糖尿病的口服药物.ppt

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1、糖尿病的口服药物糖尿病的口服药物1药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内内容容2 22型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预3 32型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险细胞功能诊断糖尿病糖尿病理想的口服药物糖尿病理想的口服药物4 4减少胰岛素抵抗改善细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病治疗药物学上的里程碑糖尿病治疗药物学上的里程碑 192119292010200419981997

2、199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂5 5l2 2型糖尿病患者中，仅有型糖尿病患者中，仅有15%15%-30%-30%的患者发病开始时单纯饮食运的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。动疗法可达到满意的血糖控制标准。l但是，但是，1 1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。的基础加

3、上口服降糖药才能使血糖控制满意。l因此，这意味着在因此，这意味着在2 2型糖尿病发病型糖尿病发病1 1年后，年后，90%90%以上以上的患者必须使的患者必须使用口服降糖药。用口服降糖药。口服降糖药对糖尿病治疗的意义口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.6 6药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内内容容7 7口服降糖药的分类口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.8 8磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂2型糖尿病降糖药物的作用靶点型糖尿病降糖药物的作用靶点Ad

4、apted from Cheng AY,Fantus IG.CMAJ.2005;172:213226.9 9-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂1010磺胺类药物的发现历程磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺

5、类药物的降糖潜能历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能Joslin糖尿病学第14版19421942年年发现发现l19541954年年fankefanke和和fuchsfuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低感染时能导致患者血糖降低l研究发现，氨磺丁脲能有效降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DMT2DM患者的血糖和尿糖患者的血糖和尿糖l19421942年年Marcel JanbonMarcel Janbon发现磺胺药发现磺胺药2254RP2254RP有导致低血糖的作用有导致低血糖的作用l19421942年年LoubatiresLo

6、ubatires发现此药通过刺激胰腺发现此药通过刺激胰腺 细胞分泌起降糖作用细胞分泌起降糖作用1942 1942 法国故事法国故事1954 1954 德国故事德国故事1111第一代磺脲的问世第一代磺脲的问世l19541954年人工合成第一个磺脲类年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗治疗T2DMT2DMl第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc.ISSN 1534-4827195419

7、54年年问世问世l第一类口服的降糖药第一类口服的降糖药l降糖效果显著降糖效果显著l作用时间过长作用时间过长l受体亲和力小受体亲和力小,通透性差通透性差l服用剂量大服用剂量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)l严重持久低血糖反应多严重持久低血糖反应多l药物相互作用多药物相互作用多优点优点缺点缺点1212第二代磺脲的改进第二代磺脲的改进Joslin糖尿病学第14版19661966年年改进改进醋磺己脲醋磺己脲氯磺丙脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲19661966年年格列苯脲格列苯脲n低低n较高较高脂溶性脂溶性细胞膜通

8、透性细胞膜通透性n差差n较好较好药物互相作用药物互相作用n多多n少少服用剂量服用剂量n数百数百-千千mg/dmg/dn几十几十mg/dmg/d受体亲和力受体亲和力一代一代二代二代改改 良良1313磺脲类药物的降血糖机制磺脲类药物的降血糖机制胰腺内作用胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.Renstrom E,et al.Diabetes,2002;51:S33-S36.1414Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1SUR1VDCC葡萄糖ATPADP(-)Ca2+Ca2+胰岛素释放K+Glut2K+依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径不依赖ATP敏感的钾

9、离子通道(KATP)的途径磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式磺脲类药物的降血糖机制磺脲类药物的降血糖机制胰腺外作用胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004;24(3):附录4a.1515磺脲的特点与缺陷磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版缺陷缺陷 NANA9 92424#6-126-121-21-21010半衰期半衰期(h)(h)1 1肾脏肾脏60%60%肾脏肾脏80%80%主要经肾脏主要经肾脏肝脏肝脏肾脏、胆道各肾脏、胆道各50%50%排泄途径排泄途径1 11.5-2%1.5-2%44232313*13*N

10、ANA1.5-4.51.5-4.51.4%1.4%1.5-1.84%1.5-1.84%格列喹酮格列喹酮格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲达峰时间达峰时间(h)(h)1 11.2-1.9%1.2-1.9%疗效疗效(HbA(HbA1c1c)2 2格列美脲格列美脲l不能纠正不能纠正早相胰早相胰岛素分泌缺陷岛素分泌缺陷l主要作用是增加主要作用是增加后期后期的胰岛素分泌的胰岛素分泌l低血糖低血糖的发生率高的发生率高l体重增加体重增加1616化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60

11、-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学1717指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1 1个月内未能控制病情，空腹个月内未能控制病情，空腹血糖仍血糖仍250250mg/dlmg/dl（14mmol/L14mmol/L），这种情况往往在合并使用双，这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。胍类降糖药后有所改善。原发性失效原发性失效指糖尿病指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但

12、经患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过过1 1段时间（段时间（1 1个月以上，多数个月以上，多数1 1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于2 20 00 0mg/dlmg/dl（11.1mmol/L11.1mmol/L），餐后，餐后2 2小时血糖高于小时血糖高于2 25 50 0mg/dlmg/dl（14mmol/L14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。或改用胰岛素治疗。继发性失效继发性失效磺脲类药物的失效磺

13、脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.1818磺脲类的磺脲类的适应证适应证1919磺脲类药物使用原则磺脲类药物使用原则l治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用l用药频率：用药频率：u第二代一般qd-tidu格列美脲 qdl最大量最大量u第二代除达美康外均为 6片/日u格列美脲不超过 8mg/日 l肾功能较差者使用格列喹酮较安全肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖l消渴丸的主要成分是格列苯脲消渴丸的主要成分是格列苯脲20

14、20磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应l磺脲类主要不良反应为低血糖磺脲类主要不良反应为低血糖u低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。u老年人慎用，个体差异较大。l体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）l5%5%的胃肠道反应的胃肠道反应l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.2121磺脲类禁忌症磺脲类禁忌症22221 1型糖尿病型糖尿病1 12 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状型糖尿病合并

15、严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态态2 22 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时3 3哺乳期糖尿病患者哺乳期糖尿病患者4 4磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂2323格列奈类的作用机制格列奈类的作用机制关闭关闭细胞膜的细胞膜的KATP2424去极化Ca+K+140 KdCa+65Kd 格列奈类Kir 6.2SUR 1磺脲类SUR 1Kir 6.2胰岛素l与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；l与磺脲类药物不同，该药不进入

16、细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；格列奈类的特点格列奈类的特点l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；性减小；l口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，15min15min起效，起效，45455050分钟达峰值，半衰期分钟达峰值，半衰期1 1小时左右，小时左右，3 34 4小时后作用基本消失。小时后作用基本消失。

17、l不影响心脏缺血预适应；不影响心脏缺血预适应；l对功能受损的胰岛对功能受损的胰岛 细胞可能起到保护作用；细胞可能起到保护作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-7192525格列奈类与二代磺脲比较格列奈类与二代磺脲比较Inzucchi SE.JAMA 2002;287:36072.给药方式给药方式服用服用肾功能不全肾功能不全剂量剂量餐后血糖波动餐后血糖波动低血糖低血糖血糖控制血糖控制体重增加体重增加符合生理性促泌符合生理性促泌有禁忌有禁忌2-320mg/d2-320mg/d较多较多发生率较高发生率较高不能改善早相不能改善早相部分降部分降FPGFPG为主

18、，部分降为主，部分降PPGPPG为主为主25kg25kg第二代磺脲类药物第二代磺脲类药物每日每日1-21-2次次去除此禁忌症去除此禁忌症0.5-4mg ac0.5-4mg ac小小严重低血糖罕见严重低血糖罕见/比比磺脲类低，且程度轻磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活餐时服用，方便灵活改善早相改善早相全面全面不影响不影响瑞格列奈瑞格列奈有禁忌有禁忌60-120mg ac60-120mg ac小小极少发生严重低血糖，极少发生严重低血糖，低于磺脲类低于磺脲类餐时服用，方便灵活餐时服用，方便灵活改善早相改善早相全面全面不影响不影响那格列奈那格列奈2626格列奈类的适应证格列奈类的适应证2727那格列

19、奈的起效快速那格列奈的起效快速l达峰时间为达峰时间为1 1小时，半衰期为小时，半衰期为1.51.5小时小时l口服绝对生物利用度口服绝对生物利用度:72%:72%l蛋白结合率：蛋白结合率：97-99%97-99%l排泄：排泄：83%83%尿液排泄，尿液排泄，10%10%粪便排泄；粪便排泄；6-16%6-16%以原形从尿液排泄；以原形从尿液排泄；l餐后服用：餐后服用：CCmaxmax降低，降低，T Tmaxmax延迟延迟l口服口服1515分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前影响疗效，故应该三餐前1515分钟服药。

20、超过分钟服药。超过3030分钟服用易引起低分钟服用易引起低血糖。血糖。l与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。但不引起长时间的胰岛素释放。2828瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖2929服药后时间服药后时间(分钟分钟)0 010010020020025252020151510105 50 0300300400400起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98代谢产物主要自胆汁排泄，8经肾排出。粪便中的原形药物少于1格列奈

21、类格列奈类改善早相胰岛素分泌改善早相胰岛素分泌Walter Y,et al.Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.505040403030202010100 00 01 12 23 34 45 56 6给药后时间给药后时间(h)(h)那格列奈那格列奈120 mg tid120 mg tid安慰剂组安慰剂组钳夹钳夹给药给药瑞格列奈瑞格列奈2 mg tid2 mg tidP P 0.0550%50%），对于蛋白质为主），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳的饮食，效果欠佳l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药l从小剂量开始，逐步增加，以减

22、少胃肠道反应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。5555-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。5656-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.

23、2000.5757有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）溃疡、消化不良、疝等）1 1肝、肾功能损害者慎用肝、肾功能损害者慎用2 2妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期3 3对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者4 41818岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用5 5严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用6 6磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂5858肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖

24、素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T.Endocrine Reviews.1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26：29292940.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.59胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 G

25、LP-1 GIP GIP胰高血糖素胰高血糖素（GLP-1）胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP的作用的作用Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144

26、:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.60l由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌(回肠回肠和结肠和结肠)l以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素l以葡萄糖依赖的模式抑制以葡萄糖依赖的模式抑制 细胞细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出输出l在动物模型及离体人类胰岛中在动物模型及离体人类胰岛中增强增强betabeta细胞增殖和存活细胞增殖和存活l由近端消化道由近端消化

27、道K K细胞分泌（十二细胞分泌（十二指肠）指肠）l以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素l在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖细胞增殖和存活和存活GLP-1GLP-1（胰高糖素样肽胰高糖素样肽1 1）GIPGIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）以肠促胰岛激素为基础的治疗：以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制作用机制Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP

28、-1GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1(9-36)GLP-1(9-36)进餐进餐活性活性GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)DPP-4DPP-4酶酶抑制剂抑制剂DPP-4 DPP-4 酶酶 GLP-1 GLP-1 类似物类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVDPP-IV=dipeptidyl peptidase IV6161新型降糖药物：二肽基肽酶新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂）抑制剂lDPP-4：可裂解：可裂解GLP-1，导致，导致GLP-1迅速水解迅速水解GLP-1GLP-1DPP-4DPP-4GLP-1GLP-1无活性产物无活性

29、产物DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：Januvia Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）捷诺维（磷酸西格列汀）6262DPP-4抑制剂与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射6363互动问题互动问题-1l糖尿病治疗药物的作用点不包括糖尿病治疗药物的作用点不包括A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性6464互动问题互动问

30、题-2l吡格列酮的作用主要是吡格列酮的作用主要是A 增加细胞对胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏 6565互动问题互动问题-3l阿卡波糖的作用主要是阿卡波糖的作用主要是A 增加胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏6666互动问题互动问题-4l二甲双胍的作用不包括二甲双胍的作用不包括A 抑制蛋白质转化为糖B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性6767药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内内容容6868单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化单一治疗随着时间的延

31、长血糖逐渐恶化UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:854865.6969平均HbA1c水平(%)024067896810治疗年限(年)正常值上限(6.2%)ADA 靶目标(7.0%)改善生活方式(n=200)胰岛素(n=199)氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=148)二甲双胍(n=181)口服药联用的指南推荐口服药联用的指南推荐中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.Glycemic Control Algorithm,Endocr Pract.2009;15(No.6):540559.7070不适合二甲

32、双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1 1次基础胰岛素或次基础胰岛素或每日每日1 12 2次预混胰岛素）或采用次预混胰岛素）或采用3 3种口服药间的联合治疗。种口服药间的联合治疗。AACE/ACE 2009AACE/ACE 2009指南推荐指南推荐:l联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用联合治疗应该考虑药物的协同作用及药物间相互作用l通常具有不同机制的药物往往能提供最大的协同优势通常具有不同机制的药物往往能提供最大的协同优势

33、双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类）-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂口服药物的联合应用口服药物的联合应用7171各类降糖药物安全性比较各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用可导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZD双呱类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂7272当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险干预优势劣势二甲双胍1 不影响体重 可能改善脂质谱 胃肠道副反应 乳酸酸中毒(罕见)磺

34、脲类1 广泛使用疗效明确 体重增加 低血糖噻唑烷二酮类1 持久 血糖控制 体液潴留,充血性心衰 体重增加氯茴苯酸类 1 作用时间短 体重增加 需频繁给药胰岛素2 无剂量限制改善脂质谱 注射 体重增加 低血糖-葡萄糖苷酶抑制剂1 不影响体重 不引起 低血糖 常见胃肠道副反应 剂量 3 次/天糊精类似物3 体重减轻 注射,常见胃肠道副反应 使用经验有限DPP-4 抑制剂4 不影响体重使用经验有限GLP-1 拮抗剂4 体重减轻 注射,常见胃肠道副反应 使用经验有限1Krentz A and Bailey C.Drugs 2005;65:385411.2Carver C.Diabetes Educ 2006;32:910917.3Krentz A,et al.Drugs 2008;68:21312162.4Bosi E,et al.Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102S107.737374