细胞信号转导的分子机制.ppt

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1、目录目录第十九章第十九章细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction目录目录o生生物物体体内内各各种种细细胞胞在在功功能能上上的的协协调调统统一一是是通通过过细细胞胞间间相相互互识识别别和和相相互互作作用用来来实实现现的的。一一些些细细胞胞发发出出信信号号，而而另另一一些些细细胞胞则则接接收收信信号号并并将将其其转转变变为为自自身身功功能能变变化化，这这一一过过程程称称为为细细胞胞通通讯讯（cell communication）。o细细胞胞针针对对外外源源信信息息所所发发生生的的细细胞

2、胞内内生生物物化化学学变变化化及及效效应应的的全全过过程程称称为为信信号号转转导导（signal transduction）。目录目录第一节第一节细胞信号转导概述细胞信号转导概述The General Information of Signal Transduction目录目录改变细胞内的某些代谢过程，或改变细胞内的某些代谢过程，或改变生长速度，或改变细胞迁移改变生长速度，或改变细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为或进入细胞凋亡等生物学行为 细胞外信号细胞外信号受体受体细胞内各种分子数量、分布细胞内各种分子数量、分布或活性变化或活性变化n细胞信号转导的基本路线细胞信号转导的基本路线 目录目录一、

3、细胞外化学信号有可溶型和一、细胞外化学信号有可溶型和膜结合型两种形式膜结合型两种形式o生物体可感受任何物理、化学和生物学生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的信号转换为细胞可直接感受的化学信号化学信号（chemical signaling）。o化学信号可以是化学信号可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜结合形式的结合形式的。目录目录o化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。的结果。单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞

4、生物中的单个细胞不仅需要适应环多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。能上的协调统一。目录目录n多细胞生物细胞间的联系多细胞生物细胞间的联系 细胞与细胞的直接联系细胞与细胞的直接联系：物质直接交换，或者：物质直接交换，或者是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。是通过细胞表面分子相互作用实现信息交流。激素调节：激素调节：适应远距离细胞之间的功能协调的适应远距离细胞之间的功能协调的信号系统。信号系统。目录目录（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递（一）可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递o多多细细胞胞生生

5、物物中中，细细胞胞可可通通过过分分泌泌化化学学物物质质（如如蛋蛋白白质质或或小小分分子子有有机机化化合合物物）而而发发出出信信号号，这这些些分分子子作作用用于于靶靶细细胞胞表表面面或或细细胞胞内内的的受受体体，调调节节靶靶细细胞胞的的功功能能，从从而而实实现现细细胞胞之之间间的的信信息交流。息交流。n可溶型信号分子可根据其溶解特性分为可溶型信号分子可根据其溶解特性分为脂溶脂溶性化学信号性化学信号和和水溶性化学信号水溶性化学信号两大类两大类 目录目录n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：三类：作作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌（endo

6、crine）系系统统化化学学信号，称为信号，称为激素激素；属属于于旁旁分分泌泌（paracrine）系系统统的的细细胞胞因因子子，主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞；有有些些作作用用于于自自身身，称称为为自自分泌（分泌（autocrine）。作作用用距距离离最最短短的的是是神神经经元元突突触触内内的的神神经经递递质质（neurotransmitter）。目录目录可溶型信号分子的分类可溶型信号分子的分类目录目录（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号o每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋

7、白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面蛋白、蛋白聚糖分子。相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别和相互作用而传递信号。分子的特异性识别和相互作用而传递信号。o当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合型信号分子，亦称为子即为膜结合型信号分子，亦称为配体配体，而在，而在靶细胞表面与之特异性结合的分子（靶细胞表面与之特异性结合的分子（受体受体），），则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。将信号传入靶细胞内。o这种细胞通讯方式称为这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯。目录目录属

8、于这一类通讯的有：属于这一类通讯的有：相邻细胞间黏附因子相邻细胞间黏附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴细淋巴细胞与胞与B淋巴细胞表面分淋巴细胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。目录目录二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号o受受体体（receptor）是是细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能识识别别外外源源化化学学信信号号并并与与之之结结合合的的蛋蛋白白质质分分子子，个个别别糖脂也具有受体作用糖脂也具有受体作用。o能能够够与与受受体体特特异异性性结结合合的的分分子子称称为为配配体体（ligand）。可可溶溶性性和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子都都是是

9、常见的配体。常见的配体。目录目录（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体（一）受体有细胞内受体和细胞膜受体o受体按照其在细胞内的位置分为：受体按照其在细胞内的位置分为：l细胞内受体细胞内受体包包括括位位于于细细胞胞质质或或胞胞核核内内的的受受体体，其其相相应应配配体体是是脂脂溶溶性性信信号号分分子子，如如类类固固醇醇激激素素、甲甲状状腺腺素素、维维甲甲酸等。酸等。l细胞表面受体细胞表面受体水水溶溶性性信信号号分分子子和和膜膜结结合合型型信信号号分分子子（如如生生长长因因子子、细细胞胞因因子子、水水溶溶性性激激素素分分子子、粘粘附附分分子子等等）不不能进入靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。能进入

10、靶细胞，其受体位于靶细胞的细胞质膜表面。目录目录图图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导水溶性和脂溶性化学信号的转导 目录目录（二）受体结合配体并转换信号（二）受体结合配体并转换信号o受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。第一步反应。o受体有两个方面的作用：受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子一是识别外源信号分子并与之结合并与之结合；二是转换配体信号二是转换配体信号，使之成为细，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。起细胞应答。目录目录n细胞内受体能够直接传递信号或

11、通过特定的通路传细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号递信号 o有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞有许多细胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基的信号分子结合后，可以直接传递信号，即直接调控基因表达。因表达。o另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子另有一些细胞内受体可以结合细胞内产生的信号分子（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激（如细胞应激反应中产生的细胞内信号分子），直接激活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。活效应分子或通过一定的信号转导通路激活效应分子。目录目录n 膜受体识别细胞外信

12、号分子并转换信号膜受体识别细胞外信号分子并转换信号 o膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信膜受体识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过信号转导通路将信号传递至效应分子，引起过信号转导通路将信号传递至效应分子，引起细胞的应答。细胞的应答。目录目录（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点（三）受体与配体的相互作用具有共同的特点配体配体-受体结合曲线受体结合曲线高度专一性高度专一性高度亲和力高度亲和力可饱和性可饱和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目录目录三、细胞内信号转导具有多条信号通路三、细胞内信号转导

13、具有多条信号通路并形成网络调控并形成网络调控o细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径信号转导通路或信号转导途径（signal transduction pathway）。）。o每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、

14、分布或活性状态变化，从而使信号向下游分子的数量、分布或活性状态变化，从而使信号向下游传递。传递。信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。基本机制。目录目录o由由一一种种受受体体分分子子转转换换的的信信号号，可可通通过过一一条条或或多多条条信信号号转转导导通通路路进进行行传传递递。而而不不同同类类型型受受体体分分子子转转换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。换的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。o不不同同的的信信号号转转导导通通路路之之间间亦亦可可发发生生交交叉叉调调控控（cross-talking），形形成成复复杂杂的的信信号号转转

15、导导网网络络（signal transduction network）。）。o信信号号转转导导通通路路和和网网络络的的形形成成是是动动态态过过程程，随随着着信信号的种类和强度而不断变化。号的种类和强度而不断变化。转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应 细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图目录目录第二节第二节细胞内信号转导分子细胞内信号转导分子Intracel

16、lular Signal Molecules目录目录o细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这些能够传递信号的分子称为传递，这些能够传递信号的分子称为信号转导信号转导分子分子（signal transducer）。）。o依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白小分子第二信使、酶、调节蛋白。o信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。子和下游分子

17、的关系。目录目录o受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括受体及信号转导分子传递信号的基本方式包括：改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布目录目录一、第二信使结合并激活下游信号一、第二信使结合并激活下游信号转导分子转导分子环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）、）、甘油二酯（甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰）、磷脂酰肌醇肌醇-3,4,5

18、-三磷酸（三磷酸（PIP3）、）、Ca2+等可以作为外源等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信息在细胞内的信号转导分子，称为细胞内小分子信使，或称为信使，或称为第二信使（第二信使（second messenger）。目录目录（一）小分子信使传递信号具有相似的特点（一）小分子信使传递信号具有相似的特点 在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应

19、 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子 目录目录o多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。多数小分子信使的上游信号转导分子是酶类。这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从这些酶被其自身的上游信号转导分子激活，从而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内而催化小分子信使的生成，使其浓度在细胞内迅速升高。迅速升高。n上游信号转导分子使第二信使的浓度升高上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化或分布变化 目录目录o第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，第二信使的浓度变化是传递信号的重要机制，其浓度在细胞接收信号后变化非常迅速，可以其浓度在细胞接收信号

20、后变化非常迅速，可以在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的在数分钟内被检测出来。而细胞内存在相应的水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，水解酶，可迅速将它们清除，使信号迅速终止，细胞回到初始状态，再接受新的信号。细胞回到初始状态，再接受新的信号。o只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使只有当其上游分子（酶）持续被激活，才能使小分子信使持续维持在一定的浓度。小分子信使持续维持在一定的浓度。n小分子信使浓度可迅速降低小分子信使浓度可迅速降低 目录目录o小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结小分子信使都是蛋白质的别构激活剂，当其结合于下游蛋白分子后，通过改变蛋白质的构象合于下游蛋白分子后，

21、通过改变蛋白质的构象而将其激活，从而使信号进一步传递。而将其激活，从而使信号进一步传递。n小分子信使激活下游信号转导分子小分子信使激活下游信号转导分子 目录目录（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（二）环核苷酸是重要的细胞内第二信使o目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和和cGMP两种。两种。目录目录ocAMP和和cGMP的结构及其代谢的结构及其代谢目录目录1.cAMP和和cGMP的上游信号转导分子是相应的的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶核苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）目录目录

22、2.磷酸二酯酶催化环核苷酸水解磷酸二酯酶催化环核苷酸水解 o细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶（酶（phosphodiesterase，PDE）。）。o在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高在脂肪细胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的水平的同时会增加同时会增加PDE活性，促进活性，促进cAMP的水解，这的水解，这是调节是调节cAMP浓度的重要机制。浓度的重要机制。oPDE对对cAMP和和cGMP的水解具有相对特异性。的水解具有相对特异性。目录目录3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性o环核苷酸作为第二信使的作用机制：环核苷酸作

23、为第二信使的作用机制：cAMP和和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。发生构象变化，从而改变活性。o蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。目录目录蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子ocAMP作用于作用于cAMP依赖性蛋白激酶（依赖性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。oPKA活化后，可使

24、多种蛋白质底物的丝氨酸或活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子通道和某些转录因子。cAMP激活激活 PKA影响糖代谢示意图影响糖代谢示意图目录目录蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 ocGMP作作用用于于cGMP依依赖赖性性蛋蛋白白激激酶酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即即蛋蛋白白激激酶酶G（protein kinase G，PKG）。）。oPKG是是由由相相同同亚

25、亚基基构构成成的的二二聚聚体体。与与PKA不不同同，PKG的的调调节节结结构构域域和和催催化化结结构构域域存存在在于于同同一一个个亚亚基基内内。PKG在在心心肌肌及及平平滑滑肌肌收收缩缩调调节节方方面面具具有有重重要作用。要作用。cGMP激活激活PKG示意图示意图目录目录4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的唯一靶分子的唯一靶分子o环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。其他非蛋白激酶类分子。o一些离子通道也可以直接受一些离子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的别的别构调节。构调节。视杆细胞膜上富含视杆细胞膜上富含cGM

26、P-门控阳离子通道门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道门控钙通道 目录目录（三）脂类也可衍生出胞内第二信使（三）脂类也可衍生出胞内第二信使o具有第二信使特征的脂类衍生物具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（磷脂酸（phosphatidic acid，PA）溶血磷脂酸（溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(ph

27、osphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸（三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）o这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。目录目录1.磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使o磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。磷脂酰肌醇激酶类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶有有PI-3K、PI-4K和和PI-5K等。等。o磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异

28、性磷脂酶C（PLC）可将磷脂）可将磷脂酰肌醇酰肌醇-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2）分解成为）分解成为DAG和和IP3。目录目录磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成目录目录2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 oDAG是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。是脂溶性分子，生成后仍留在质膜上。oIP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。网膜上，并与其受体结合。目录目录IP3的靶分子是钙离子通道的靶分子是钙离子通道oIP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至

29、细胞质为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。受体结合。IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加目录目录DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶和钙离子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。动。oPKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功

30、能的调节。和转录因子等，参与多种生理功能的调节。o目前发现的目前发现的PKC同工酶有同工酶有12种以上，不同的同工种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。目录目录催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图目录目录（四）钙离子可以激活信号转导相关的酶类（四）钙离子可以激

31、活信号转导相关的酶类1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征 细胞外液游离钙浓度高（细胞外液游离钙浓度高（）；）；细胞内液的钙离子含量很低，且细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有的含量极少（基础浓度只有）。）。目录目录o导致胞液游离导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：浓度升高的反应有两种：一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。二是细胞内钙库膜

32、上的钙通道开放，引起钙释放。o胞液胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。目录目录2钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白钙离子的下游信号转导分子是钙调蛋白o钙调蛋白钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞）可看作是细胞内内Ca2+的受体。的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMC

33、a2+Ca2+Ca2+Ca2+目录目录oCaM发生构象变化后，作用于发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖依赖性激酶（性激酶（CaM-K）。专一功能专一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩调节肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调节糖原分解调节糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调节蛋白合成调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II 目录目录3钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子钙调蛋白不是钙离子的唯一靶分子oCa2+还结合还结合PKC、AC和和cAMP-PDE等多种信等多种信号转导分子，

34、通过别构效应激活这些分子。号转导分子，通过别构效应激活这些分子。目录目录（五）（五）NO等小分子也具有信使功能等小分子也具有信使功能 oNO合酶介导合酶介导NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO目录目录oNO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。核糖转移酶和环氧化酶完成。NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增

35、高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP目录目录o除了除了NO以外，一氧化碳（以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。的第二信使作用近年来也得到证实。目录目录二、许多酶可通过其催化的反应而二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号传递信号o细胞内的许多信号转导分子都是酶。细胞内的许多信号转导分子都是酶。o作为信号转导分子的酶主要有两大类。作为信号转导分子的酶主要有两大类。n一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷酸环一是催化小分子信使生成和转化的酶，如腺苷

36、酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶D（PLD）等；）等；n二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。目录目录（一）蛋白激酶（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子蛋白磷酸酶是信号通路开关分子o蛋蛋白白激激酶酶（protein kinase）与与蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶（protein phosphatase）催催化化蛋蛋白白质质的的可可逆逆性性磷磷酸酸化化修修饰饰，对对下游分子的活性进行调节。下游分子的活性进行调节。o蛋蛋白白质质的的磷

37、磷酸酸化化修修饰饰可可能能提提高高其其活活性性，也也可可能能降降低低其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。其活性，取决于构象变化是否有利于反应的进行。o各各种种蛋蛋白白激激酶酶和和蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶在在细细胞胞内内仅仅仅仅选选择择性性作作用用于于有有限限的的底底物物，它它们们的的催催化化作作用用特特异异性性及及其其在在细细胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。胞内的分布特异性决定了信号转导通路的精确性。蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白

38、磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目录目录1.蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白的磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。已超特定氨基酸残基上的一大类酶。已超800800种。种。蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类目录目录2.蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应o蛋白质磷酸酶蛋白质磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白使磷酸化的蛋白分

39、子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的调控系统。白质活性的调控系统。o无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减或终止效应。起的变化产生衰减或终止效应。目录目录蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应蛋白磷酸酶衰减或终止蛋白激酶诱导的效应PTKPTK无活性无活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP无活性无活性活化活化Src family PTK无活性无活性Src family PTKPTPPPTK活化活

40、化 活化活化信号信号抑制抑制信号信号目录目录o根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类：蛋白丝氨酸蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。苏氨酸残基。目录目录（二）许多信号通路涉及蛋白丝（二）许多信号通路涉及蛋白丝/苏氨酸激苏氨酸激酶的作用酶的作用 o细胞内重要的蛋白丝细胞内重要的蛋白丝/苏氨酸激酶包括苏氨酸激酶包括n受环核苷酸调控的受环核苷酸调控的PKA和和PKGn受受DAG/Ca2+调控的调控的PKCn受

41、受Ca2+/CaM调控的调控的Ca2+/CaM-PKn受受PIP3调控的调控的PKBn受受丝丝裂裂原原激激活活的的蛋蛋白白激激酶酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）。）。目录目录1.MAPK调控细胞的多种重要的生理功能调控细胞的多种重要的生理功能o哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：细胞外调节激酶（细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N-末端激酶末端激酶/应激激活的蛋白激酶（应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activ

42、ated protein kinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK 目录目录oERK参与细胞增殖与分化的调控，多种生长因参与细胞增殖与分化的调控，多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要子受体、营养相关因子受体等都需要ERK的活的活化来完成信号转导过程。化来完成信号转导过程。oJNK家族是细胞对各种应激原诱导的信号进行家族是细胞对各种应激原诱导的信号进行转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、转导的关键分子，参与细胞对辐射、渗透压、温度变化等的应激反应。温度变化等的应激反应。op38-MAPK亚家族介导炎症、凋亡等应激反应。亚家族介导炎症、凋亡等应激反应。目录目录2.MAPK级联激

43、活是多种信号通路的中心环节级联激活是多种信号通路的中心环节oMAPK上上游游的的两两级级信信号号转转导导分分子子也也是是蛋蛋白白激激酶酶，称称为为MAPKK（MAP kinase kinase）和和 MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）。）。oMAPKK和和MAPK本身也是通过磷酸化修饰而被激活。本身也是通过磷酸化修饰而被激活。o细细胞胞受受到到生生长长因因子子或或其其他他因因素素刺刺激激时时，其其上上游游信信号号转转导导分分子子被被依依次次活活化化，进进而而将将MAPKKK激激活活，MAPKKK通通过过磷磷酸酸化化修修饰饰而而激激活活MAPKK，后后者者再再修修饰

44、饰激激活活MAPK，从而形成逐级磷酸化的从而形成逐级磷酸化的级联激活反应级联激活反应。目录目录MAPK的级联激活的级联激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目录目录oMAPK被激活后转移至细胞核内，使一些转录被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。之活性发生改变。oMAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。白激酶等

45、。oMAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。中，是多种信号转导途径的共同作用部位。目录目录ERK途径包括途径包括Raf-MEK-MAPK级联反应级联反应o ERK亚家族包括亚家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。o ERK的级联激活过程：的级联激活过程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）目录目录JNK/SAPK途径参与应激途径参与应激(反应反应)oJNK/SAPK的级联激活过程：的级联激活过程：MEKK（MA

46、PKKK）JNKK（MAPKK）JNK/SAPK（MAPK）目录目录 P38-MAPK亚家族介导炎症、凋亡等应激（反应）亚家族介导炎症、凋亡等应激（反应）oP38-MAPK的级联激活过程：的级联激活过程：凋亡信号调节激酶凋亡信号调节激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（MAPKKK）MKK3/MKK6（MAPKK）P38-MAPK 目录目录（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号（三）蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号o蛋蛋白白质质酪酪氨氨酸酸激激酶酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催催化蛋白质分子中的酪氨酸残

47、基磷酸化。化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。o酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化修修饰饰的的蛋蛋白白质质大大部部分分对对细细胞胞增增殖殖具具有有正正向向调调节节作作用用，无无论论是是生生长长因因子子作作用用后后正正常常细细胞胞的的增增殖殖、恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞的的增增殖殖，还还是是T细细胞胞、B细细胞胞或或肥肥大大细细胞胞的的活活化化都都伴伴随随着着瞬瞬间间发发生生的的多多种种蛋蛋白白质质分分子子的的酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化。化。目录目录1.部分膜受体具有部分膜受体具有PTK功能功能o这些受体被称为受体型这些受体被称为受体型PTK。o它它们们在在结结构构上上均均为为单单次次跨跨膜膜蛋蛋白白质质，其其胞

48、胞外外部部分分为为配配体体结结合合区区，中中间间有有跨跨膜膜区区，细细胞胞内内部部分分含含有有PTK的的催催化结构域。化结构域。o受受体体型型PTK与与配配体体结结合合后后形形成成二二聚聚体体，同同时时激激活活其其酶酶活活性性，使使受受体体胞胞内内部部分分的的酪酪氨氨酸酸残残基基磷磷酸酸化化（自自身身磷磷酸酸化化）。磷磷酸酸化化的的受受体体募募集集含含有有SH2结结构构域域的的信信号号分分子，从而将信号传递至下游分子。子，从而将信号传递至下游分子。目录目录生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTK 部分受体型部分受体型PTK结构示意图结构示意图目录目录2.细胞内有多种非受体型的细胞内有多种非受

49、体型的PTKo这些这些PTK本身并不是受体。本身并不是受体。o有有些些PTK是是直直接接与与受受体体结结合合，由由受受体体激激活活而而向向下下游游传传递信号。递信号。o有有些些则则是是存存在在于于胞胞质质或或胞胞核核中中，由由其其上上游游信信号号转转导导分分子激活，再向下游传递信号。子激活，再向下游传递信号。目录目录非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用目录目录三、信号转导蛋白可通过蛋白质相三、信号转导蛋白可通过蛋白质相互作用传递信号互作用传递信号o信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活信号转导通路中有许多信号转导分子是没有酶活性的蛋白质，它们通过分子间的相互作用被激活、性的蛋白质，它

50、们通过分子间的相互作用被激活、或激活下游分子。或激活下游分子。o这些信号转导分子主要包括这些信号转导分子主要包括G蛋白蛋白、衔接蛋白衔接蛋白和和支架蛋白支架蛋白。目录目录（一）（一）G蛋白的蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号结合状态决定信号的传递的传递 o鸟鸟苷苷酸酸结结合合蛋蛋白白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简简称称G蛋蛋白白，亦亦称称GTP结结合蛋白。合蛋白。o分分别别结结合合GTP和和GDP时时，G蛋蛋白白处处于于不不同同的的构构象。象。o结结合合GTP时时处处于于活活化化形形式式，能能够够与与下下游游分分子子结结合，并通