细胞的程序性死亡和衰老.ppt

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1、60708019岁岁8岁2我们能长生不老吗？17岁女孩将助科学家研究岁女孩将助科学家研究“不老基因不老基因”345即使人类不能永生，却可以让年轻的时间更长一些变老和心脏病或者癌症一样，也是需要治疗的疾病6机体结构机体结构细胞增殖细胞增殖细胞分化细胞分化细胞凋亡细胞凋亡细胞信号转导细胞信号转导染色体染色体（DNADNA与蛋白质的相互作用）与蛋白质的相互作用）衰老衰老环环境境7细胞的程序性死亡和衰老89程序性细胞死亡程序性细胞死亡概述概述凋亡凋亡凋亡的分子机制凋亡的分子机制10概念严格讲，在没有外界因素影响的条件下，细胞内某种遗传机制决定的“死亡程序”控制的自发的生理性死亡。广义上，包括凋亡、坏死

2、、自噬。11概念经典的如：蝌蚪变青蛙、胚胎发育中手指的形成、T细胞的选择性克隆、红细胞等各种组织细胞的更新；广义的如病毒感染的细胞的凋亡。蝌蚪变青蛙照片1213程序性细胞死亡程序性细胞死亡概述概述凋亡凋亡凋亡的分子机制凋亡的分子机制14凋亡细胞的形态学变化15A、Normal cell B、Apoptosis:Apoptotic bodies细胞凋亡的电镜检测1617凋亡细胞的生化特征凋亡细胞的生化特征胞浆内Ca2+浓度升高。胞内活性氧增多。质膜通透性变大。DNA内切酶活性升高，双链DNA在核小体之间切断，形成180200bp整数倍的片段。型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶（Calpain）活性升高

3、。18180200bp DNA ladder,Accumulation of tTG,PS flip-flop19n细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死坏死 凋亡1.性质2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.生化特点4.形态变化电泳6.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性生理性或病理性，特异性无有无20C

4、ontrast of Apoptosis and necrosisApoptosisNecrosisDeath by apoptosis is a neat,orderly process21凋亡的检测显微形态观察染色与否Ladder电泳Tunel电泳彗星电泳流式细胞术2223流式细胞仪24流式细胞术结果25程序性细胞死亡程序性细胞死亡概述概述凋亡凋亡凋亡的分子机制凋亡的分子机制26凋亡的诱因正常生理因子（激素、细胞生长因子等）的变化射线、温度刺激、氧化损伤、细胞毒素、钙离子载体等。27凋亡的分子机制Caspase途径线粒体途径28细胞凋亡信号通路FasLFas29Caspases家族简介Ca

5、spase属于半胱氨酸蛋白酶类。迄今为止共发现15个家族成员，分别定名为Caspase1-15。以无活性的Pro-Caspases形式存在。在凋亡过程中各有分工：起始者和执行者。30Caspase的结构及活化31Caspase 的的 活活 化化 与与 执执 行行 ：级联反应级联反应2、8、9、10、113、6、732细胞凋亡信号通路FasLFas33Bcl-2家族简介全称B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白通过改变线粒体外膜通透性发挥作用部分促凋亡（Bak、Bax、Bad、Bid），部分抑制凋亡（Bcl-2Bcl-xlBcl-w）。343536生死抉择：凋亡的调控Caspase抑制因子（IAP)Cas

6、pase激活因子（Smac/DIABLO、Omi/HtrA2）存活转录因子NF-B凋亡转录因子p5337NF-B与p53NF-P53抑制凋亡抑制凋亡促凋亡促凋亡与与IB(抑制因子抑制因子)结结合在一起以无活合在一起以无活性形式存在，受性形式存在，受细细胞生胞生长长因子的作用因子的作用而激活而激活DNA损伤损伤或或细细胞异胞异常生常生长时长时被激活被激活作用于作用于IAP及及Bcl-2家族家族DR家族、家族、Bcl-2家家族、族、Apaf-1及及PIP338细胞凋亡信号通路调节因子调节因子调节因子调节因子39细胞衰老概述细胞衰老的分子机制减缓衰老40概念细胞衰老（cellaging，cellse

7、nescence）通常指复制衰老（replicativesenescence,RS）,即正常细胞在进行有限次的分裂后，便不再分裂，同时细胞形态和生理代谢活动发生显著改变。Hayflick界限。41细胞来源人胚肺成纤维细胞中年人成纤维细胞老年人成纤维细胞可增殖代数40-60202-4不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数42形态学改变核膜内折，染色质固缩细胞膜流动性减弱，“脆性”增加，功能减弱线粒体数目减少，体积增大，膜破坏和释出内质网数量减少，核糖体脱离，排列无序致密体出现核膜内折，染色质固缩细胞膜流动性减弱，“脆性”增加，功能减弱线粒体数目减少，体积增大，膜破坏和释出内质网数量减少，核糖体脱离

8、，排列无序致密体出现43体外培养的年轻和老年的成纤维细胞形态44细胞衰老的研究指标生长因子不可逆转-半乳糖苷酶的活化45细胞衰老概述细胞衰老的分子机制减缓衰老46细胞衰老的分子机制程序控制程序控制差误积累差误积累47程序控制学说程序控制学说程序控制（programmedsenescence）生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的，衰老实际上是某些基因依次开启或关闭的结果。代表学说：基因调节学说、生物钟学说、端粒学说等。48差误积累学说差误积累学说1复制、转录过程本身存在差错概率复制、转录过程本身存在差错概率2代谢废物积累代谢废物积累3环境因素导致的损伤（突变、酶失活、电解环境因素导致的

9、损伤（突变、酶失活、电解质紊乱、细胞膜受损）质紊乱、细胞膜受损）修复机制不能完全纠正，不良效应随时间积修复机制不能完全纠正，不良效应随时间积累而趋于严重。累而趋于严重。49重点简介端粒学说胁迫诱导的早熟性衰老50端粒学说概念：复制次数的增加伴随着端粒的缩短，后者作为一个启动信号启动下游衰老程序。下游分子p53、p21、p16、CDK、Rb端粒酶51染色体复制的末端问题端粒酶逆转录52端粒酶端粒酶结构示意图端粒酶结构示意图 端粒酶是端粒酶是RNA与蛋与蛋白的复合体，它以白的复合体，它以自身自身RNA为模板逆为模板逆转录合成端粒重复转录合成端粒重复序列，并添加到染序列，并添加到染色体色体3末端以延伸末端以延伸端粒。端粒。53缩短的端粒被缩短的端粒被视为视为DNA损伤损伤p53p21p16Cyclin/CDK2,4,6Rb（retinoblastoma）E2F/DPG1SCyclin/CDK2,4,6RbE2F/DPG1SP复制型衰老的下游通路54胁迫诱导的早熟性衰老过量的氧、乙醇、离子辐射和丝裂霉素C等。下游通路：同样涉及p53-p21及p16途径55细胞衰老与个体衰老联系：个体的衰老必然是细胞衰老的整体表现差异：体内、外实验结果常存在差异。56减缓衰老药物：环境因素滋补类药物生理：饮食、睡眠、运动心理：平和神经内分泌轴5758