细胞因子、CD分子和黏附分子.ppt

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1、第六章第六章 细胞因子细胞因子CHAPTER VI Cytokine主要内容主要内容1 1 细胞因子的概述细胞因子的概述2 2 细胞因子的分类细胞因子的分类3 3 细胞因子的受体细胞因子的受体4 4 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性5 5 细胞因子的临床意义细胞因子的临床意义细胞因子（细胞因子（cytokine,CKcytokine,CK）:由由机体多机体多种细胞合成分泌的种细胞合成分泌的具有具有多种生理活性多种生理活性并参与病理反应并参与病理反应的的小分子可溶性蛋白小分子可溶性蛋白质质，通过，通过结合细胞表面的相应受体结合细胞表面的相应受体发发挥作用。挥作用。第一节第一节 细胞因子的

2、概述细胞因子的概述1.按产生按产生CK的细胞类型分类的细胞类型分类（1）淋巴因子（）淋巴因子（lymphokine）:IL-26，914，IFN-，TNF-（2）单核因子（单核因子（monokine）:IL-1，6，8，TNF-（3）其他细胞产生的其他细胞产生的CK：EPO，SCF（一）细胞因子的命名（一）细胞因子的命名 2.按按CK的传统命名与功能分类的传统命名与功能分类白细胞介素（白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子（集落刺激因子（colony s

3、timulating factor,CSF）生长因子（生长因子（growth factor,GF）趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine）(二二)细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性 1.理化特性理化特性 均均为为低低分分子子量量的的多多肽肽或或糖糖蛋蛋白白，多多以以单单体体形式存在，少数为二聚体或三聚体。形式存在，少数为二聚体或三聚体。2.产生与分泌特点产生与分泌特点:（1 1）细胞因子产生具有多源性细胞因子产生具有多源性 *活化的免疫细胞活化的免疫细胞 *基质细胞、血管内皮细胞、上皮细胞等基质细胞、血管内皮细胞、上皮细胞等 *某些肿瘤细胞、骨髓瘤细胞某些肿瘤细胞、骨髓瘤细胞 （

4、2 2）细胞因子产生具有多向性）细胞因子产生具有多向性 *一种细胞可分泌多种细胞因子一种细胞可分泌多种细胞因子 *几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子 *一种细胞因子可以作用于不同的细胞一种细胞因子可以作用于不同的细胞 （3 3）细胞因子的细胞因子的分泌是一个短时自限过程分泌是一个短时自限过程*通过与相应通过与相应CKCK受体结合发挥效应，量微而活性强。受体结合发挥效应，量微而活性强。*作用方式：作用方式：旁分泌、自分泌、内分泌。旁分泌、自分泌、内分泌。*生物学效应的复杂性：生物学效应的复杂性：*多效性多效性：一种一种CKCK多种靶细胞多种靶

5、细胞多种生物学作用多种生物学作用*重叠性重叠性：不同不同CKCK同一靶细胞同一靶细胞相同或相似效应相同或相似效应*拮抗性拮抗性：一种一种CK-CK-抑制抑制-另一种另一种CKCK的某种生物学效应的某种生物学效应*协同性协同性：一种一种CK-CK-增强增强-另一种另一种CKCK的某种生物学效应的某种生物学效应*网络性网络性:细胞因子间相互诱生细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响。生物活性间相互影响。3.生物学作用特点生物学作用特点:自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于毗邻细胞作用于毗邻细胞作用

6、于分泌作用于分泌细胞自身细胞自身细细胞胞因因子子的的产产生生及及分分泌泌特特点点肥大细胞肥大细胞胸腺细胞胸腺细胞BIL-4 多效性多效性活化、活化、增殖、增殖、分化分化增殖增殖增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5 IL-4 +IL-5B细胞IL-4IFN-拮抗性拮抗性 重叠性重叠性协同性协同性均有刺激均有刺激B细胞细胞增殖的功能增殖的功能更有效地诱导更有效地诱导IgE类类别转换别转换IFN-阻断阻断IL-4诱导诱导类类别转化的作用，别转化的作用，IL-4抑制抑制IFN-BBBTH1MjIL-4 骨髓基质细胞IL-1 IL-6 IL-7 SCF 造血干细胞IL-1 IL-6 IL-11 TNF-

7、a GM-CSF G-CMF M-CSF单核细胞TH2B中性粒细胞嗜酸性粒细胞IL-1 IL-8 TNF-aIL-1 TNF-aIL-10 IL-4IL-4 IL-6 IL-10 IL-13 IL-4 TGF-bIL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-bIL-4IL-4内皮细胞IL-4TcIL-4IL-2 IFN-gIL-10 IL-13 IL-4 NK1+T NK 细胞IFN-gIL-2IL-2 IFN-gIL-2IL-2 IL-12G-CMF IFN-g GM-CSF IL-12IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF M-CSF GM-CSF 内皮细胞纤维

8、母细胞下 丘 脑IL-1 TNF-aM-CSF GM-CSF IL-1 IL-6 TNF-aIL-4IL-6IL-4l白细胞介素（白细胞介素（interleukin,IL）l干扰素（干扰素（interferon,IFN）l肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）l集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）l生长因子（生长因子（growth factor,GF）l趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokine）第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类一、白细胞介素一、白细胞介素(Interleukins,

9、ILsInterleukins,ILs)：1.1.产生细胞：产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2.2.作用作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症生长分化、参与免疫应答和介导炎症 反应反应 3.3.种类：种类：IL-1-IL-33IL-1-IL-33 二、干扰素类（二、干扰素类（Interferon,IFNsInterferon,IFNs)：一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。I型干扰素：型干扰素：干扰素干扰素、l来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的细胞等来

10、源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的细胞等l功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长；免疫调节功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长；免疫调节(较弱）较弱）l应用：病毒感染性疾病等，肝炎、应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS II型干扰素：干扰素型干扰素：干扰素（IFN)l来源：活化的来源：活化的T细胞和细胞和NK细胞产生细胞产生l功能：免疫调节；抗病毒和抗肿瘤作用（次要）功能：免疫调节；抗病毒和抗肿瘤作用（次要）三、三、肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,Tumor Necrosis Factor,TNFTNF)超家族超家族:一类可直接诱导肿瘤细胞凋亡，并具有免疫调一类可直接诱

11、导肿瘤细胞凋亡，并具有免疫调节活性的细胞因子。节活性的细胞因子。4.集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating actor,CSF)：是一类能够刺激多能造血干细胞和不同发育分是一类能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。形成相应细胞集落的细胞因子。分类分类 粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSFmacrop

12、hage-CSF，M MCSF)CSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-granulocyte-maceophagemaceophage-CSF,GM-CSF)CSF,GM-CSF)红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin,EPO)erythropoietin,EPO)干细胞生长因子（干细胞生长因子（stem cell stem cell factor,SCFfactor,SCF)多能集落刺激因子（多能集落刺激因子（multi-CSF)multi-CSF)5.生长因子生长因子(Growth factor)具有刺激不同类型细胞生长作

13、用的细胞因子具有刺激不同类型细胞生长作用的细胞因子包括：包括：转化生长因子转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子（表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF)血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF)神经生长因子神经生长因子(nerve growth factor,NGF)血小板衍生的生长因子（血小板衍生的生长因子（platelet derived

14、 growth factor,PDGF)等等 6.趋化性细胞因子趋化性细胞因子(Chemokine):一组具有趋化作用的细胞因子一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免能吸引免疫细胞到免疫应答局部疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫参与免疫调节和免疫病理反应。病理反应。根据蛋白质的一级结构进行分类：根据蛋白质的一级结构进行分类：CXC 趋化因子；趋化因子；CC 趋化因子；趋化因子；C 趋化因子；趋化因子；CX3C 趋化因子。趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸,X,X为任意氨基酸为任意氨基酸第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体一、细胞因子膜结合型受体（一、细胞因子膜结合型受体（mCKRmCK

15、R）：）：结合结合CKCK，促进或抑制细胞活化。，促进或抑制细胞活化。由胞膜外区、跨膜区、胞浆区组成。由胞膜外区、跨膜区、胞浆区组成。种类：种类：-IgSF-IgSF受体受体-I-I型细胞因子受体（造血因子受体家族）型细胞因子受体（造血因子受体家族）-型细胞因子受体（干扰素受体家族）型细胞因子受体（干扰素受体家族）-型细胞因子受体（肿瘤坏死因子受体家族）型细胞因子受体（肿瘤坏死因子受体家族）-趋化性细胞因子受体家族（趋化性细胞因子受体家族（CXCR1-4,CCR1-8)CXCR1-4,CCR1-8)-S S-S S-S S-S S-S S-S S-CC C CC1C3C2C1C3C2C1C3C

16、2C1C3C2G 蛋白蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白超家族受体超家族受体 I类细胞类细胞因子受体因子受体II类细胞类细胞因子受体因子受体TNF-R趋化性趋化性细胞因细胞因子受体子受体IL-1 M-CSF C-kitIL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSMGM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素生长激素催乳素催乳素IFN-a a IFN-IFN-TNF-a a TNF-CD40 神经生长因神经生长因子（子（NGF）FASIL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2细胞因子受体分类细胞因子受

17、体分类二、二、可溶性细胞因子受体（可溶性细胞因子受体（sCKR）：）：l主要由主要由mCKR胞外区被水解脱落产生。胞外区被水解脱落产生。l作用：作为相应作用：作为相应CK的运载体，或与的运载体，或与mCKR竞争竞争结合相应结合相应CK，而阻断，而阻断CK发挥作用。发挥作用。l如：如：sIL-2、sTNF-、sIL-1R等。等。第四节第四节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性（一）调节固有免疫应答（一）调节固有免疫应答（二）调节适应性免疫应答（二）调节适应性免疫应答（三）刺激造血（三）刺激造血（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（五）促进创伤的修复（五）促进创伤的修

18、复 等等等等第五节第五节 细胞因子的临床意义细胞因子的临床意义一、细胞因子与疾病一、细胞因子与疾病l细胞因子与感染细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克引起发热、参与急性期反应及感染性休克l细胞因子与肿瘤细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。能促进肿瘤生长。l细胞因子与超敏反应细胞因子与超敏反应 IL-4 IL-4和和IFNIFN能调节能调节IgEIgE的生成和的生成和FcRIIFcRII的表达的

19、表达l细胞因子与自身免疫病细胞因子与自身免疫病 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-IIMHC-II类抗原，类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T T效应细胞导效应细胞导致自身组织的损害致自身组织的损害l细胞因子与移植排斥反应细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高l细胞因子与其他疾病细胞因子与其他疾病 IL-3 IL-3、CSFCSF产生异常与造血功能异常的疾病有关。产生异常与造血功能异常的疾病有关。TNFTNF可

20、诱可诱发急性肝坏死、恶液质。发急性肝坏死、恶液质。二、细胞因子与治疗二、细胞因子与治疗细胞因子疗法细胞因子疗法l细胞因子补充和添加疗法：通过各种途径使患者体内细细胞因子补充和添加疗法：通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，如胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，如重组细胞因子等重组细胞因子等l细胞因子阻断和拮抗疗法：抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子阻断和拮抗疗法：抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其相应受体的结合及受体后信号传导过程，细胞因子与其相应受体的结合及受体后信号传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥，如细胞因子抗体、使细胞因子的病理性作用难以

21、发挥，如细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白等细胞因子受体拮抗蛋白等第七章第七章 白细胞分化抗原和黏附分子白细胞分化抗原和黏附分子CHAPTER VII Leukocyte differentiation antigen and Cell-adhesion molecules前言前言免疫系统在机体发挥军队和警察的作用免疫系统在机体发挥军队和警察的作用:对外对外:抵御病原微生物和异己成分抵御病原微生物和异己成分;对内对内:清除病变、衰老细胞。清除病变、衰老细胞。以上功能通过以上功能通过 完成。完成。免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的相互作用，免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的相互作用，作用方式：作用方

22、式：细胞间的直接接触；细胞间的直接接触；细胞因子或其它介质介导。细胞因子或其它介质介导。免疫细胞表面功能分子是免疫细胞之间或细胞免疫细胞表面功能分子是免疫细胞之间或细胞与介质之间相互识别的物质基础。与介质之间相互识别的物质基础。第一节第一节 免疫细胞表面功能分子免疫细胞表面功能分子 和人白细胞分化抗原和人白细胞分化抗原一、免疫细胞表面功能分子一、免疫细胞表面功能分子 有些免疫细胞表面功能分子也被称为细胞表面有些免疫细胞表面功能分子也被称为细胞表面标记（标记（Cell Surface Marker）。）。按其执行的功能，可以分为受体、按其执行的功能，可以分为受体、MHC分子、分子、协同刺激分子以

23、及黏附分子等。协同刺激分子以及黏附分子等。CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞APCCTLA-4二、白细胞分化抗原与二、白细胞分化抗原与CD1.白细胞分化抗原白细胞分化抗原（Leukocyte Differentiation Antigen，LDA）:在造血干细胞分化成熟为不同在造血干细胞分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化谱系、各个谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中出现或消失的细胞

24、表面分子。过程中出现或消失的细胞表面分子。2.3.表达广泛，白细胞，红系和巨核细胞系表达广泛，白细胞，红系和巨核细胞系/血小板谱系，以血小板谱系，以及某些非造血细胞；及某些非造血细胞；多为跨膜的糖蛋白；多为跨膜的糖蛋白；部分以糖基磷脂酰肌醇（部分以糖基磷脂酰肌醇（Glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）锚定在细胞膜表面。）锚定在细胞膜表面。根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同的家族或超家族：的家族或超家族：IgSF、CKRF、C-LectinSF、整合素、整合素家族、家族、TNFSF和和TNFRSF2.CD

25、（Cluster of Differentiation）：）：以单克隆抗体鉴定为主，以单克隆抗体鉴定为主，由国际白细胞分化抗原会由国际白细胞分化抗原会议将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的的同一议将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的的同一种种分化抗原分化抗原，其编码基因及其分子表达的细胞种类，其编码基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，归为同一个均鉴定明确者，归为同一个分化群分化群，简称，简称 CD。即。即以以CD代替以往的命名。代替以往的命名。人的人的CD编号已从编号已从CD1命名至命名至CD350（2008年）。年）。第二节第二节 黏附分子黏附分子 细胞黏附分子（细胞黏附分子（cell-

26、adhesion molecules，CAM）：）：是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的细胞表面分子的统称。和结合的细胞表面分子的统称。以受体以受体-配体结合的形式发挥作用；配体结合的形式发挥作用；根据结构特点分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超根据结构特点分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏素家族等。家族、钙黏素家族等。1 1、分子对：受体配体；、分子对：受体配体；2 2、一种功能多种分子，一种分子多种功能；、一种功能多种分子，一种分子多种功能；3 3、双向信号传导，如、双向信号传导，如CD2CD2CD58CD58

27、；4 4、在静止白细胞表达少，活化细胞上多；、在静止白细胞表达少，活化细胞上多；5 5、可逆性作用。、可逆性作用。黏附分子与黏附分子与CD分子的关系：分子的关系：从不同角度进行的命名；从不同角度进行的命名；CD分子范围广泛，包含了黏附分子；分子范围广泛，包含了黏附分子；部分黏附分子尚无部分黏附分子尚无CD编号。编号。一、整合素家族（一、整合素家族（integrin family）主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体。形成整体。l由由、两条链经非共价键连接组成的异二聚体，两条链经非共价键连接组成的异二聚体，、链共同组成识别配体的

28、结合点链共同组成识别配体的结合点l至少至少17种种亚单位和亚单位和8种种亚单位，以亚单位，以亚单位可将整合素亚单位可将整合素家族分为家族分为8个组。个组。l一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。生改变。二、选择素家族（二、选择素家族（selectin family）l 家族各成员胞膜外结构域相似，均由家族各成员胞膜外结构域相似，均由C型凝集素（型凝集素（CL）结构域、结构域、EGF结构域和补体调节蛋白结构域组成。其中结构域和补体调节蛋

29、白结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。结构域是选择素结合配体部位。l 包括包括L-选择素、选择素、P选择素和选择素和E选择素。选择素。l 在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生以及淋巴细胞归巢在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。中发挥重要作用。l 主要识别一些寡糖基团。主要识别一些寡糖基团。三、黏附分子的功能三、黏附分子的功能 使细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间、细胞使细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间、细胞-基质基质-细胞间发生黏附，参与细胞的识别、细胞细胞间发生黏附，参与细胞的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖分化、细胞的伸的活化和信号转导、细胞的增殖分

30、化、细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。分子基础。1.1.免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激信号：免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激信号：2.2.炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附IL-8IL-1,TNF-a a 前往下丘脑前往下丘脑巨噬细胞巨噬细胞ICAM-1内皮细胞内皮细胞中性粒中性粒细胞细胞活化的活化的LFA-13.3.淋巴细胞归巢（淋巴细胞归巢（lymphocyte hominglymphocyte homing）是淋巴细胞的定向游动，包括成熟淋巴细胞向外周淋是淋巴细胞的定向游动，包括成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢、淋巴细胞再循环以及淋巴细胞向炎症部位巴器官归巢、淋巴细胞再循环以及淋巴细胞向炎症部位的迁移。的迁移。分子基础为黏附分子淋巴细胞归巢受体与内皮细胞上的分子基础为黏附分子淋巴细胞归巢受体与内皮细胞上的血管地址素黏附分子的相互作用。血管地址素黏附分子的相互作用。复习题复习题名词解释：名词解释：细胞因子；细胞因子；白细胞分化抗原；白细胞分化抗原；CD CD分子；分子；黏附分子黏附分子