《非甾体抗炎药》PPT课件.ppt

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1、 第四章第四章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药n n 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatogy(Nonsteroidal Antiinflammatogy DrugsDrugs，NSAIDs)NSAIDs)按主要的临床用途可分为按主要的临床用途可分为解热镇解热镇痛药和非甾体抗炎药痛药和非甾体抗炎药。这两类药物常兼有类似的。这两类药物常兼有类似的抗炎、解热、镇痛作用，临床主要用于消炎镇痛、抗炎、解热、镇痛作用，临床主要用于消炎镇痛、抗风湿。抗风湿。n n 解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制都是解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用机制都是通过

2、抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的通过抑制花生四烯酸环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成而达到消炎、解热、镇痛作用的，因此生物合成而达到消炎、解热、镇痛作用的，因此这两类药物并无本质的区别，总称非甾体抗炎药。这两类药物并无本质的区别，总称非甾体抗炎药。第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药n n 解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正解热镇痛药是一类能使发热病人的体温降至正常，并能缓解疼痛的药物。常，并能缓解疼痛的药物。解热镇痛药的镇痛作解热镇痛药的镇痛作用和吗啡类镇痛药不同，用和吗啡类镇痛药不同，其作用部位主要是在外其作用部位主要是在外周，镇痛范围限于头痛、牙痛、神经痛、肌肉病、周，镇痛范围限

3、于头痛、牙痛、神经痛、肌肉病、关节痛和月经痛等慢性钝痛，对于急性锐痛如创关节痛和月经痛等慢性钝痛，对于急性锐痛如创伤性疼痛和内脏平滑肌痉孪所致的绞痛等几乎无伤性疼痛和内脏平滑肌痉孪所致的绞痛等几乎无效。这类药物大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻效。这类药物大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状，除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用，其症状，除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用，不易产生耐受性及成瘾性。不易产生耐受性及成瘾性。n n 解热镇痛药与镇痛药比较解热镇痛药与镇痛药比较作用部作用部作用部作用部位位位位 作用机制作用机制作用机制作用机制 镇痛类型镇痛类型镇痛类型镇痛类型 缺点缺点缺点缺点 镇痛药镇痛药镇

4、痛药镇痛药 中枢中枢中枢中枢 阿片受体激阿片受体激阿片受体激阿片受体激动剂动剂动剂动剂 创伤性剧创伤性剧创伤性剧创伤性剧痛痛痛痛 成瘾性，成瘾性，成瘾性，成瘾性，耐受耐受耐受耐受性性性性 解热镇痛解热镇痛解热镇痛解热镇痛外周外周外周外周 抑制环氧酶抑制环氧酶抑制环氧酶抑制环氧酶PGPG合成合成合成合成 慢性钝痛慢性钝痛慢性钝痛慢性钝痛 胃肠道刺激胃肠道刺激胃肠道刺激胃肠道刺激 解热镇痛药的分类水杨酸类：水杨酸类：水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血解热、镇痛、抗炎、抗凝血解热、镇痛、抗炎、抗凝血解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类：扑热息痛苯胺类：扑热息痛苯

5、胺类：扑热息痛苯胺类：扑热息痛 解热、镇痛解热、镇痛解热、镇痛解热、镇痛 吡唑酮类：吡唑酮类：吡唑酮类：吡唑酮类：安乃近安乃近安乃近安乃近 解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎非甾体抗炎药的作用机理非甾体抗炎药的作用机理一、水杨酸类n n1 1、发展历史、发展历史、发展历史、发展历史 公元前公元前公元前公元前1515世纪希波克拉地描述咀嚼世纪希波克拉地描述咀嚼世纪希波克拉地描述咀嚼世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛柳树皮减痛柳树皮减痛柳树皮减痛n n18381838年，水杨酸从植物中提出；年，水杨酸从植物中提出；年，水杨酸从植物中提出；年，水杨酸从植物中提出；n n1

6、8601860年年KolbeKolbe合成，开辟了工业生产的道路合成，开辟了工业生产的道路n n 1875 1875年，水杨酸钠临床使用，但有严重的胃肠道副作用。年，水杨酸钠临床使用，但有严重的胃肠道副作用。年，水杨酸钠临床使用，但有严重的胃肠道副作用。年，水杨酸钠临床使用，但有严重的胃肠道副作用。n n18981898年霍夫曼合成了乙酰水杨酸年霍夫曼合成了乙酰水杨酸年霍夫曼合成了乙酰水杨酸年霍夫曼合成了乙酰水杨酸阿司匹林，解热镇痛作用比水阿司匹林，解热镇痛作用比水阿司匹林，解热镇痛作用比水阿司匹林，解热镇痛作用比水杨酸钠强，而副作用较低。杨酸钠强，而副作用较低。杨酸钠强，而副作用较低。杨酸钠

7、强，而副作用较低。2、作用及机制n n 阿司匹林的临床应用已有阿司匹林的临床应用已有阿司匹林的临床应用已有阿司匹林的临床应用已有100100多年的历史，作为一个多年的历史，作为一个多年的历史，作为一个多年的历史，作为一个优良的解热镇痛及抗风湿病药物在临床得到广泛的应用。优良的解热镇痛及抗风湿病药物在临床得到广泛的应用。优良的解热镇痛及抗风湿病药物在临床得到广泛的应用。优良的解热镇痛及抗风湿病药物在临床得到广泛的应用。n n 近年来研究发现：阿司匹林由于抑制花生四烯酸环氧近年来研究发现：阿司匹林由于抑制花生四烯酸环氧近年来研究发现：阿司匹林由于抑制花生四烯酸环氧近年来研究发现：阿司匹林由于抑制花

8、生四烯酸环氧化酶的活性，因此能够抑制血小板中血栓素化酶的活性，因此能够抑制血小板中血栓素化酶的活性，因此能够抑制血小板中血栓素化酶的活性，因此能够抑制血小板中血栓素A A2 2(TXA(TXA2 2)的的的的合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现在合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现在合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现在合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现在阿司匹林已被批淮用于心血管系统疾病的预防和治疗，阿司匹林已被批淮用于心血管系统疾病的预防和治疗，阿司匹林已被批淮用于心血管系统疾病的预防和治疗，阿司匹林已被批淮用于心血管系统疾病的预防和治疗，如临床上

9、用于脑血栓形成的预防。如临床上用于脑血栓形成的预防。如临床上用于脑血栓形成的预防。如临床上用于脑血栓形成的预防。3 3、不良反应和结构修饰、不良反应和结构修饰n n 阿司匹林及水杨酸由于游离羧基存在，易阿司匹林及水杨酸由于游离羧基存在，易产生胃肠道刺激作用，同时，阿司匹林是环氧产生胃肠道刺激作用，同时，阿司匹林是环氧化酶不可逆抑制剂，抑制了胃黏膜内前列腺素化酶不可逆抑制剂，抑制了胃黏膜内前列腺素PGI2PGI2的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃出血，的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃出血，因此，对阿司匹林及水杨酸进行一系列结构修因此，对阿司匹林及水杨酸进行一系列结构修饰，将饰，将AspirinAspi

10、rin制成前药（盐、酰胺或酯）制成前药（盐、酰胺或酯）结构修饰结构修饰成盐成盐n n 例如阿司匹林与氢氧化铝成盐形成阿司匹林铝，它在胃中例如阿司匹林与氢氧化铝成盐形成阿司匹林铝，它在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故对胃刺激性小。对胃刺激性小。结构修饰结构修饰成盐成盐n n将阿司匹林与碱性的赖氨酸、精氨酸成盐制得赖将阿司匹林与碱性的赖氨酸、精氨酸成盐制得赖氨匹林和阿司匹林精氨酸盐，其水溶性增加，可氨匹林和阿司匹林精氨酸盐，其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道的副反应。供注射用，避免了胃肠道的副反应。结构修饰结构修饰酰胺衍生

11、物酰胺衍生物n n水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7 7倍，对胃几乎无刺激性。倍，对胃几乎无刺激性。n n乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，并且毒副作用较小乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，并且毒副作用较小结构修饰结构修饰成酯成酯n n 采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯得到贝诺酯得到贝诺酯(Benorilate(Benorilate，又名扑炎痛苯乐来，又名扑炎痛苯乐来)，它是阿，它是阿司匹林的前药，由于阿司匹林中的羧基已成酯，该药对胃司匹林的前药，由于阿司匹林中的羧基已成酯，该药对胃无刺激作用，不良反应

12、小，病人易于耐受，更适用于老人无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用，可用于感冒、发热、头痛、类风湿性关节炎和儿童使用，可用于感冒、发热、头痛、类风湿性关节炎及其他发热所引起的疼痛。及其他发热所引起的疼痛。结构修饰结构修饰成酯成酯n n 双水杨酸酯由两分子水杨酸成酯制得，胃肠道的副反双水杨酸酯由两分子水杨酸成酯制得，胃肠道的副反应很小，该药口服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则应很小，该药口服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则逐渐分解成水杨酸而发挥作用逐渐分解成水杨酸而发挥作用结构修饰结构修饰取代基取代基n n 氟取代乙酰水杨酸衍生物氟苯柳，其作用时间长，胃肠道氟取代乙酰

13、水杨酸衍生物氟苯柳，其作用时间长，胃肠道的副反应很小。的副反应很小。n n二氟尼柳是氟取代水杨酸衍生物，其消炎镇痛作用比阿司二氟尼柳是氟取代水杨酸衍生物，其消炎镇痛作用比阿司匹林强匹林强4 4倍，作用时间长达倍，作用时间长达12h12h，不仅对胃肠道刺激性小，不仅对胃肠道刺激性小，对血小板功能影响也较小，用于关节炎、手术后疼痛、癌对血小板功能影响也较小，用于关节炎、手术后疼痛、癌症疼痛纳治疗，是一个临床应用较好的长效消炎镇痛药。症疼痛纳治疗，是一个临床应用较好的长效消炎镇痛药。n n1 1、化学名为、化学名为2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸。又名乙酰水杨酸。苯甲酸。又名乙酰水杨酸。n n2

14、 2、性状：、性状：本品为白色结晶或结晶性粉末，本品为白色结晶或结晶性粉末，mpmp135-140135-140。在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。微溶。在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。具有酸性，具有酸性，pKapKa为为。遇湿气缓慢分解。为为。遇湿气缓慢分解。n n3 3、鉴别：、鉴别：阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的阿司匹林水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的白色沉淀，此反应可供鉴别。白色沉淀，此反应可供鉴别。n n 4 4、含量测定：、含量测定：阿司匹林

15、的水溶液中加入三氯化铁试液，阿司匹林的水溶液中加入三氯化铁试液，不发生变化，但加热后可显紫堇色，这是由于水解生成了不发生变化，但加热后可显紫堇色，这是由于水解生成了水杨酸，其酚羟基与三价铁离子结合所致。该反应可用于水杨酸，其酚羟基与三价铁离子结合所致。该反应可用于检测阿司匹林中水杨酸的含量。检测阿司匹林中水杨酸的含量。n n5 5、合成：、合成：阿司匹林的合成以水杨酸为原料，在浓硫酸的阿司匹林的合成以水杨酸为原料，在浓硫酸的催化下经醋酐乙酰化制得，催化下经醋酐乙酰化制得，n n 6 6、杂质控制：、杂质控制：阿司匹林的生产中可能从原料水杨酸中带阿司匹林的生产中可能从原料水杨酸中带入脱羧产物苯酚

16、、水杨酸苯酯等杂质，在生产过程中也会入脱羧产物苯酚、水杨酸苯酯等杂质，在生产过程中也会产生乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质，由产生乙酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质，由子这些杂质的酸性均小于阿司匹林，它们不能溶于碳酸钠子这些杂质的酸性均小于阿司匹林，它们不能溶于碳酸钠试液中，故药典规定检查碳酸钠中不溶物来控制上述杂质试液中，故药典规定检查碳酸钠中不溶物来控制上述杂质的含量。的含量。n n7 7、贮存：、贮存：本品在生产中带入或贮存中水解产生的水杨酸本品在生产中带入或贮存中水解产生的水杨酸对人体有较大的毒副作用，它在空气中会逐渐被氧化成一对人体有较大的毒副作用，它在空气中会逐渐

17、被氧化成一系列醌型有色物质，如淡黄、红棕甚至深棕色，使阿司匹系列醌型有色物质，如淡黄、红棕甚至深棕色，使阿司匹林变色，变色后的本品不可再使用，故本品应置于密闭容林变色，变色后的本品不可再使用，故本品应置于密闭容器中于干燥处贮存。器中于干燥处贮存。8、代谢、代谢阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸 水杨酰甘氨酸水杨酰甘氨酸 水杨酸葡萄糖醛酸水杨酸葡萄糖醛酸9、药理、药理n n 本品具有较强的解热、镇痛和消炎作用，临床本品具有较强的解热、镇痛和消炎作用，临床广泛用于感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性广泛用于感冒、头痛、神经痛、关节痛、急慢性风湿痛及类风湿痛等症的治疗。由于具有抑制血风湿痛及类风湿痛等症的治

18、疗。由于具有抑制血小板凝聚的作用，本品还用于防治动脉血栓和心小板凝聚的作用，本品还用于防治动脉血栓和心肌梗死。肌梗死。n n 本品长期服用有胃肠道的副反应，甚至全引本品长期服用有胃肠道的副反应，甚至全引起胃及十二指肠出血。为避免对胃的刺激作用，起胃及十二指肠出血。为避免对胃的刺激作用，常将它制成肠溶片使用。常将它制成肠溶片使用。二、苯胺类二、苯胺类n n 1 1、发展历史、发展历史n n 这类药物只能抑制中枢这类药物只能抑制中枢神经系统前列腺素的合成，神经系统前列腺素的合成，而不影响外周系统前列腺而不影响外周系统前列腺素的合成，因此无抗炎作素的合成，因此无抗炎作用。最早使用的苯胺类药用。最早使

19、用的苯胺类药物是物是乙酰苯胺，乙酰苯胺，又称又称退热退热冰，冰，但由于它在体内容易但由于它在体内容易水解生成苯胺，苯胺有一水解生成苯胺，苯胺有一定的解热镇痛作用，但毒定的解热镇痛作用，但毒性太大，会导致高铁血红性太大，会导致高铁血红蛋白和黄疽，故临床上已蛋白和黄疽，故临床上已停止使用。停止使用。n n 在研究体内代谢时，发现它们均可被氧化生成毒性较低在研究体内代谢时，发现它们均可被氧化生成毒性较低的对氨基酚，将对氨基酚的羟基醚化后药理活性增强，且的对氨基酚，将对氨基酚的羟基醚化后药理活性增强，且毒性下降，进一步将氨基乙酰化得到非那西丁，其解热镇毒性下降，进一步将氨基乙酰化得到非那西丁，其解热镇

20、痛作用增强，而毒性降低，被广泛用于临床。痛作用增强，而毒性降低，被广泛用于临床。n n 20 20世纪世纪7070年代发现非那西丁的代谢物对肾、膀胱有持年代发现非那西丁的代谢物对肾、膀胱有持续的毒性，可导致胃癌，而巳对血红蛋白和视网膜也有毒续的毒性，可导致胃癌，而巳对血红蛋白和视网膜也有毒性，世界各国先后将其淘汰，但非那西丁与阿司匹林和咖性，世界各国先后将其淘汰，但非那西丁与阿司匹林和咖啡因制成的复方制剂啡因制成的复方制剂APCAPC片仍在使用。片仍在使用。扑热息痛扑热息痛n n18931893年对乙酰氨基酚年对乙酰氨基酚(扑热息痛，扑热息痛，Paracetamol)Paracetamol)上

21、市，它是上市，它是人们在对氨基酚结构改造的基础上得到的优良解热镇痛药，人们在对氨基酚结构改造的基础上得到的优良解热镇痛药，其毒性和副作用都较低，现在人是临床上常用药。其毒性和副作用都较低，现在人是临床上常用药。1 1、化学名：、化学名：N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺；羟基苯基）乙酰胺；n n1 1）水解反应）水解反应 n n 本品在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的本品在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pHpH有关，有关，在在pHpH6 6时最为稳定，在潮湿及酸碱性条件下稳定性较时最为稳定，在潮湿及酸碱性条件下稳定性较差，水解产物为对氨基酚，可进一步发生氧化降解，生成差，水解产物为对氨基

22、酚，可进一步发生氧化降解，生成亚胺醌类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后为黑亚胺醌类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后为黑色，故制剂及保存时要注意。色，故制剂及保存时要注意。n n n n本品成品中可能含有少量中间体对氨基酚，或因贮存不当本品成品中可能含有少量中间体对氨基酚，或因贮存不当成品部分水解也会带入对氨基酚，故药典规定检查对氨基成品部分水解也会带入对氨基酚，故药典规定检查对氨基酚，含量不得超过十万分之五，该杂质可与亚硝酰铁氰化酚，含量不得超过十万分之五，该杂质可与亚硝酰铁氰化钠试液作用显色。钠试液作用显色。n n 2、性质、性质2）鉴别）鉴别n n 本品结构中具有酚羟基，遇三氯

23、化铁试液产生蓝紫色本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色络合物。络合物。3、代谢、代谢作用作用n n 本品具有良好的解热镇痛作用，但无抗炎作用，常用本品具有良好的解热镇痛作用，但无抗炎作用，常用于感冒药物的复方成分之一。临床广泛用于感冒、发热、于感冒药物的复方成分之一。临床广泛用于感冒、发热、头痛、关节痛、神经痛及痛经等症的治疗，正常剂量下对头痛、关节痛、神经痛及痛经等症的治疗，正常剂量下对肝脏无损害，毒副作用也较少。肝脏无损害，毒副作用也较少。三、吡唑酮类三、吡唑酮类n n 这类药物是这类药物是5-5-吡唑酮类衍生物，具合明显的解吡唑酮类衍生物，具合明显的解热、镇痛和抗炎作用，一般用

24、于高热和镇痛。主热、镇痛和抗炎作用，一般用于高热和镇痛。主要有安替比林、氨基比林和安乃近。由于该类药要有安替比林、氨基比林和安乃近。由于该类药物过敏反应较多，对造血系统有影响，限制了它物过敏反应较多，对造血系统有影响，限制了它们在临床的应用。们在临床的应用。安替比林安替比林n n安替比林安替比林是第一个用于临床的，但因毒性较大，未能长期是第一个用于临床的，但因毒性较大，未能长期使用。对其结构改造时，在环的使用。对其结构改造时，在环的4 4位上引人二甲氨基，得位上引人二甲氨基，得到到氨基比林氨基比林，曾广泛用于临床。但由于引起白细胞减少及，曾广泛用于临床。但由于引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等骨髓

25、抑制副反应，国内已于粒细胞缺乏症等骨髓抑制副反应，国内已于19821982年将其淘年将其淘汰。汰。n n 为了合成水溶性化合物，在为了合成水溶性化合物，在4 4位引入水溶性基团亚甲基磺位引入水溶性基团亚甲基磺酸钠时发现了安乃近，其解热、镇痛作用迅速而强大，可酸钠时发现了安乃近，其解热、镇痛作用迅速而强大，可制成注射液使用，但长期应用也会引起粒细胞缺乏等不良制成注射液使用，但长期应用也会引起粒细胞缺乏等不良反应。后来又发现解热镇痛效果较好的异丙基安替比林，反应。后来又发现解热镇痛效果较好的异丙基安替比林，因为毒性较低，常在解热镇痛药复方制剂中配伍使用。因为毒性较低，常在解热镇痛药复方制剂中配伍使

26、用。安乃近n n 化学名为化学名为(1(1，5-5-二甲基二甲基-2-2-苯基苯基-3-3-氧代氧代-2-2，3-3-二氢二氢-lH-lH-吡唑吡唑-4-4-甲基甲基)甲甲氨基氨基 甲烷磺酸钠盐一水合物。甲烷磺酸钠盐一水合物。n n 本品为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略本品为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。易氧化，水溶液放置后渐变成黄色，应避光密闭保溶，在乙醚中不溶。易氧化，水溶液放置后渐变成黄色，应避光密闭保存。存。n n 本品起效快而强，适用于儿童的退热。但该药物的解热镇痛作用与不本品起效快而强，适用于儿童的退热。但该药物的解

27、热镇痛作用与不良反应均较强，限制了它的临床应用。良反应均较强，限制了它的临床应用。n n 本品由于分子中引入了水溶性的亚甲基磺酸基，制成钠盐，其水溶性本品由于分子中引入了水溶性的亚甲基磺酸基，制成钠盐，其水溶性较大，可配制注射液使用，适用于其他解热镇痛药难以控制的高热，但较大，可配制注射液使用，适用于其他解热镇痛药难以控制的高热，但长期服用会引起肾脏损害，粒细胞减少，药物热和过敏性皮疹，偶见严长期服用会引起肾脏损害，粒细胞减少，药物热和过敏性皮疹，偶见严重的过敏反应，故应慎用。在使用中应防止大汗虚脱，并注意患者血象重的过敏反应，故应慎用。在使用中应防止大汗虚脱，并注意患者血象的变化。的变化。第

28、二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药n n 非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDS)(NSAIDS)是一类用途十分广泛是一类用途十分广泛的处方药，具有解热、镇痛和抗炎作用，但以抗的处方药，具有解热、镇痛和抗炎作用，但以抗炎作用为主，临床上主要用于治疗胶原组织疾病，炎作用为主，临床上主要用于治疗胶原组织疾病，如风湿性、类风湿性关节炎，骨关节炎和红斑狼如风湿性、类风湿性关节炎，骨关节炎和红斑狼疮等症的治疗。疮等症的治疗。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制n n这类药物解热、镇痛和抗炎作用的机制都与抑制这类药物解热、镇痛和抗炎作用的机制都与抑制前列腺素在体内的生物合成有关。炎症是机体感前列

29、腺素在体内的生物合成有关。炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。炎染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。炎症的生理病理机制十分复杂，简要归纳如下。初症的生理病理机制十分复杂，简要归纳如下。初期损伤引起期损伤引起炎症介质释放；炎症介质释放；血管扩张；血管扩张；毛毛细血管通透性和渗出液增加；细血管通透性和渗出液增加；白细胞渗出，并白细胞渗出，并产生趋化和吞噬作用；产生趋化和吞噬作用；结缔组织细胞增生。前结缔组织细胞增生。前列腺素已被确认是产生炎症的介质。列腺素已被确认是产生炎症的介质。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的发展方向非甾体抗炎药的发展方向n n 目

30、前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花目前临床使用的大部分非甾体抗炎药都是通过抑制花生四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯生四烯酸环氧化酶而发挥抗炎抗风湿作用的，但花生四烯酸环氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶酸环氧化酶受抑制时，会代偿性地使脂氧化酶(LO)(LO)活性增活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯类eukoteieneseukoteienes，ITs)ITs)物质，这也是一类炎症介质和过敏物质，物质，这也是一类炎症介质和过敏物质，因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂是目前该类药物因此开发环氧化酶和脂氧化酶双重

31、抑制剂是目前该类药物发展方向之一。发展方向之一。n n 近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶近年来研究发现，环氧化酶有两种亚型：环氧化酶-(COX-1)(COX-1)和环氧化酶和环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)，现有的非甾体抗炎药抑制，现有的非甾体抗炎药抑制COX-2COX-2的同时，还抑制了的同时，还抑制了COX-1COX-1，导致胃肠道副作用的产，导致胃肠道副作用的产n n生，因此选择性生，因此选择性COX-2COX-2抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药抑制剂是目前世界上非甾体抗炎药新的研究热点。新的研究热点。非甾体抗炎药物的发展和分类非甾体抗炎药物的发展和分类n n 非甾

32、体抗炎药物的研究起始于非甾体抗炎药物的研究起始于1919世纪末水杨酸钠的使世纪末水杨酸钠的使用，从用，从2020世纪世纪4040年代这类药物的研究和外发迅速发展，目年代这类药物的研究和外发迅速发展，目前临床上使用的药物种类很多，它们多为弱酸性药物。按前临床上使用的药物种类很多，它们多为弱酸性药物。按化学结构主要分为：化学结构主要分为：n n 1 1、3 3，5-5-吡唑烷二酮类，吡唑烷二酮类，n n 2 2、芬那酸类；、芬那酸类；n n 3 3、吲哚乙酸类；、吲哚乙酸类；n n 4 4、芳基烷酸类；、芳基烷酸类；n n 5 5、1 1，2-2-苯噻嗪类；苯噻嗪类；n n 6 6、其他类药物、其

33、他类药物。n n 甾体抗炎药一、一、3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类n n 保泰松保泰松(Phenylbutazone)(Phenylbutazone)是是19461946年瑞士科学家合成的具年瑞士科学家合成的具有有3 3，5-5-吡唑烷二酮类抗炎药，具有良好的消炎镇痛以及促吡唑烷二酮类抗炎药，具有良好的消炎镇痛以及促尿酸排泄作用，被认为是治疗关节炎的一大突破，临床上尿酸排泄作用，被认为是治疗关节炎的一大突破，临床上用于治疗类风湿性关节炎及痛风病，但具有较严重的胃肠用于治疗类风湿性关节炎及痛风病，但具有较严重的胃肠道副作用，并对肝脏和血象有不良影响。道副作用，并对肝脏和血象有不良影响。1961

34、1961，具有较强的消炎抗，具有较强的消炎抗风湿作用，但毒副作用较风湿作用，但毒副作用较小，被用于临床。小，被用于临床。n n-保泰松在体内的活性保泰松在体内的活性代谢产物，作用类似于代谢产物，作用类似于保泰松，用于治疗痛风保泰松，用于治疗痛风及风湿性关节炎及风湿性关节炎。消炎镇痛作用优于保泰松消炎镇痛作用优于保泰松的非普拉宗，其毒性只有的非普拉宗，其毒性只有保泰松的保泰松的1 16 6。良好的消炎镇痛作用，但具有严重的胃肠道副作用代谢代谢构效关系构效关系 该类药物的抗炎作用的强度与化合物的酸性有密切关系，酸性增强，抗炎活性降低，但排尿酸作用增加。二、芬那酸类 （邻氨基苯甲酸类）具有邻氨基苯甲

35、酸类，是水杨酸的羟基被氨基取代具有邻氨基苯甲酸类，是水杨酸的羟基被氨基取代的衍生物，都具有较强的消炎镇痛作用。的衍生物，都具有较强的消炎镇痛作用。代表药物甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸结构特点 n n苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸苯环与邻氨基苯甲酸不共平面不共平面不共平面不共平面n n由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗由于位阻，这种非共平面结构可能更适合于抗炎药物受体的要求炎药物受体的要求炎药物受体的要求炎药物受体的要求构效关系氮原子若以氮原子若以O，S，CH2，

36、SO2，NCH3或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，若将氨基移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。5、代谢、代谢7、临床作用n n用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎 n n抗炎活性约为保泰松的倍抗炎活性约为保泰松的倍抗炎活性约为保泰松的倍抗炎活性约为保泰松的倍 n n甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25252525倍倍倍倍

37、三、吲哚乙酸类n n1 1、化学名：、化学名：、化学名：、化学名：2-2-甲基甲基甲基甲基-1-1-（4-4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-5-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-1H-1H-吲吲吲吲哚哚哚哚-3-3-乙酸乙酸乙酸乙酸 2、发现研究发现风湿病患者体内色氨酸代谢水平明显增高，色研究发现风湿病患者体内色氨酸代谢水平明显增高，色研究发现风湿病患者体内色氨酸代谢水平明显增高，色研究发现风湿病患者体内色氨酸代谢水平明显增高，色氨酸在体内代谢转化成氨酸在体内代谢转化成氨酸在体内代谢转化成氨酸在体内代谢转化成5-5-羟色氨羟色氨羟色氨羟色氨(5-HT)(5-HT)，它是炎症介质

38、之，它是炎症介质之，它是炎症介质之，它是炎症介质之一。因此对吲哚乙酸类衍生物的抗炎抗风湿活性进行了研一。因此对吲哚乙酸类衍生物的抗炎抗风湿活性进行了研一。因此对吲哚乙酸类衍生物的抗炎抗风湿活性进行了研一。因此对吲哚乙酸类衍生物的抗炎抗风湿活性进行了研究，希望在究，希望在究，希望在究，希望在5-5-羟色胺及其吲哚类衍生物中发现抗炎新药。羟色胺及其吲哚类衍生物中发现抗炎新药。羟色胺及其吲哚类衍生物中发现抗炎新药。羟色胺及其吲哚类衍生物中发现抗炎新药。n n对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，约约约约30030030

39、0300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到IndometacinIndometacinIndometacinIndometacin色胺酸5-羟色胺吲哚乙酸3、理化性质n n1 1 1 1，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢，酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液氧化钠溶液氧化钠溶液氧化钠溶液n n2 2 2 2，水解性：可被强酸或强碱水解，水解性：可被强酸或强碱水解，水解性：可被强酸或强碱水解，水解性：可被强酸或强碱水解，水溶液在水溶液在水溶液在水溶液在pH 2-8pH 2-8pH 2-

40、8pH 2-8时较稳定时较稳定时较稳定时较稳定4、作用n n 本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风本品具有镇痛、抗炎、解热作用，用于风湿性、类风湿性关节炎和急性痛风的治疗，作用较阿司匹林和保泰松湿性关节炎和急性痛风的治疗，作用较阿司匹林和保泰松湿性关节炎和急性痛风的治疗，作用较阿司匹林和保泰松湿性关节炎和急性痛风的治疗，作用较阿司匹林和保泰松强。强。强。强。n n 非甾体抗炎药中，吲哚美辛对中枢神经系统的影响最非甾体抗炎药中，吲哚美辛对中枢神经系统的影响最非甾体抗炎药中，吲哚美辛对中枢神经系统

41、的影响最非甾体抗炎药中，吲哚美辛对中枢神经系统的影响最为显著，表现为精神抑郁，幻觉，精神错乱等，常见不良为显著，表现为精神抑郁，幻觉，精神错乱等，常见不良为显著，表现为精神抑郁，幻觉，精神错乱等，常见不良为显著，表现为精神抑郁，幻觉，精神错乱等，常见不良反应有过敏反应和胃肠道反应，对肝功能与造血系统也有反应有过敏反应和胃肠道反应，对肝功能与造血系统也有反应有过敏反应和胃肠道反应，对肝功能与造血系统也有反应有过敏反应和胃肠道反应，对肝功能与造血系统也有不良影响。不良影响。不良影响。不良影响。5、吲哚美辛结构改造、吲哚美辛结构改造n n在对吲哚美辛的结构改在对吲哚美辛的结构改造中，将其母环上的氢造

42、中，将其母环上的氢原子以电子等排体原子以电子等排体-CH=CH=替换，得到茚乙酸替换，得到茚乙酸类衍生物舒林酸，该药类衍生物舒林酸，该药是一个前体药物，在体是一个前体药物，在体外无活性，在体内代谢外无活性，在体内代谢为甲硫化物而显示活性，为甲硫化物而显示活性，其副作用比吲哚美辛小，其副作用比吲哚美辛小，为目前临床广泛应用的为目前临床广泛应用的长效消炎镇痛药。长效消炎镇痛药。将吲哚美辛结构中的氯原子以叠氮基取代，得到齐将吲哚美辛结构中的氯原子以叠氮基取代，得到齐多美辛，其抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较低。多美辛，其抗炎作用强于吲哚美辛，且毒性较低。四、芳基烷酸类n n 芳基烷酸类的药物是目前研究

43、开发速度较快的一类芳基烷酸类的药物是目前研究开发速度较快的一类非甾体抗炎药，包括的品种较多，临床应用的药物已有非甾体抗炎药，包括的品种较多，临床应用的药物已有数十种以上。根据结构特点，这类药物又可分为芳基乙数十种以上。根据结构特点，这类药物又可分为芳基乙酸类和酸类和-芳基丙酸类。芳基丙酸类。n n （一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类n n （二）（二）-芳基丙酸类芳基丙酸类（一）芳基乙酸类 n n临床应用较多的有双氯芬酸钠临床应用较多的有双氯芬酸钠临床应用较多的有双氯芬酸钠临床应用较多的有双氯芬酸钠(双氯灭痛双氯灭痛双氯灭痛双氯灭痛)，其解，其解，其解，其解热、镇痛、抗炎作用比阿司匹林强热、镇痛

44、、抗炎作用比阿司匹林强热、镇痛、抗炎作用比阿司匹林强热、镇痛、抗炎作用比阿司匹林强25-5025-50倍，服用倍，服用倍，服用倍，服用剂量小，该药为环氧化酶和脂氧酶双重抑制剂，剂量小，该药为环氧化酶和脂氧酶双重抑制剂，剂量小，该药为环氧化酶和脂氧酶双重抑制剂，剂量小，该药为环氧化酶和脂氧酶双重抑制剂，因而不良反应较少。因而不良反应较少。因而不良反应较少。因而不良反应较少。依托度酸依托度酸n n依托度酸能在炎症部位选依托度酸能在炎症部位选择性地抑制前列腺亲的生择性地抑制前列腺亲的生物合成，故副作用较小。物合成，故副作用较小。n n该药对类风湿关节炎的治该药对类风湿关节炎的治疗效果比阿司匹林、舒林

45、疗效果比阿司匹林、舒林酸更有效，其消炎作用主酸更有效，其消炎作用主要由要由S-(-)S-(-)异构体产生。临异构体产生。临床用于治疗风湿性、类风床用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎等湿性关节炎、骨关节炎等痘以及手术后止痛。痘以及手术后止痛。芬布芬芬布芬n n 芬布芬是一前体药物，具芬布芬是一前体药物，具有酮酸型结构。在体内代有酮酸型结构。在体内代谢生成联苯乙酸而发挥疗谢生成联苯乙酸而发挥疗效，联苯乙酸也是环氧化效，联苯乙酸也是环氧化酶的抑制剂。芬布芬临床酶的抑制剂。芬布芬临床用于治疗类风湿性关节炎用于治疗类风湿性关节炎和风湿性关节炎，亦用于和风湿性关节炎，亦用于牙痛、手术后疼痛及外伤牙痛

46、、手术后疼痛及外伤疼痛的止痛。它是一个长疼痛的止痛。它是一个长效消炎药，其消炎作用效消炎药，其消炎作用n n介于吲哚美辛与阿司匹林介于吲哚美辛与阿司匹林之间，但胃肠道副作用较之间，但胃肠道副作用较小。小。（二）-芳基丙酸类芳基丙酸类n n20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用酸等芳基乙酸化合物具有抗

47、炎作用n n在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 n n4-4-4-4-异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenacIbufenacIbufenac）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床n n大剂量服用大剂量服用大剂量服用大剂量服用4-4-4-4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。n n 在乙酸基的在乙

48、酸基的在乙酸基的在乙酸基的a-a-a-a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，n n且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即为临床常用的镇痛消炎药，即IbuprofenIbuprofenIbuprofenIbuprofen发现n n20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳年代末，研究

49、某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳年代末，研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用基乙酸化合物具有抗炎作用基乙酸化合物具有抗炎作用基乙酸化合物具有抗炎作用n n在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 n n4-4-4-4-异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（异丁基苯乙酸（IbufenacIbufenacIbufenacIbufenac）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床）首先应用于临床n n大剂量服用大剂量服用大剂量服用大

50、剂量服用4-4-4-4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高。n n 在乙酸基的在乙酸基的在乙酸基的在乙酸基的a-a-a-a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，碳原子上引入甲基，消炎作用增强，n n且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬（IbuprofenIbuprofenI