2022年岗位职责人类抗菌肽CAMP基因的转录调控.doc
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2、类广泛存在于生物体内的内源性杀菌多肽, 在哺乳动物天然免疫的过程中发挥了重要的作用。转录因子对人类抗菌肽CAMP基因启动子区域的调控作用已有大量的报道, 由于人类抗菌肽CAMP蛋白在感染性疾病、肿瘤等疾病过程中发挥的重要作用, 可能成为诊断和治疗这些疾病的靶点, 进一步研究人类抗菌肽CAMP基因转录调控机制具有重要的价值。关键词:抗菌肽; CAMP; 转录调控;抗菌肽是一类广泛存在于生物体内的内源性杀菌多肽, 在哺乳动物天然免疫的过程中发挥了重要的作用1.人类主要有Cathelicidin及防御素两类抗菌肽2.Cathelicidin是一类阳离子抗菌肽, 具有广谱的抗革兰阳性、阴性细菌的作用,
3、 有些还具有抗真菌及病毒等作用1-5.人类抗菌肽CAMP (CAMP, cathelicidin antimicrobial peptide) 基因编码一个由170个氨基酸残基构成的小分子蛋白 (hCAP18) , 是人体内唯一的Cathelicidin家族抗菌肽5.hCAP18主要在蛋白酶3的作用下, 释放出C端具有活性的LL-37肽1,5.由于LL-37是一个正电荷的肽, 这有助于它与含磷脂而带负电荷的细菌细胞膜结合。LL-37两亲螺旋结构使其很容易插入到细菌细胞膜的脂双层而形成孔道5.除了抗菌作用外, 人类抗菌肽CAMP的活性产物LL-37还具抑制和破坏生物膜、通过趋化作用和免疫调节作用
4、来参与宿主防御、参与损伤修复等重要作用1,5-6.1 人类抗菌肽CAMP基因的表达及转录因子的调控人类CAMP基因在口腔、肠道、呼吸道、汗腺、生殖道、眼表面及皮肤上皮细胞均能表达, 在这些部位形成抵御病原菌侵染的第一道防线1.表达抗菌肽CAMP的细胞包括各种上皮细胞及免疫细胞如树突状细胞 (DCs) 、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、T细胞、B细胞等1,5.大量的转录因子可以调控抗菌肽CAMP基因的表达, 这包括cAMP反应元件结合蛋白 (CREB) 1、低氧诱导因子1 (HIF-1) 5、维生素D受体 (VDR) 7、CCAAT增强子结合蛋白 (C/EBP) 8、激活蛋白1 (AP
5、-1) 5、CCAAT增强子结合蛋白 (C/EBP) 7等。Park等8的研究表明C/EBP的激活对于内质网压力诱导抗菌肽CAMP基因的上调是必须的。转录因子AP-1结合位点的删除或突变可以导致丁酸钠诱导抗菌肽CAMP基因表达效应的消除5.维生素D3的活性形式1, 25-二羟维生素D3 (1, 25 D3) 通过VDR/RXR异源二聚体结合到抗菌肽CAMP基因的启动子区域的维生素D反应元件 (VDRE) 上, 上调抗菌肽CAMP基因的转录活性7,9 (图1) .2 生物分子及因素调控人类抗菌肽CAMP基因的表达人类抗菌肽CAMP基因的表达受许多细胞因子、菌体成份、环境刺激、生理压力等众多因素的
6、调控。能够上调抗菌肽CAMP的因素包括Toll样受体激活剂、维生素D受体激活剂、组织损伤、内质网压力、丁酸钠、苯基丁酸、白细胞介素17A (IL-17A) 、肿瘤坏死因子- (TNF-) 、干扰素 (INF) -、脂多糖 (LPS) 等1,5,10-15.能够下调抗菌肽CAMP的因素有细菌外毒素、志贺菌或奈瑟菌感染、生理压力、白细胞介素 (IL) -4、IL-6、IL-10、INF-、INF-、卡泊三醇、穿越活化内皮细胞的迁移等1,5,10-15.25羟维生素D31羟化酶 (CYP27B1) 就是维生素D信号通路中的一个关键分子10.众多的生物分子通过维生素D信号通路, 影响抗菌肽CAMP基因
7、的表达 (图1) .INF-、INF-、IL-4、IL-10均能通过抑制CYP27B1的活性, 下调维生素D诱导的CAMP基因的表达10.而INF-、转化生长因子-1 (TGF-1) 能刺激CYP27B1的活性, 下调维生素D诱导的CAMP基因的表达10.Toll样受体 (TLR) 2/1、IL-15、IL-1通过诱导CYP27B1的表达, 进而上调维生素D诱导的CAMP基因的表达10.研究表明TLR8信号诱导CYP27B1的表达, 进而上调维生素D诱导的CAMP基因的表达11.IL-13可通过CYP27B1上调维生素D诱导的抗菌肽表达12.成纤维细胞生长因子23 (FGF23) 通过抑制CY
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