分析化学第九章.ppt

《分析化学第九章.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《分析化学第九章.ppt（46页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药物化学教研室叶连宝叶连宝E-mail 重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 溴新斯的明溴新斯的明 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 西米替丁西米替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 布洛芬布洛芬 环磷酰胺环磷酰胺 氟尿嘧啶氟尿嘧啶阿莫西林阿莫西林 头孢噻污钠头孢噻污钠 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 利巴韦林利巴韦林甲磺丁脲甲磺丁脲雌二醇雌二醇 醋酸地塞米松醋酸地塞米松维生素维生素A 维生素维生素C第九章第九章 化学治疗药物化学治疗药物Chemot

2、herapeutic Agentso前言前言o化学治疗药的概念化学治疗药的概念o化学治疗（化学治疗（chemotheraphy，简称化疗）是对机，简称化疗）是对机体内的病原体，包括微生物、寄生虫及恶性肿瘤所体内的病原体，包括微生物、寄生虫及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗。致疾病的药物治疗。o化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的化学治疗药，简称化疗药。化疗药物根据病原体的不同，分为三大类：不同，分为三大类：1、抗微生物药（抗菌药），根、抗微生物药（抗菌药），根据其来源、化学结构与病原微生物的特点，又可分据其来源、化学结构与病原微生物的特点，又可分为若干类，主要是抗生素和合成抗菌药。为若干类，

3、主要是抗生素和合成抗菌药。2、抗寄生、抗寄生虫病药。虫病药。3、抗恶性肿瘤药。、抗恶性肿瘤药。本章学习药物本章学习药物o喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药o抗结核病药抗结核病药o磺胺类药物磺胺类药物o抗真菌药抗真菌药o抗病毒药抗病毒药o抗寄生虫病药抗寄生虫病药(自学自学)第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agentso基本结构发现及研究进展发现及研究进展o喹诺酮药物的开发始喹诺酮药物的开发始于抗疟药于抗疟药氯喹氯喹的发现的发现.o对氯喹进行结构改造对氯喹进行结构改造得到得到7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-羧羧酸酸,发现其有抗菌活发现其有抗菌活

4、性性.o发现及研究进展1962,萘啶酸吡咯米酸吡哌酸C2H5诺氟沙星环丙沙星依诺沙星第一代第一代第二代G+G-C2H5C2H5C2H5耐药性QSARG-第三代发现及研究进展经过十多年的努力,已上市的氟喹诺酮类药物有12 个,它们是诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星(to suf loxacin)、氟罗沙星、芦氟沙星(ruf loxacin)、那氟沙星(nadif loxacin)、斯帕沙星(sparf loxacin)和左氟沙星(levof loxacin)发现及研究进展1 1 第一代喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药药效学特征为药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌

5、作用对革兰氏阴性菌有抗菌作用化学结构特征化学结构特征 氮杂萘核氮杂萘核4酮酮3羧酸羧酸萘啶酸和吡咯酸萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸2 2 第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药o药效学特征药效学特征o 抗菌活性增大抗菌活性增大革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌o化学结构特征化学结构特征o 7 7位引入位引入哌嗪基团哌嗪基团-碱性水溶性增加碱性水溶性增加o 西诺沙星西诺沙星CinoxacinCinoxacin吡哌酸吡哌酸(Pipemidic Acid(Pipemidic Acid)3 3 第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药药效学特征药效学特征 抗菌谱范围扩大

6、（阴性菌和阳性菌）抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）化学结构特征化学结构特征 6 6位引入氟原子位引入氟原子7 7为哌嗪基为哌嗪基 良好的组织渗透性良好的组织渗透性 诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星二二 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 抑制细菌抑制细菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从从而影响而影响DNADNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrase)gyrase)又称又称拓扑异构酶拓扑异构酶 喹诺酮类药物喹诺酮类药物作用的靶点作用的靶点

7、DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV DNA DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV抑制剂抑制剂喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制构效关系构效关系三三 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系1 1 1 1，4-4-二氢二氢-4-4-吡啶酮吡啶酮-3-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸A A环）环）药效的基本结构药效的基本结构 3 3位羧基位羧基和和4 4位酮基位酮基是是 产生药效必不可少的部分产生药效必不可少的部分2 2 6 6位氟原子位氟原子和和7 7位哌嗪基位哌嗪基取代必不可少取代必不可少3 3 2 2位位引入取代基活性减弱或消失引入取代基活性

8、减弱或消失 空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合4 4 N-1N-1由由烃基、环烃基烃基、环烃基取代增加活性取代增加活性 环丙基、氟乙基取代为佳环丙基、氟乙基取代为佳5 5 8 8位位取代以取代以氟氟为佳，为佳，1 1位和位和8 8位间成环状位间成环状，产，产生光学异构体生光学异构体（S)S)异构体作用强异构体作用强 左氧氟沙星左氧氟沙星四四 毒副作用毒副作用o1、与金属离子络合与金属离子络合n（FeFe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+2+）o2 2、光毒性、光毒性o3 3、药物相互反应（与、药物相互反应（与P450P450）o

9、4 4、其它、其它n中枢毒性（与中枢毒性（与GABAGABA受体结合）受体结合）n胃肠道反应和心脏毒性胃肠道反应和心脏毒性o与化学结构相关与化学结构相关 喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类-化学结构化学结构o萘啶酸类萘啶酸类 噌啉羧酸类噌啉羧酸类l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类代表药物代表药物（一）（一）吡哌酸吡哌酸（Pipemidic Acid)Pipemidic Acid)8 8 8 8乙基乙基乙基乙基-5-5-5-5氧氧氧氧5 5 5 5，8 8 8 8二氢二氢二氢二氢2 2 2 2（1 1 1 1哌嗪）哌嗪）哌嗪）哌嗪）吡啶并吡啶并吡啶并吡啶并2,3-d2,3-d2,

10、3-d2,3-d嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶6 6 6 6羧酸羧酸羧酸羧酸三水合物三水合物三水合物三水合物8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl)pyrido2,3-dpyrimidine-6-pyrido2,3-dpyrimidine-6-pyrido2,3-dpyrimidine-6-pyrido2,3

11、-dpyrimidine-6-carboxylic acidcarboxylic acidcarboxylic acidcarboxylic acid结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基1 1，4 4二氢吡啶二氢吡啶4 4酮酮3 3羧酸药效羧酸药效结构结构吡啶并嘧啶吡啶并嘧啶理化性质理化性质酸碱性酸碱性 溶于溶于酸性酸性和和碱性碱性溶液溶液合成合成 起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯体内代谢与用途体内代谢与用途 体内代谢稳定体内代谢稳定，在尿中，在尿中2424小时回收率为小时回收率为9090，原药占原药占5050。用于敏感性用于敏感性革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌和和葡

12、萄球菌葡萄球菌所致的所致的尿道、肠道及耳道感染。尿道、肠道及耳道感染。（二）诺氟沙星（二）诺氟沙星oNorfloxacin o氟哌酸氟哌酸结构和化学名结构和化学名o1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氢二氢-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3 3-喹啉羧酸喹啉羧酸 （1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子1，4二氢二氢4吡啶酮吡啶酮3羧酸的药效基本羧酸的药效基本结构结构合成合成液体石蜡或二苯醚液体石

13、蜡或二苯醚原料：原料：3-3-氯氯-4-4氟氟-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯理化性质理化性质（1 1）酸碱性）酸碱性l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶（2 2）稳定性）稳定性o室温下相对稳定室温下相对稳定 o光照分解光照分解 o脱羧脱羧 脱脱羧羧分分解解临床用途临床用途o对对G+菌和菌和G-菌均有明显的抑制作用菌均有明显的抑制作用.o尤其是对绿脓杆菌等尤其是对绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉素菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强等氨基糖苷类抗生素强.o临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病性疾病

14、.（三）（三）盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星Ciprofloxacin HydrochlorideCiprofloxacin Hydrochloride环丙氟哌酸环丙氟哌酸结构和化学名结构和化学名1 1环丙基环丙基6 6氟氟1 1，4 4二氢二氢4 4氧代氧代7 7（1 1哌嗪基）哌嗪基）3 3喹啉羧酸喹啉羧酸盐酸盐水合物盐酸盐水合物1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate理化性质理化性质1.性状性状:oCiprofloxa

15、cin Hydrochloride为为白色或白色或微黄色微黄色结晶性粉末结晶性粉末,味苦味苦.o溶于水溶于水,甲醇中微溶甲醇中微溶,氯仿中几乎不溶氯仿中几乎不溶.o游离碱游离碱微黄色或黄色微黄色或黄色结晶性粉末结晶性粉末.o几乎不溶于水或乙醇几乎不溶于水或乙醇,溶于冰乙酸或稀酸溶于冰乙酸或稀酸.2.酸碱两性酸碱两性.3.哌嗪环开环或哌嗪环开环或 3-位位 脱羧脱羧.合成合成起始原料：起始原料：2 2，4 4二氯氟苯二氯氟苯体内代谢体内代谢oCiprofloxacin 口服生物利用度口服生物利用度38%60%,血药浓度较低血药浓度较低.半衰期小时半衰期小时,分布广泛分布广泛.o可采用静脉注射可采

16、用静脉注射.o代谢物代谢物:o3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物与葡萄糖醛酸的结合物.o哌嗪环容易被代谢哌嗪环容易被代谢:3位碳原子位碳原子 羟化羟化 氧化成氧化成酮酮N-氧化氧化开环开环临床用途临床用途o抗菌谱与抗菌谱与Norfloxacin类似类似.临床应临床应用广泛用广泛.o对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素菌素和氨基糖苷类抗生素.o对耐对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效效.氧氟沙星氧氟沙星(Ofloxacin)用于用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染菌感染、免疫损伤病人的预防感染.左氧氟沙星左氧氟沙星(Levofloxacin)氧氟沙星的氧氟沙星的S(-)左旋体左旋体:常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacin洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacin氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacin常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星