总生物碱。部位指提取的非单一化学成分。总黄酮、总生物碱。4 4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。、中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。如培植牛黄，引流熊胆。5 5、复方中提取的有效位群。、复方中提取的有效位群。第三类：第三类：1 1、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制剂。其处方、新的中药复方制剂：法定标准未收载的制剂。其处方 中的组分均应符合法定标准

32、。中的组分均应符合法定标准。2 2、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。、以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3 3、从国外引种或引进养殖的进口药材及其制剂。、从国外引种或引进养殖的进口药材及其制剂。第四类：第四类：1 1、改变剂型或改变给药途径的制剂。、改变剂型或改变给药途径的制剂。2 2、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。、国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类：增加新主治病症的药品。第五类：增加新主治病症的药品。生生 物物 制品制品第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，第二类：国外已批

33、准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品。我国也未进口的生物制品。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药分分分分类类类类第三类：第三类：1 1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。、疗效以生物制品为主的新复方制剂。2 2、工艺重大改革后的生物制品。、工艺重大改革后的生物制品。第四类；第四类；1 1、国外药典或规程已收载的生物制品。、国外药典或规程已收载的生物制品。2 2、已在我国批准进口注册的生物制品。、已在我国批准进口注册的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。第五类：增加适应症的生物制品。（一）、临床前研究与（一）、临床前研究与INDIND任务：系统评价新

34、的侯选药物，确定是否进入临床试任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为验。这一阶段国外统称为Investigational new Investigational new drug,IND.drug,IND.这一阶段的研究工作按这一阶段的研究工作按GLPGLP标准主要在实验标准主要在实验室内进行。室内进行。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发研研研研究究究究过过过过程程程程1 1、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；多组分、药学研究：化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上研究：制备药物，确定其主要药效成分的

35、结构。在此基础上研究：制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性研究。量稳定性研究。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程2 2、临床前药理学与毒理学评价、临床前药理学与毒理学评价 任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究

36、机体对受试药物的处置规律。统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。目的：是保证临床用药的安全有效。目的：是保证临床用药的安全有效。一般毒性试验一般毒性试验 (1)(1)急性毒性试验急性毒性试验 ：动物一次经口接受单剂量或：动物一次经口接受单剂量或24h24h内接内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。LD50LD50(2)(2)重复给药毒性试验（

37、长期毒性试验）：重复给药毒性试验（长期毒性试验）：血液学、生血液学、生化学、组织学，解剖、化学、组织学，解剖、电子显微镜等。电子显微镜等。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程特殊毒性试验特殊毒性试验(1)(1)遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。(2)(2)生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配前影响。交配前-怀孕怀孕

38、-着床着床-硬腭闭合硬腭闭合-怀孕末期怀孕末期-出出生生-断奶断奶-性成熟。性成熟。(3)(3)致癌毒性试验致癌毒性试验药物依赖性试验，毒物代谢动力学试验药物依赖性试验，毒物代谢动力学试验 新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程（二）、新药药理研究的基本内容与要求（二）、新药药理研究的基本内容与要求 1、药效学研究意义、药效学研究意义 基本要求基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或安全，有效、可控和稳定，其中有效性或 疗效确切是新药治病救人的首要条件。疗效确切是新药治病救人的首要条件。新药有效性评价方法新药有效性评价方法：实验部

39、分（药效学试验）和临实验部分（药效学试验）和临床部分床部分重要性和局限性重要性和局限性：A.发现研制新药及对药物进行再评价；发现研制新药及对药物进行再评价；B.为新药的临床研究奠定基础；为新药的临床研究奠定基础；C.补充临床研究的不足；补充临床研究的不足；D.揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究；揭示药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律研究；E.药效学研究的局限性药效学研究的局限性2、药效学研究的基本内容、药效学研究的基本内容 （1）试验设计：）试验设计：根据与原则、设计方案根据与原则、设计方案 （2）试验方法：）试验方法：体外实验和体内实验体外实验和体内实验 （3）药效学实验的动

40、物模型）药效学实验的动物模型 （4）药效学实验的指标：）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重显性、客特异性、敏感性、重显性、客 观性、指标的量化（定性，半定量，定量）观性、指标的量化（定性，半定量，定量）（5）药效学研究的动物选择：）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和种类、品系、动物等级和 健康、实验设施、年龄、性别健康、实验设施、年龄、性别 （6）对受试药物的要求）对受试药物的要求 处方固定、制备工艺处方固定、制备工艺 、药品质量标准基本稳定、给、药品质量标准基本稳定、给 药途径药途径（7）药效学实验的）药效学实验的 剂量：剂量：临床等效剂量、剂量的设置临床等效剂量、剂量的设置（8

41、）给药途径和方法）给药途径和方法 给药容量、不同剂量的体现、给药方式给药容量、不同剂量的体现、给药方式（9）药效学研究的对照）药效学研究的对照 A.正常（空白）对照、正常（空白）对照、B.模型对照、模型对照、C.标准阳性药物对照、标准阳性药物对照、D.治疗措施对照。治疗措施对照。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程3、一般药理学研究：、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药指对新药主要药效作用以外广泛药 理作用的研究。理作用的研究。A、精神神经系统：、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿观察给药后动物的外表、毛发、姿

42、势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体 位变化等。位变化等。B、心血管系统：、心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电给药后动物心率、心律、血压、心电 图等有无变化。图等有无变化。C、呼吸系统：、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。给药后呼吸频率、幅度和节律变化。D、其他：、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。消化、泌尿、血液、免疫等。4、复方药理学研究：、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其通过实验确定复方组成的依据及其 合理性，明确复方组成药物在药效作用上的相互关系。合理性，明确复方组成药物在药效作用上的相互关系。新新新新药

43、药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程5 5、药代动力学研究药代动力学研究 （吸收、分布及排泄动力学）（吸收、分布及排泄动力学）（1 1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度用三种剂量做药物浓度-时间曲线。明确是否有时间曲线。明确是否有线性关系。线性关系。（2 2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常 数、数、CmaxCmax（最大浓度）、（最大浓度）、TmaxTmax（最大辐射量的时间）、最大辐射量的时间）、清除率、清除率、t t

44、 1/21/2 等参数。等参数。（3 3）测定血浆蛋白结合率；）测定血浆蛋白结合率；（4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的 分布。分布。（5）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。）排泄试验至少做尿、粪、胆汁中的排泄量。（6）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写）应写明化合物纯度。应用放射性标记者，要写 明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的明标记部位。应结合层析等方法证明所测定的 化合物是原型药物或代谢产物。化合物是原型药物或代谢产物。（三）、临床研究与（三）、

45、临床研究与NDANDA（新药申请）（新药申请）主要任务：主要任务：A A、按照、按照GCPGCP的要求和规定是在人体上确证新药的疗效的要求和规定是在人体上确证新药的疗效和毒性。和毒性。B B、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终、临床研究是评价侯选药物能否成为一个新药的最终的标准，这一阶段称为的标准，这一阶段称为New drug application,NDA.New drug application,NDA.新药临床试验分为新药临床试验分为、期。期。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程1、期（期（phase）:初步临床药理学

46、及人体安全评价试验。初步临床药理学及人体安全评价试验。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学（pharmacokinetics）,为制定给药方案提供依据。为制定给药方案提供依据。2、期（期（phase ）：是随机盲法对照临床试验。对新）：是随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。3、期（期（phase ）：是扩大的多中心临床试验。应遵循）：是扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。4、期（期（phase

47、）：是新药上市后监测。注意罕见不良）：是新药上市后监测。注意罕见不良反应。反应。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程（四）、临床研究的基本条件（四）、临床研究的基本条件 1、选择合格的临床试验单位和研究人员；、选择合格的临床试验单位和研究人员；2、建立各单位的伦理委员会、建立各单位的伦理委员会(ethics committee);3、试验前获得病人的知情同意书、试验前获得病人的知情同意书(informed consent);4、制定符合、制定符合GCP要求的临床试验方案要求的临床试验方案(protocol)；5、建立标准化的、建立标准

48、化的Standard operating procedure,SOP;（标准作业程序）（标准作业程序）6、进行正确的数据处理与统计分析、进行正确的数据处理与统计分析 7、建立临床试验质控监督体系。、建立临床试验质控监督体系。新新新新药药药药研研研研究究究究开开开开发发发发新新新新药药药药研研研研究究究究过过过过程程程程（五）、新药的申报与审批（五）、新药的申报与审批 1、新药的申报：完成、新药的申报：完成 期临床试验后经国家药品期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给监督管理局批准，即发给“新药证书新药证书”；持有；持有“药品生产企业许可证药品生产企业许可证”，并符合，并符合GMP要求的要

49、求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。号的单位方可生产新药。2、加快程序审评：一类新药。、加快程序审评：一类新药。3、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一、新药生产：第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产，试生产期为律为试生产，试生产期为2年。其他各类新药一般批准年。其他各类新药一般批准为正式生产。为正式生产。4、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装、新药的补充申请：增加规格、改进生产工艺、改变包装等。等。5、新药保护：一类新药、新药保护：一类新药12年，二、三类为年，二、三类为8年，四、五类

50、为年，四、五类为6年年。（一）化学结构：化学结构是新药研究的最关键和最基础的（一）化学结构：化学结构是新药研究的最关键和最基础的资料。测定化学结构一般采用的方法有：元素分析、官能资料。测定化学结构一般采用的方法有：元素分析、官能团分析、光谱分析。另外，还可针对新药特点进行其他的团分析、光谱分析。另外，还可针对新药特点进行其他的特殊分析，如氨基酸序列分析等。特殊分析，如氨基酸序列分析等。二、原料药的研究二、原料药的研究（二）理化性质：（二）理化性质：对新药研究可从两个方面考虑，对新药研究可从两个方面考虑，一是它的属性部分，二是可能一是它的属性部分，二是可能一是它的属性部分，二是可能一是它的属性部