MDI生产过程的质量控制与检验.ppt

《MDI生产过程的质量控制与检验.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《MDI生产过程的质量控制与检验.ppt（36页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、MDI生产过程的质量控制与检测方法上海市食品药品检验所陈桂良内 容吸入气雾剂简史吸入气雾剂简史pMDIpMDI产品概述产品概述pMDIpMDI生产过程的质量控制和方法生产过程的质量控制和方法产品特性检验产品特性检验总结总结吸入剂发展简史FROM:Respir Care 2005:50(9):11391149理论模型及预测间接测定肺部沉积颗粒大小测定技术和体外测定肺部闪烁扫描法测定肺部沉积药动学和药效学1987年的蒙特利尔协议，禁止了CFC抛射剂的使用。科学进步促进吸入剂的发展理论模型及预测第一个雾化剂呼吸道沉积的数学模型在1935年由Findeisen提出，简单地使用9个区域划分肺模型，除上呼

2、吸道外，用7段不同的颗粒直径 m-30m)，假设碰撞、沉积和Brown 运动扩散机制，结果发现，当颗粒增大时，沉积的位置向气管近处移动。Landahl 修正了Findeisen模型，增加了口腔和咽喉部、肺胞管尘埃区域和几个不同的呼吸条件：模型将呼吸道分为3个区域：鼻咽部、气管支气管和肺区，并用数种呼吸模式对 m-100 m的颗粒进行计算。全部模型都假设颗粒是球形和密度均一(1 g/cm3)、确立了空气动力学颗粒直径的概念。在1963年，基于对切下的多个正常成年人肺的细致研究，Weibel 出版了23 区域的肺解剖图解，之后被用于很多的理论模型。技术操作原则粒径范围AP测定Dae直接测量分级采样

3、器（CI），多级液体冲击采样器(MSLI)层流中惯性粒径分离全部范围：0.115，但是也因设备的不同而有所变化，分级采样器通常有78级，现在的多级液体冲击式采样器有4级备用过滤器有有单级采样器/双级冲击式采样器（TI）层流中惯性粒径分离0.115有有颗粒飞行时间（TOF）加速超斯托克斯流中的颗粒，穿越两探测器之间的时间Aerosizer：0.2200，有更大的管嘴时可增加至700，TSI 3603 PSD分析仪：0.2700，带3306采样器入口的TSI 3321 APS：0.520无有激光衍射（LD）低角度激光散射全部范围：0.53 mm，但也因设备的不同而有所变化无无相位多普勒粒度分析(P

4、DA)通过几个检测器观测相位转换0.3至几百。具体范围取决于选择的光学配置，根据测量系统的混合情况，也可以测得1个、2个或3个分向上的颗粒速度-检测器用于观测颗粒与干涉带（由交叉激光束形成）的相互作用。无无经口吸入药物的不同吸收途径 Trends in Global CFC Essential Uses 影响MDI质量的因素包装材料药物处方MDI药品气雾剂的基本组成构成阀的各部件的作用 构成部分构成部分作用作用密封垫用于容器与阀之间的密封；通常由橡胶制成。金属箍杯状铝制品，将阀各部分固定在一起，以卷边寄固定容器上。主杆阀的移动部分，连接阀与制动器，其设计是为定量室提供进出口，重复加入或喷出一定

5、的剂量。基座提供绕阀主杆的主要密封，通常由橡胶制成。多数的阀有两个基座供定量之用。弹簧在喷雾后，固定阀主杆，并使复位于静置时的位置，可位于定量室内或室外。定量室确定喷出液体的体积，阀的常规体积有25、50、63 和100l可用。气雾剂的处方组成气雾剂的处方组成药物、抛射剂组成的系统，该处方中仅含药物和抛射剂。药物、抛射剂组成的系统，该处方中仅含药物和抛射剂。药物可以是溶解或混悬在抛射剂中；药物可以是溶解或混悬在抛射剂中；药物、助溶剂、抛射剂组成的系统，该系统中加入少量的药物、助溶剂、抛射剂组成的系统，该系统中加入少量的极性或挥发性的助溶剂以改善药物的溶解或混悬状态。常极性或挥发性的助溶剂以改善

6、药物的溶解或混悬状态。常用的助溶剂有：无水乙醇、丙二醇以及具有挥发性的饱和用的助溶剂有：无水乙醇、丙二醇以及具有挥发性的饱和烃。处方中助溶剂的加入量需要在处方筛选以及优化过程烃。处方中助溶剂的加入量需要在处方筛选以及优化过程中确定。中确定。药物、表面活性剂以及抛射剂组成的系统，在处方中加入药物、表面活性剂以及抛射剂组成的系统，在处方中加入表面活性剂主要是使药物更好的混悬在溶剂中，同时具有表面活性剂主要是使药物更好的混悬在溶剂中，同时具有润滑作用而改善阀门系统的工作性能。常用的表面活性剂润滑作用而改善阀门系统的工作性能。常用的表面活性剂有吐温有吐温80、司盘、司盘85、油酸以及磷脂酰胆碱等。、油

7、酸以及磷脂酰胆碱等。药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂共同组成的系统，这药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂共同组成的系统，这类处方组成使用最多，加入助溶剂有助于增加表面活性剂类处方组成使用最多，加入助溶剂有助于增加表面活性剂的溶解性，从而提高处方的物理稳定性。气雾剂中添加的的溶解性，从而提高处方的物理稳定性。气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。生产前生产中生产后1.生产环境设备的检测2.原材料、辅料的质量3.装置的检测、清洗等重量、检漏、喷雾形状等放行检验稳定性、货架期检验原料药的理化性质密度，颗粒大小分布，颗粒形态学，溶剂化物或水

8、合物，包合物，晶型，无定型，溶解度，水分和/或残留溶剂，微生物限度，pH值和pKa，旋光性等。为保证药物理化性质的重现性，应当建立适当的试验方法和限度来控制一些关键性的药物参数。这些参数应包括药物的颜色，性状（视觉和显微镜下），专一的鉴别，水分，炽灼残渣，旋光度，含量测定，微生物限度，熔点，颗粒大小分布，表面积，晶型，残留溶媒和重金属等。微粉化药物主要用于混悬液的MDIs。由于其颗粒大小分布和晶型（如形状，构成及表面性质等）对产品的重现性具有重要的作用，应特别制订标准。原料药的理化性质药物的相关物质，主要项目为：有机挥发性杂质和或残留溶媒，重金属，残留有机溶剂和无机溶剂（例如试剂，催化剂），以

9、及有关物质（合成中产生或分解物）。药物的微粉化常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）和喷雾干燥法。使用研磨法进行微粉化处理：药物晶型和有关物质。使用喷雾干燥法进行微粉化处理：药物在溶剂中晶型和溶剂化物、水分或其他有机溶剂。微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性。抛射剂 抛射剂作为气雾剂中药物的驱动力，在处方中占有重要作用。常用的抛射剂有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）和氢氟烷烃类（HAF）两类。CFC有三种：CFC11、CFC12、CFC114。常用的氢氟烷烃类抛射剂有四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。HFA鉴别(GC、IR)外观形状

10、【包括味、色（有时可采用检查项）】含量测定（一般为GC法，不少于99.9%）酸度总残留物（不挥发的、高沸点的等）水分有关物质（已知、未知！）无关杂质（如CO,N2,O2等）。气雾剂中的其它辅料气雾剂中的其它辅料包括助溶剂、表面活性剂以及润滑剂。辅料的种类和用量影响药品的质量。如处方中加入过量的Tween80或Span85可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致药物的给药剂量的不准确，影响药物的疗效。辅料如果仅仅药典的要求不够的，还必须补充进一步的质量指标，如来源、含量测定、有关物质或无关

11、物质、特性（微量高聚物）和纯度等，以保证组分批与批间的重现性。气雾剂中的其它辅料对于药典收载的可用于吸入制剂的辅料，如助溶剂无水乙醇应该严格控制水分；表面活性剂卵磷脂应该严格控制磷脂中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇以及降解产物甘油三酸脂、胆固醇、鞘磷脂、溶血性磷脂的含量；油酸应该对性状、纯度以及未知的脂肪酸的含量进行控制。溶液型气雾剂的优点阀从均匀的大体积储器中吸样时，很少有潜在的问题；可提高雾化效率，与等量的混悬剂相比，有更多的药物在肺部沉降（BDP气雾剂）；药物在抛射剂中有相当好的溶解性，克服了混悬剂体系里的问题如药物颗粒的长大等；只要始终有足够的增溶剂存在，在阀部分和容器内就不会有

12、药物沉淀；比混悬剂的HFA的MDIs灌药过程简便。真溶液MDI产品的不足之处与等量的混悬剂相比，溶液剂更容易进入阀的橡胶部分，导致药物损失，这种情况的药物损失可能造成产品剂量不足；增溶剂除乙醇外其它选择不多，乙醇一向被视为常规安全的产品，用非乙醇的增溶剂制备溶液剂时，必须经过广泛的毒性试验程序；溶解药物用的乙醇过多时，蒸气压会低于标准的要求，不能使药物有效的雾化分散（细颗粒分量较小）；从CFC混悬剂MDI转为HFA-MDI时，为获得相同的质量，有可能改变给药剂量、产品的气味等，使感觉与起初的混悬剂处方不一样。生产产品前的质量控制：小节容器大小的准确性和表面质量；生产商进行耐力测试、摩擦试验、硅

13、油分析等定量阀大小的准确性和阀拆开的每个部分的表面质量制动器大小准确及完美无损；雾化分散口精确并位于中心抛射剂化学的、物理的特性表面活性剂 化学特性微粉化药物 化学的、物理的性质，包括颗粒大小及分布每揿平均重量和喷雾速度生产线上的样品和通过使用定量阀准确喷雾数次的喷样重量；以及检测过的样品经过一段平衡时间也能保证喷雾速度在连续操作中，高速旋转的加药机器广泛应用于高浓度药物的加入、阀安置、固定及充气。同样的装备以适当的改造用在HFA/HFC的MDIs。可间断的指示机器常用于小规模加药。加药流水线应配有检重位置，从而剔除任何的超量的或欠量的产品。在加药后使用耐热设备，使MDIs的温度升为预定值(例

14、如5055)，以增加内部压力，从而考验完整的固定密封。在确定的检查后，作为最后包装操作的一部分，进一步的重量检查，可剔除可能有泄漏的产品。生产时的操作检控 空气状况在生产区域检测温度和湿度药物混悬的浓度在开始及装药过程中快速分析快速分析（化学、光学等）加药的药瓶所有药瓶自动检重自动检重总泄漏及安全性容器加热以升高内部压力；可见的泄漏泄漏及变形检查泄漏速度控制 在适当的平衡阶段后，检查所有容器的重量，以满足一些特殊规定定量阀功能在平衡阶段，在一定数量的启动后，进行装药的容器喷雾形状检查产品放行外观混悬剂描述；无容器侵袭；吸入器各部分完整无损特性鉴别HPLC或红外鉴定，无多晶态或不正常溶解微生物检

15、测符合药典的规定喷雾模式在喷嘴的几何定位上一致的、同中心的向前直喷 水分含量Karl Fisher法或其他方法异物1993英国药典有此要求，后作为厂检项目可测定成分保证不同批之间有一致性，对于不同成分的水平与特性压力检测符合药典的规定泄漏检测符合药典的规定药物相关杂质据药物的特性进行比较颗粒大小分布特征 多项影响因素研究颗粒大小分布概要和多点特性；各个单相资料可结合起来用于最终产品的质量比较激光颗粒大小主要在产品开发时测定产品特性显微镜方法主要是在开发时测定产品特性颗粒测定方法显微镜法光学法撞击器法等MDI的药物特征 给药的平均剂量和含量一致对瓶间和瓶内各种变化的平均值和单次启动使用的变化；随地区不同进行调整启动的准备检测说明病人正常使用前必须弃去多少喷的数量作为废弃物启动的次数说明产品在标示的次数末期能达到正常使用剂量的次数制动器沉积在开发期间对每一给药剂确定有多少药物沉积在制动器，并因此知道前一次启动剂量是多少。气雾剂主要关注项目泄漏率、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴（粒）分布、喷射速率、喷出总量、微生物限度或无菌；喷雾图案和烟雾形状试验、渗出物要求【多核芳香剂(PNAs)、亚硝胺、单体、增塑剂、促进剂、抗氧剂和硬化剂从容器的橡胶、塑料组成或涂层以及密闭系统中的渗出情况】