治疗药物监测基因检测及个体化用药.doc

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1、目 录1. 1例肝癌患者镇痛案例分析范 辉/12. 一例肝硬化腹水合并自发性腹膜炎病例分析李 鹏/53. 异基因造血干细胞移植术后血糖升高引起环孢霉素血药浓度下降病例报道及文献复习郭楠 厉伟兰 邵华 詹莹/84. 应用群体药动学模型制定万古霉素给药方案病例分析*张 金/145. 1例造血干细胞移植术后患者的药学监护赵维娟 王金萍 边佳明/176. 重症感染患者万古霉素优化治疗的药学监护探讨方 洁 姚 东/217. 1例腹部手术后低白蛋白血症患者补充外源性白蛋白的治疗分析李 馨 侯继秋 于文源 朱大胜 付秀娟/268. 药物基因组学在临床个体化用药中的作用靳迺诗 何菊英 唐敏/329. 住院患者

2、万古霉素相关肾毒性的主动监测研究朱 曼 陈 超 郭代红/3610. 2012年我院7种治疗药物监测结果的回顾性分析易爱玲 杜光/4011. CVVH治疗脓毒症患者万古霉素个体化给药方案调整钟斌 彭芳 何秋毅/4512. LC-MS/MS法测定健康人体尿中西他沙星的浓度王源园 刘杨 张宏文 王永庆 刘云 王丽彬 欧宁/4913. SLC19A1遗传多态性与大剂量甲氨蝶呤化疗后骨髓抑制及粒缺伴感染的相关性分析李东锋 武云 林筱琦 王捷 王轶睿 曹红 陈瑢/5514. 骨肉瘤大剂量甲氨蝶呤化疗剂量强度和血药浓度监测的临床研究张威 赵海涛 张晓琳/5915. 基因导向的个体化给药在北京军区总医院临床药

3、学服务中发展和应用边佳明 丁媛媛 杨凡 张梅 许景峰/6916. 基因多态检测指导华法林抵抗患者个体化用药案例分析张进华 刘茂柏 黄显 陈新峰 曹华/7717. 基因型检测干预对住院患者华法林抗凝治疗的影响向倩 母光妍 赵楠 周颖 崔一民/8118. 基因指导1例房颤合并感染患者的华法林剂量调整病例分析谢秋芬1,2向倩周颖1崔一民/8519. 基于CYP2D6等基因多态性及焦虑水平建立曲马多有效性预测模型朱君荣1 朱余兵1* 赵琴/9020. 基于群体药动学的万古霉素个体化给药模式的建立和临床应用何娟 杨婉花/10021. 临床药师在心血管内科对患者进行地高辛药学监护切入点的探讨熊贤兵 李刚

4、汪启炉 唐祯/10722. 神经节神经母细胞瘤患儿OPEC方案相关药物给药次序的分析吴羽萱/11023. 神经网络技术在血药浓度监测中的应用赵 杰/11424. 术后感染病例的药学会诊实践与体会李莉霞 卜书红 李方 杨怡 张健/11825. 心脏瓣膜置换术后患者INR值异常波动的分析与药学监护钱 皎 王 卓 曹爱霖 田 泾 王学彬 严萍萍/12326. 药学服务对Graves病患者抗甲状腺药物治疗的影响研究高玉霞/12927. 我院治疗药物监测质量控制体系王丽彬/13428. 中国成人万古霉素每日给药2克，能否达到目标血药谷浓度的研究方洁 何乐 程齐俭/13729. 重症监护室中万古霉素使用的

5、监护点杭永付 谢诚 高杰/1431例肝癌患者镇痛案例分析范 辉浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部，浙江 杭州 摘要:目的：了解癌痛患者镇痛中阿片类药物选择，初始剂量滴定和维持治疗的方法和过程。方法：根据癌症疼痛诊疗规范，对初次使用阿片类药物的中、重度癌痛患者的药物选择，剂量滴定经过，用药情况以及癌痛控制情况进行分析。结果：通过对癌痛患者使用阿片类药物的选择，滴定与调整，获得了最佳的维持用药剂量。结论：癌痛患者通过个体化的药物选择与剂量滴定可以迅速达到平稳镇痛的目的。关键词: 癌痛；阿片类药物；剂量滴定；维持治疗Case analysis: pain management in a patien

6、t with hepatic cancerFan huiDepartment of pharmacy, Sir Run Run Shaw Hospital, Medical College of Zhejiang University, Hangzhou Abstract: Objective: To learn the choice of opioids and the process of initial dose titration and maintenance treatment of pain in cancer patients. Methods: Analysis the ch

7、oice of medication, dose titration , dosage, pain control in patients with moderate and severe pain according the Standard of Diagnosis and Treatment of Cancer Pain. Results: The patient got the best maintenance dosage through rational opioids choice, titration and adjustment. Conclusion: Smooth ana

8、lgesia purpose can be rapidly achieved by individualized drug selection and dosage titration in cancer pain patients. Key words: cancer pain; opioids; dosage titration; maintenance treatment疼痛是人类第5大生命体征，消除疼痛是每个患者的权利，癌痛的存在严重影响肿瘤患者的生活质量，因此它在晚期肿瘤患者中的治疗已经得到了前所未有的重视。有研究表明，有45.8%的患者在经过治疗后，癌痛并没有得到很好的缓解1，癌痛

9、的控制仍旧不是很理想。合理对阿片类药物进行个体化选择，滴定和使用，以迅速获得最佳的维持剂量和平稳的镇痛效果是癌痛治疗过程的重点2。1 病史患者，男，69岁，5年余前出现明显乏力，胃纳欠佳，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无发热咳嗽，无胸闷气急，就诊当地医院，查腹部CT提示腹部占位，最大径约6cm，考虑肝脏肿瘤，未行肝脏穿刺活检，一直中药治疗，患者症状好转。1月余前患者再次出现明显乏力，就诊当地医院，查CT示肝脏肿瘤较前增大，大小约7.5*4.8cm。患者服用中药症状未予好转，5天前在当地医院查AFP正常，胸部CT提示右下肺数枚小结节，转移可能。遂就诊我院，建议住院肝脏穿刺活检明确病理，为进一步诊治，门

10、诊拟“肝占位”收住。患者6年前发现慢性乙型肝炎，否认高血压，糖尿病，心脏病，呼吸系统疾病，无食物、药物过敏史。2 诊治经过2.1 入院查体 神清，精神可，体温(口)：36.3；脉搏：68次/分钟；呼吸：19次/分钟；血压：114/68mmHg；皮肤巩膜无黄染，双侧锁骨上及颈部浅表淋巴结未触及肿大，两肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心律齐，未及明显病理性杂音；腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。上腹痛持续隐痛，NRS 1分。2.2 入院实验室检查 血常规：白细胞计数3.5x109L-1，红细胞计数4.41x1012L-1，血红蛋白14.1g/dl，中性粒

11、细胞绝对数2.3x109L-1，血小板计数96x109L-1；血生化：谷丙转氨酶20IUL-1，谷草转氨酶29IUL-1，碱性磷酸酶326IUL-1，乳酸脱氢酶184IU/L，尿素氮8.19mmolL-1，肌酐69molL-1，血糖4.42mmolL-1，胆固醇4.66mmolL-1，甘油三酯1.01mmolL-1，钠141mmolL-1，钾4.01mmolL-1，钙2.31mmolL-1；凝血功能：凝血酶原时间13.1s，部分凝血活酶时间36.6s，纤维蛋白原3.6gL-1。2.3 入院初步诊断 肝占位：原发性肝癌？ 慢性乙型病毒性肝炎2.4 诊疗计划 完善相关检查，预约肝脏穿刺活检。待相关

12、检查结果，明确诊断，确定下一步治疗计划。3疼痛进程与治疗3.1入院后第四天 上腹部，胸部增强CT结果示：右肺及左上肺散在炎性病变，结核需考虑。右下肺数枚小结节灶，转移考虑。右肝巨大占位，首先考虑肝癌，与右肾上腺分界欠清，右肾上腺受侵可能。左肝小囊肿。胰管轻度扩张，请结合临床。肝脏穿刺组织病理学检查示：（肝穿刺）肝细胞性肝癌。患者CT提示双上肺炎性病变，结核需考虑。PPD试验阴性，呼吸科会诊后，考虑陈旧性结核可能性大。3.2 入院后第六天，在排除禁忌后，给予肝动脉化疗栓塞（TACE）术治疗，同时给予止吐，护胃，护肝等治疗。患者TACE术后患者12：51出现全腹痛，以右上腹为主，NRS评分最高7分

13、，遂给予布桂嗪注射剂50mg im止痛治疗，13：49患者腹痛仍为NRS 6分，遂给予盐酸吗啡针2mg sc止痛，14：19腹痛无缓解，NRS 6分，再次给予盐酸吗啡针4mg sc，15：07患者入睡。3.3 入院后第八天，患者TACE术后出现的明显腹痛、恶心、呕吐经对症处理后好转，现稍有恶心，无呕吐，右上腹阵发性胀痛NRS 3-4分，给予曲马多缓释片100mg po q12h止痛治疗，继续止吐，护胃，护肝等治疗。3.4 入院后第十天，患者右上腹阵发性胀痛NRS 3分，继续曲马多缓释片100mg po q12h止痛治疗。患者胃纳欠佳，给予安素粉剂营养支持治疗。复查血生化：钠128mmolL-1

14、，谷丙转氨酶832IUL-1，谷草转氨酶400IUL-1，碱性磷酸酶410IUL-1，谷氨酰转肽酶72IUL-1，白蛋白28.9gL-1，总胆红素63.2molL-1，直接胆红素22.7molL-1。因肝酶、胆红素明显升高，给予加腺苷蛋氨酸退黄治疗。3.5 入院后第十三天，右上腹阵发性胀痛NRS 1分，继续曲马多缓释片100mg po q12h止痛治疗。3.6 入院后第十六天，12：10患者右上腹胀痛加重，NRS 4分，给予盐酸吗啡片5mg po 止痛后，13：10患者入睡。3.7 入院后第十七天，06：30患者出现右上腹痛胀痛，NRS 6分，给予盐酸吗啡片5mg po后，07：30患者入睡。

15、因患者右上腹痛阵发性加重，曲马多缓释片止痛治疗不佳，遂决定予口服吗啡进行剂量滴定。滴定过程如下：时间滴定过程给药前NRS评分药物给药后NRS评分11：436盐酸吗啡片5mg po513：155盐酸吗啡片10mg po入睡16：214盐酸吗啡片15mg po220：304盐酸吗啡片15mg po305：504盐酸吗啡片15mg po03.8 入院后第十八天，患者口服吗啡剂量滴定完毕，给予换成芬太尼透皮贴4.2mg q3d止痛治疗。3.9 入院后第十七天，患者右上腹阵发性胀痛NRS评分2分。复查血生化：钠129mmolL-1，谷丙转氨酶90IUL-1，谷草转氨酶49IU L-1，白蛋白30gL-1

16、，总胆红素35.3molL-1，直接胆红素17.2molL-1。患者肝功能好转，疼痛控制良好，予以出院，按期入院化疗。4 分析与讨论4.1 术后镇痛 确定癌痛病因是癌痛治疗的前提。癌痛的原因大致可分为以下三类，肿瘤直接侵犯或转移所致的疼痛；手术、创伤性操作或细胞毒化疗药物治疗后产生的疼痛以及并发症等非肿瘤因素所致的疼痛。患者在行TACE术后出现的全腹痛，考虑系因创伤引起的急性疼痛。TACE术后，肝脏肿瘤血供减少，造成肿瘤缺血坏死，局部组织炎性水肿，肝包膜紧张度增加而引起疼痛，多表现为肝区胀痛，可持续24h，严重的疼痛可引起患者烦躁、焦虑、食欲不振、入睡困难等不适。有研究表明，TACE术后4h是

17、给予镇痛药物的较佳时机，可以有效地降低患者术后的不适感，极大地提高患者的生活质量3。该患者给予了布桂嗪肌注镇痛，布桂嗪镇痛作用为吗啡的1/3，但比解热镇痛药强，为氨基比林的420倍。由于布桂嗪对皮肤、黏膜、运动器官（包括关节、肌肉、肌腱等）的疼痛有明显的抑制作用，但对内脏器官疼痛的镇痛效果较差。因此对于患者之后出现的腹痛，药师建议使用盐酸吗啡针，小剂量2mg皮下注射，半小时后评估疼痛。后腹痛无缓解，按照NCCN成人癌痛临床实践指南4，疼痛评分未变或增加，剂量应增加50100%，在给予盐酸吗啡针4mg皮下注射后疼痛缓解。4.2 癌痛镇痛 癌痛按程度可分为轻、中及重度疼痛。疼痛程度评估是癌痛药物治

18、疗的依据。轻度疼痛可选NSAIDs或对乙酰氨基酚（几乎无抗炎作用，不适于炎性疼痛），中、重度疼痛的患者首选阿片类药物治疗。该患者术后一直有右上腹阵发性胀痛NRS 34分，考虑癌性疼痛的可能，建议从二阶梯弱阿片类药物曲马多缓释片100mg po q12h开始止痛治疗。曲马多每日最高剂量通常不超过400mg。4.3 爆发性疼痛的解救 患者在长效止痛药物基础上，因病情变化或剂量不足而发生爆发性疼痛时，可立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗。爆发痛解救剂量为前24小时用药总量的10%20%5。该患者在使用曲马多缓释片镇痛的过程中右上腹胀痛加重，NRS 4分，为中度疼痛，可给予短效阿片类药物，用于解救治

19、疗。根据曲马多与吗啡200mg:60mg的等效镇痛剂量转换以及爆发痛解救剂量为前24小时用药总量的10%20的原则，给予盐酸吗啡片5mg后疼痛缓解。4.4 阿片类药物初始剂量滴定 结合NCCN成人癌痛临床实践指南和癌症疼痛诊疗规范4-5，对于未使用过阿片类药物患者，按照如下原则进行滴定：根据疼痛程度，拟定初始固定剂量515mg；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1小时后根据疼痛程度给予滴定剂量。疼痛强度(NRS) 710，剂量滴定增加幅度50%100%，疼痛强度(NRS) 46，剂量滴定增加幅度25%50%，疼痛强度(NRS) 23，剂量滴定增加幅度25%。密切观察疼痛程度及不良反应。第一天治

20、疗结束后，计算第二天药物剂量，次日滴定量为前24小时总固定量的10%20%。当用药剂量调整到理想止痛，患者自觉舒适，疼痛评分稳定在03分，及没有明显的毒副反应，可转换成等效剂量的长效阿片类止痛药。4.5 维持用药 患者吗啡滴定后共用盐酸吗啡速释片65mg，因患者肝功能异常，胃纳较差，属于不宜口服的病人，因此给予转换成芬太尼透皮贴剂，65mg口服吗啡转换成芬太尼透皮贴剂，相当于25g/h芬太尼透皮贴剂一张，因此该患者后续的镇痛方案为芬太尼透皮贴剂4.2mg q3d。4.6 药学监护 由于每个患者对疼痛敏感性不同，对麻醉药物的敏感度也不同，无标准剂量可依据，因此需要仔细观察病情，常规、量化、全面、

21、动态进行疼痛评估，及时调整剂量。芬太尼透皮贴剂剂量调整应在首贴维持3天后进行，在此期间若疼痛控制不足，可加用短效强镇痛药，将加用的短效镇痛药转换成贴剂剂量进行调整。与所有的强效阿片类药物相似，一些患者在使用芬太尼透皮贴剂时可能会出现明显的呼吸抑制，尤其在在慢性阻塞性或其它肺疾患的病人，必须严密观察患者的此类副反应。使用芬太尼透皮贴剂时，与阿片类药物相关的胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、便秘，也可能出现，如发现异常及时对症处理。4.7.用药教育 告之患者芬太尼透皮贴剂应用于干燥、无破损、无炎症、体毛少的躯干和四肢内侧皮肤。72小时后更换贴片时应更换贴剂部位。贴剂的粘附性出现松动或脱落，可以通过用带

22、子绑缚来解决。用药期间应避免饮酒或使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。疼痛变化时应随时与医务人员沟通，定期复诊或随访。5 结论临床药师在癌痛控制工作中发挥着重要的作用6。我们应充分发挥临床药师服务的优势，规范疼痛治疗方案，通过合理的疼痛评估，确保安全有效的用药剂量，最大限度地减少患者的痛苦。参考文献1Dhingra L, Lam K, Homel P, et a1. Pain in underserved community-dwelling Chinese American cancer patients：demographic and medical correlatesJ. Oncolog

23、ist, 2011, 16: 523-533.2Breivik H, Cherny N, Collett B, et a1. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudesJ. Ann Onc, 2009, 20:1420-1433.3 周秀英. 肝癌肝动脉化疗栓塞术后护理体会J. 吉林医学, 2011, 32(17): 3569-3570.4 www.nccn.org. NCCN成人癌痛临床实践指南（中国版）S.第一版.2010.5 中华人民共和国卫生部. 癌

24、症疼痛诊疗规范（2011年版）S.2010.6 谢铮铮, 孙璐璐. 临床药师在癌痛控制中的作用J. 实用药物与临床, 2010, 13(2): 124-125.一例肝硬化腹水合并自发性腹膜炎病例分析李 鹏（吕梁市人民医院药学部 临床药学室）1.现病史摘要患者是一位45岁的中年男性，既往身体健康情况尚可，患乙肝多年（具体时间不详），嗜酒，不吸烟。因“乏力、纳差、皮肤巩膜黄染20天”于2013年12月25日入住我院肝病科。患者于2013年11月底无明显诱因出现发热，最高体温39.6，自认为感冒，在村卫生所给予氯霉素及清开灵治疗3天，安痛定2支，体温正常。12月6日出现乏力、纳差及皮肤巩膜黄染伴尿黄

25、，在唐山市传染病医院住院治疗，超声提示肝硬化、脾大、腹水，化验肝功能 TBIL 525umol/L，Cr及BUN升高，血常规：白细胞3050109/L，乙肝五项提示：“大三阳”、抗HCV阴性，自身抗体阴性，腹水及胸水提示渗出液，给予保肝、亚胺培南西司他丁及莫西沙星抗感染治疗6天，病情无明显好转，转至263医院行腹腔穿刺置管及胸腔穿刺置管引流，病情危重，放弃治疗回家，入院前3天未输液在家口服利尿及保肝药物，每天自行放胸水及腹水500ml，基本卧床，喝少量米粥；查体：体温36.7，脉搏80次/分，律齐。呼吸18次/分，血压17.3kpa/8kpa。神志清，精神差，卧床，面色晦暗，皮肤巩膜黄染，左侧

26、呼吸音清，右侧呼吸音消失，肩胛下角第8肋间见一引流管接引流袋，腹部隆起无明显压痛。双下肢中度浮肿，左下肢较右下肢稍粗，左下肢胫前皮肤红肿，明显压痛，可触及77cm硬结，中间触诊有波动感。局部皮温较高；生化：ALT 11U/L，总胆固醇416.5umol/L,直接胆红素256.7umol/L总蛋白49.3g/L，白蛋白23.9/L，血糖4.6mmol/L，尿素氮 27.8mmol/L，肌酐 214umol/L，胆碱酯酶 954 ，血钾3.4mmol/L，血钠 129.04mmol/L。血常规：白细胞 21.54*109/L，粒细胞百分比 90%，血红蛋白89g/L，血小板41109/L。辅助检查

27、：B超示肝硬化、脾大、胆囊炎、左下肢皮肤脓肿。入院诊断:1、肝炎肝硬化失代偿期2、慢性重型肝炎3、自发性腹膜炎4、胸水感染5、右侧胸腔积液6、肾功能不全7、左下肢皮肤疖肿8、低钾血症9、贫血2. 诊疗经过：入院后完善各项检查，左下肢脓肿穿刺引流，液送检胸水、腹水、脓液培养，腹水细胞计数（12-25）：体液白细胞728106/L，体液单个核细胞34.1%；多个核细胞65.9%，自发性腹膜炎诊断成立。胸水化验：立凡它试验阳性。给予营养、保肝等支持治疗，先期给与比阿培南，后改为哌拉西林他唑巴坦经验抗感染治疗。患者经积极抗感染，精神较入院时好转，食欲增加，腹壁水肿明显减轻，左下肢脓肿引流后，左下肢脓肿

28、减轻，右侧胸腔引流液颜色转为深黄色，生化检查提示黄疸减轻，治疗有效。胸水、腹水、脓液培养均为高度敏感的肺炎克雷伯菌，根据药敏结果，抗菌药物调整为头孢他啶。2014年1月2日，患者出现呼吸困难，查体：左肺闻及干湿啰音，腹部饱满，上腹部中间部位有压痛，左下肢脓肿局部有渗出液。扑翼样震颤阳性，考虑肝性脑病，指示面罩吸氧，急查血气提示I型呼衰，血压低，报病危，家属要求自动出院。出院诊断：1、肝炎肝硬化失代偿期2、慢性重型肝炎3、自发性腹膜炎4、胸水感染5、右侧胸腔积液6、肾功能不全7、左下肢皮肤疖肿8、低钾血症9、贫血10、肝性脑病11、I型呼吸衰竭主要抗感染治疗药物： 注射用比阿培南 0.3g q1

29、2h 静滴 2013-12-252013-12-26 奥硝唑氯化钠注射液 0.5g q12h 静滴 2013-12-252014-1-02 注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5g q8h 静滴 2013-12-262013-12-30 注射用头孢他啶 2g q12h 静滴 2013-12-302014-1-23.分析讨论3.1 初始抗感染治疗自发性腹膜炎的诊断自发性细菌性腹膜炎（SBP）诊断是指；腹水中性粒细胞(PMN)计数升高 250个/ mm3 (0.25109/L)，无明显的腹腔内外科可治疗的感染源1。确诊腹水感染之前，必需行腹腔穿刺术及行腹水分析。无腹腔穿刺术而单纯“临床诊断” 腹水感染

30、是不够的，临床医师临床判断感染可能性不大并不能排外感染的存在2。必须在使用抗菌药物前送检腹水培养，如在给药后 6h 重复行腹腔穿刺术，可发现甚至一次有效的广谱抗生素亦可导致86%的病例培养无细菌生长，仅可检测出耐药菌株。初始抗感染治疗分析评价：对于社区获得性的自发性腹膜炎，如果该社区细菌耐药情况不严重，经验性抗生素治疗：使用第三代头孢菌素是适宜的，对于医院获得性自发性腹膜炎，使用碳青霉烯类经验治疗是适宜的。本病例患者诊断为自发性腹膜炎，根据ABX指南：轻中度患者一般经验性治疗首选：头孢噻肟2g，q8h ，iv 或头孢曲松1g，qd，iv ，中重度患者使用替卡西林/克拉维酸钾3.1g，q6h，i

31、v或哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g，q8h，iv；对于存在耐药菌感染的患者：亚胺培南500mg，q6h，iv ；美罗培南 1g，q8h，iv。该患者初始选用比阿培南，依据是感染危重，对耐药菌感染治疗有效，缺点是比阿培南给药剂量偏低，容易出现给药剂量不足，所以药师会诊后改为哌拉西林他唑巴坦足量治疗。初始治疗4天后用药评价至12月30日患者已初始治疗4天，已用哌拉西林他唑巴坦钠联合奥硝唑氯化钠治疗4天，C反应蛋白：25mg/L，凝血功能：凝血酶原活动度19%，纤维蛋白原定量1.2g/L，活化部分凝血酶原82.7，凝血酶测定时间21.6s，INR 2.9。血常规：白细胞 19.42*109/L，粒细胞

32、百分比 82.4%，血红蛋白76g/L，血小板64*109/L。血生化：ALT 12U/L，总胆固醇346.9umol/L，直接胆红素219.9umol/L总蛋白50.5g/L，白蛋白23.3/L，血糖3.3 mmol/L，尿素氮 30.8mmol/L，肌酐 252umol/L，胆碱酯酶 1029 血钾3.4mmol/L，血钠 129.04mmol/L。从一般情况和检查结果看：腹水及胸水感染均较之前好转，黄疸减轻，治疗有效。3.2 针对性治疗换药原因12月27日患者胸水培养肺炎克雷伯菌，药敏示：对多种药物敏感（除氨苄西林、环丙沙星），哌拉西林钠他唑巴坦钠中介，虽然临床效果较好，还是换用了敏感的

33、头孢他啶，2g q12h，iv。可能影响疗效的临床操作 12月31日患者腹腔引流管基本无腹水引出，故给予拔管。病情变化1月2日出现呼吸困难，查体：左肺闻及干湿啰音，腹部饱满，上腹部中间部位有压痛，左下肢脓肿局部有渗出液。扑翼样震颤阳性，考虑肝性脑病，指示面罩吸氧，急查血气提示I型呼衰，血压低，报病危，后患者家属放弃治疗。 4. 心得1）过早拔除腹腔引流管可能是病情变化的节点。2）危重感染，治疗越晚，疗效越差。基础疾病越严重，疗效越差。3）当临床实际疗效与实验室检查结果不一致时，应该更侧重临床实际。参 考 文 献1 AASLD成人肝硬化腹水处理指南（2012）2Cheong HS, Kang C

34、I, Lee JA, et al. Clinical signicance and outcome of nosocomial acquisition of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2009;48:1230-1236.3 Trikudanathan G, Israel J, Cappa J, et al. Association between proton pump inhibitors and spontaneous bacterial perit

35、onitis incirrhotic patientsda systematic review and meta-analysis. Int JClin Pract 2011;65:674-6764 R Wiest,A Krag,A Gerbes Spontaneous bacterial peritonitis:recent guidelines and beyond Gut 2012;61:297-310.异基因造血干细胞移植术后血糖升高引起环孢霉素血药浓度下降病例报道及文献复习郭楠1厉伟兰1 邵华1 詹莹1*1 东南大学附属中大医院临床药学室，南京，摘要：环孢霉素是（CsA）临床广泛应用

36、的免疫抑制剂，目前异基因造血干细胞移植后多采用环孢霉素预防急性移植物抗宿主病（GVHD）。环孢霉素在体内主要经肝脏CYP3A4和CYP3A5代谢，容易受到肝肾功能及合并用药的影响而引起血药浓度波动，从而产生不良反应并影响疗效，因此临床需要对其进行治疗药物监测（TDM），并根据检测结果及时调整临床治疗剂量。本文通过一例环孢霉素血药浓度突然显著降低且增加药物剂量仍不见改善的案例，分析其浓度降低原因，并复习相关文献。旨在帮助临床医生及临床药师了解影响环孢霉素血药浓度多种因素，并进一步关注血糖和环孢霉素血药浓度之间的相互影响现象，为临床治疗药物剂量调整提供参考。关键词：环孢霉素 血药浓度 血糖 治疗药

37、物监测一、病例介绍1.1既往史：患者男，49岁，因“反复胸闷、乏力二十年”入院。患者二十年前无明显诱因下反复乏力、头晕，伴鼻、牙出血，时有发热。查血常规提示血三系降低（血红蛋白70g/L左右，其他不详），予中成药补血治疗后血红蛋白可升至90g/L左右，未进一步治疗。后患者仍有反复发热，鼻、牙出血，活动后气喘，皮肤瘀斑，均未治疗。九年前于我院经骨穿检查诊断为“再生障碍性贫血”，予环孢素50mg bid +安雄80mg bid口服，血红蛋白可升至80g/L，几个月复测血红蛋白又降至60g/L。四年前患者于外院接受脐带血治疗，治疗后血红蛋白可升至80g/L，一月后降至50g/L，予输注红细胞治疗，后

38、患者每2-3个月需输血治疗，至2011年输血间期缩短为一个半月。一年前患者自行改为口服环孢素75mg bid ，安雄剂量不变，但血常规改善不明显。半年前患者自觉胸闷、乏力症状加重，于我院查血常规：WBC2.85*109/L,RBC0.84*1012/L,HB25g/L,PLT4*109/L；骨髓活检：镜下见造血组织几乎全部为脂肪组织取代，仅见散在分布个别粒红系细胞，巨核细胞未查见。网染示网状纤维不增加。之后继续口服环孢霉素早125mg晚100mg、安雄80mg bid口服，仍有乏力，无明显气喘，定期查血常规，血红蛋白维持在50g/L左右，环孢霉素浓度71.2ng/ml。1.2现病史：患者为行造

39、血干细胞移植手术于2013年07月01日入我院，2013年07月03日在标排除明显抑制禁忌后，使用改良BUCY方案预处理，预处理期间患者出现胃肠道反应及头痛，予对症处理后好转；2013年07月10日行无关全相合异基因造血干细胞回输，共回输造血干细胞205ml。术后予环孢素(250mg，泵入)+麦考酚酸酯（晓悉）+MTX 15mg抗排异,预防急性移植物抗宿主病（GVHD）。监测环孢霉素血药浓度，范围为302.6-457.2 ng/ml，患者未见发生GVHD。粒缺期予成分输血对症支持，细胞因子促进造血，联合比阿培南（天策）、万古霉素（稳可信）抗感染治疗。2013年08月09日移植后30天复查骨髓穿

40、刺提示粒红两系增生可，嵌合提示完全供者型。2013年08月01改环孢霉素泵入为口服，剂量为125mg（8AM）、125mg（8PM），监测环孢霉素浓度并调整临床治疗剂量。10月14日至10月26日患者出院，期间环孢霉素（田可）剂量为75mg(8AM)，50mg（8PM）。10-26患者因感乏力一天再次入院，继续使用环保霉素抗排异治疗。10-28监测患者血糖发现异常，之后予胰岛素对症处理。定期检测环孢霉素血药浓度，10-28至11-6患者环孢霉素浓度显著降低，增加剂量后仍不能升高。1.3主要合并用药：术后粒缺期予成分输血对症支持，细胞因子促进造血，联合比阿培南（天策）、万古霉素（稳可信）抗感染治

41、疗，伊曲康唑抗真菌治疗，并间断使用更昔洛韦及膦甲酸钠注射液（可耐）抗病毒治疗。1.4环孢霉素剂量、药物浓度及其他检查结果1.4.1 环孢霉素血药浓度测定方法： 晨起取空腹静脉全血1ml ,肝素抗凝,采用化学发光微粒子免疫检测方法测定环孢霉素血药浓度（环孢霉素测定试剂盒及配套预处理试剂由雅培公司提供），并根据浓度调整剂量，详见表1。因患者七月份和八月份血药浓度无明显异常，浓度波动范围为177.9 ng/ml -502.2 ng/ml，且患者无GVHD发生，故未详细列出。1.4.2 其他检查结果：患者用药期间常规监测血常规、生化、肝肾功能等，主要结果参见表1表1 环孢霉素使用剂量及相关检查结果时间

42、环孢霉素使用剂量（mg）血药浓度随机血糖总胆红素(TBIL)直接胆红素(DBIL)总胆汁酸(TBA)尿素氮(BUN)肌酐(Cr)8:00AM8:00PM9-27550300.15.8320.68.63.611.4969-350509-65050152.15.2921.78.85.35.4879-95050114.64.1616.96.42.53.9899-1250506.5322.08.73.78.6869-135050109.69-1650507.4326.110.210.97.5649-1850507.1116.87.13.67.5789-2075506.8520.39.28.67.968

43、9-237550139.27.3621.27.86.78.8879-267550117.39.2118.27.57.28.8769-27硫唑嘌呤9-308.3113.45.05.08.57310-410.7611.04.55.75.55810-510-7752511.5110.74.44.86.15810-08755010-09507510-1050756.7815.66.58.265310-12507596.912.329.74.76.06.86610-14755011.9111.46.46.96.26010-16755011.6210.26.111.810-21755013.949.66.

44、48.36.56010-24755013.428.46.112.410-26757510-28757565.216.078.64.28.110-29757510.99.15.011.46.54410-30757516.010-31757527.117.411-1757518.59.74.721.35.75211-4757533.310.811-5757511.79.14.810.76.15011-6757537.512.811-7757512.178.54.712.87.26711-8757580.55.8910.14.87.26.64811-13757511.46.715.011-227575181.511.15.36.386411-267575170.212.56.67.17.35011-297575116.910.95.56.3注：血药浓度的单位是ng/ml，血糖的单位是mmol/L，总胆红素的单位是mol/L，直接胆红素mol/L的单位是，总胆汁酸的单位是mol/L，尿素氮的单位是mmol/L，肌酐的单位是mmol/L。二、病例分析环孢素是目前预防异基因外周血干细胞移植术后移植物抗宿主病(GVHD)最主要的免疫抑制剂。在治疗的过程中监测CsA浓度、维持患者CsA血药浓度稳定是减少GVHD的最主要措施。国内相关研究1-4认为异