急性髓细胞白血病治疗进展.ppt

《急性髓细胞白血病治疗进展.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《急性髓细胞白血病治疗进展.ppt（51页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、急性髓细胞白血病治疗进展急性髓细胞白血病治疗进展上海交通大学附属第一人民医院血液科上海交通大学附属第一人民医院血液科王王 椿椿Acute Myeloid Leukemia(AML)Acute Myeloid Leukemia(AML)n n是一组起源于骨髓细胞的恶性肿瘤。n n又具有各自的特征：疾病的进展遗传学改变临床表现对治疗的反应预后 急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML)(ANLL,AML)M0 Acute myeloblastic leukemia,M0 Acute myeloblastic leukemia,M0 Acute myeloblastic leuke

2、mia,M0 Acute myeloblastic leukemia,minimal differentiated minimal differentiated minimal differentiated minimal differentiatedM1 Acute myeloblastic leukemia,M1 Acute myeloblastic leukemia,M1 Acute myeloblastic leukemia,M1 Acute myeloblastic leukemia,without maturation without maturation without matu

3、ration without maturationM2 Acute myeloblastic leukemia,M2 Acute myeloblastic leukemia,M2 Acute myeloblastic leukemia,M2 Acute myeloblastic leukemia,with maturation with maturation with maturation with maturation M3 Acute premyelocytic leukemiaM3 Acute premyelocytic leukemiaM3 Acute premyelocytic le

4、ukemiaM3 Acute premyelocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM6 Acute erythroleukemiaM6

5、Acute erythroleukemiaM6 Acute erythroleukemiaM6 Acute erythroleukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemia根据细胞遗传学改变根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗进行危险度分组和选择治疗n n预后良好组有染色体t(15;17)、t(8;21)或inv(16)改变复发的危险性约为30%一般认为

6、CR1患者不一定要做alloSCT或autoSCT根据细胞遗传学改变根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗进行危险度分组和选择治疗n n预后不良组有染色体5/7/3/(q-)异常或多个染色体异常复发的危险性约为75%多数资料表明alloSCT的疗效较autoSCT或化疗好根据细胞遗传学改变根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗进行危险度分组和选择治疗n n标危组大多数患者不属于上述两组5年总生存率（OS）为43%多数资料证实alloSCT能够降低复发率和延长DFS，但是否能够改善OS目前仍然不清楚。AML治疗治疗n n诱导治疗：尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血尽快地杀灭白血病细胞，

7、使机体正常造血得以恢复，诱导患者达到完全缓解（得以恢复，诱导患者达到完全缓解（CRCR）。）。n n缓解后治疗（巩固治疗）：为了清除残留病变防止白血病复发，延长为了清除残留病变防止白血病复发，延长患者的缓解期和生存期。患者的缓解期和生存期。诱导缓解治疗诱导缓解治疗n n蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓解治疗的基本方案。n n蒽环类药物指柔红霉素和去甲氧柔红霉素。n n可以用米托蒽醌和胺丫啶替代蒽环类药物。n n60岁以下成人患者的CR率平均为7080。诱导治疗反应的评价诱导治疗反应的评价传统的传统的CRCR标准标准n n骨髓增生良好，原始细胞5%;n n外周血无原始细胞；n n无髓外白

8、血病的证据；n n粒细胞（PMN1.5109/L）和血小板（100109/L）恢复。CRCR标准的研究标准的研究n n原始细胞5%界线仍然有效，因为，第一个疗程后原始细胞占6、7或610提示有较大的复发危险性。n n如果骨髓原始细胞210 2106 6 CD34 CD34+细胞细胞/kg/kgn n脐带血干细胞移植脐带血干细胞移植 2 23103107 7 有核细胞有核细胞/kg/kg异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植n n优势能够明显降低白血病的复发能够明显降低白血病的复发目前最好的抗白血病治疗目前最好的抗白血病治疗n n主要问题缺乏合适的供者缺乏合适的供者高的早期死亡率高的早期死亡率

9、免疫抑制造成的长期并发症免疫抑制造成的长期并发症 扩大扩大alloSCTalloSCT供者来源供者来源n n无关供者n n脐血n nHLA半相合降低降低alloSCTalloSCT的早期死亡率的早期死亡率n n合理地选择病人n n确定适当的移植时间n n改善支持治疗合理地选择病人合理地选择病人n移植相关死亡率主要与患者的年龄有关n正在研究和观察减低毒性的alloSCT，是AML治疗中最引人注目的变革。移植的时间移植的时间对对alloSCTalloSCT的结果影响的结果影响 AML患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT，DFS：n nCR1：4570%n n早期复发或CR2：2035%n n

10、难治或晚期患者：1015%n n诱导治疗失败后直接进行移植：2143%。无关供者移植无关供者移植n n分子生物学供者配型的改进有望提高MUD移植的效果n nMUD移植目前主要用于高危AML患者：预后不良组CR1CR2或CR3早期复发减低强度预处理移植名称减低强度预处理移植名称n n“Mini”-transplants n n“Micro”-transplants n nNon-myeloablative transplantsn nReduced intensity conditioning transplantsRIC移植原理移植原理n n目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或破坏宿主的造血，

11、而是通过免疫介导的移植物抗白血病作用。n n移植过程中免疫抑制作用：最初的预处理最初的预处理最为重要最为重要移植物中细胞成分移植物中细胞成分移植后排斥的预防移植后排斥的预防供者淋巴细胞输注的应用供者淋巴细胞输注的应用减低强度预处理移植适应症减低强度预处理移植适应症n n年龄较大患者 n n移植相关死亡高危患者 n n真正意义上的RIC移植仅适用于肿瘤细胞负荷较低的病人n n经济条件欠佳患者经济条件欠佳患者自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植n n自体移植的死亡率较异基因移植低n n复发率较高n n体外净化的作用仍然不是很明确n n在AML治疗中的作用争论较大 病人的选择和移植的时间病人的选择和

12、移植的时间对对autoSCTautoSCT的结果的结果DFSDFS影响影响n nCR1未净化患者：3457%净化患者：为4076%n nCR2或CR3：2040%自体自体HSCT实施实施n n自体移植主要是作为自体移植主要是作为CR1CR1后巩固治疗的手段之一后巩固治疗的手段之一n n在采集在采集G GCSFCSF动员的动员的PBSCPBSC前一般给予前一般给予1 12 2个疗程个疗程的大剂量的大剂量Ara-CAra-C巩固治疗巩固治疗尽量降低体内白血病细胞的负荷尽量降低体内白血病细胞的负荷减少减少PBSCPBSC移植物的污染移植物的污染达到体内净化的目的达到体内净化的目的n n为了能够采集到

13、足够的造血前体细胞，建议在采为了能够采集到足够的造血前体细胞，建议在采集集PBSCPBSC前的巩固治疗不超过前的巩固治疗不超过2 2个疗程。个疗程。上海交通大学附属第一人民医院血液科上海交通大学附属第一人民医院血液科APBSCT治疗AML步骤和策略n n“37”方案诱导缓解n n原方案巩固治疗1次n n中剂量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（100mg,qd3天）n n大剂量阿糖胞苷细胞因子进行外周血干细胞动员、采集及冷冻保存。n nBuCy方案预处理n n移植后23月应用IL2成人急性髓细胞白血病治疗新策略新近研发的特异性靶向治疗药物n n突变的基因n n信号转导途径

14、中的重要蛋白n n细胞表面特异性的抗原单克隆抗体单克隆抗体n n吉妥珠吉妥珠-奥唑米星（奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicinGemtuzumab ozogamicin，GOGO）是抗）是抗CD33CD33的单抗与细胞毒药物卡奇霉素（的单抗与细胞毒药物卡奇霉素（calicheamicincalicheamicin）化）化学连接而成。学连接而成。n n在美国在美国FDAFDA已批准在老年已批准在老年AMLAML复发后如不适合行大剂量治疗复发后如不适合行大剂量治疗时可应用，单用治疗老年首次复发的时可应用，单用治疗老年首次复发的CRCR率为率为15%15%。n nMylotargMyl

15、otarg单独用于老年性白血病初始诱导治疗的单独用于老年性白血病初始诱导治疗的CRCR率在率在8 823%23%。与大剂量化疗联合应用时年轻患者。与大剂量化疗联合应用时年轻患者CRCR率可达率可达85%85%。n n目前有多个协作组正在进行目前有多个协作组正在进行期临床研究，观察在诱导治期临床研究，观察在诱导治疗或巩固治疗阶段加用疗或巩固治疗阶段加用MylotargMylotarg能否提高白血病的疗效，能否提高白血病的疗效，如能得到肯定的结果，将是一个重大的治疗进展，如能得到肯定的结果，将是一个重大的治疗进展，AMLAML诱诱导治疗方案将在导治疗方案将在3030多年来首次作出调整。多年来首次作

16、出调整。多药耐药抑制剂多药耐药抑制剂n nP-P-糖蛋白是糖蛋白是MDR1MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋白，基因表达产生的一种细胞膜蛋白，它可将化疗药物从细胞内泵出细胞。该蛋白常表它可将化疗药物从细胞内泵出细胞。该蛋白常表达于老年患者及复发难治的达于老年患者及复发难治的AMLAML患者的白血病细胞，患者的白血病细胞，临床表现为多药耐药；临床表现为多药耐药；n n尽管多种制剂在体外均可抑制尽管多种制剂在体外均可抑制P-P-糖蛋白，如环孢糖蛋白，如环孢霉素或霉素或PSC-833PSC-833等，但临床试验均未能改善疗效，等，但临床试验均未能改善疗效，部分研究还观察到毒性的增加。部分研究还观察到

17、毒性的增加。n n第二代第二代P-P-糖蛋白抑制剂如糖蛋白抑制剂如Zosuquidar Zosuquidar（LY335979LY335979）目前正在进行临床试验，该药与化）目前正在进行临床试验，该药与化疗药物联合应用时不需要降低化疗药物的剂量。疗药物联合应用时不需要降低化疗药物的剂量。法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂n nRASRAS基因的突变与白血病的发病有关，法尼基转移基因的突变与白血病的发病有关，法尼基转移酶抑制剂（酶抑制剂（FTIFTI）通过将法尼基转移到胞浆膜而阻）通过将法尼基转移到胞浆膜而阻止止RASRAS的法尼基化，从而影响的法尼基化，从而影响RASRAS信号转导。信号转

18、导。n nFTIFTI对难治的和初发的对难治的和初发的AMLAML均有效，疗效与是否有均有效，疗效与是否有RASRAS基因的突变无关。而且与法尼基转移酶受抑制基因的突变无关。而且与法尼基转移酶受抑制程度也无关，提示该药可能另有作用靶点。程度也无关，提示该药可能另有作用靶点。n n在在148148例初发的老年（中位年龄例初发的老年（中位年龄7373岁）患者，其口岁）患者，其口服制剂服制剂TipifarnibTipifarnib（ZarnestraZarnestra）CRCR率率18%18%，CR+PRCR+PR率率34%34%。组蛋白去乙酰酶（组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂）抑制剂n n白血

19、病融合蛋白导致的核共阻遏复合体的异常招白血病融合蛋白导致的核共阻遏复合体的异常招募是募是AMLAML复发的机理之一。染色质重塑和随后发生复发的机理之一。染色质重塑和随后发生转录沉默涉及到组蛋白翻译后的修饰，该修饰是转录沉默涉及到组蛋白翻译后的修饰，该修饰是通过组蛋白乙酰基转移酶对组蛋白进行乙酰化完通过组蛋白乙酰基转移酶对组蛋白进行乙酰化完成的。而组蛋白去乙酰基酶（成的。而组蛋白去乙酰基酶（HDACsHDACs）的作用与之）的作用与之相反并恢复染色质的结构。相反并恢复染色质的结构。n nHDACHDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞的分化，这一类的新抑制剂可诱导肿瘤细胞的分化，这一类的新药包括药包括SAH

20、A(suberoylanilide hydroxamic acid SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)、丙戊酸、丙戊酸 、缩酚酸肽、缩酚酸肽 及及MS-275MS-275等，目前正在等，目前正在进行单药或与其它药物合用的临床试验。进行单药或与其它药物合用的临床试验。抗新生血管形成药物抗新生血管形成药物n n骨髓活检发现与正常骨髓相比，骨髓活检发现与正常骨髓相比，AMLAML患者的骨髓微患者的骨髓微小血管密度增高提示新生血管形成明显增多。小血管密度增高提示新生血管形成明显增多。n nVEGFVEGF刺激的白血病细胞生长和增殖以及内源性的刺激的白血病细胞生长

21、和增殖以及内源性的VEGFVEGF水平的升高往往提示预后不良，目前正在探水平的升高往往提示预后不良，目前正在探索以索以VEGFVEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗AMLAML的策略。的策略。n n初步结果提示对初步结果提示对VEGFVEGF受体受体1 1和和2 2、C-KITC-KIT、SCFSCF受体、受体、FLT3FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一种小分子物质等分子磷酸化有抑制作用的一种小分子物质SU5416SU5416对对AMLAML有效。有效。n n抗抗VEGFVEGF的抗体，的抗体，BevacizumabBevacizumab，在，在AMLAML化疗后给药化疗

22、后给药是安全的。难治或复发的是安全的。难治或复发的AMLAML大剂量阿糖胞苷大剂量阿糖胞苷2g/m2+2g/m2+米托蒽醌联合化疗后第米托蒽醌联合化疗后第8 8天给予天给予BevacizumabBevacizumab的的期临床试验提示，期临床试验提示，CRCR率为率为33%33%，总有效率总有效率48%48%，诱导化疗的死亡率，诱导化疗的死亡率15%15%。FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂及其它酪氨酸激酶抑制剂n n突变致突变致FLT3FLT3受体酪氨酸激酶活化在受体酪氨酸激酶活化在AMLAML中的发生率为中的发生率为30%30%，并提示预后不良，这一发现促使研发了，并提示预后不良，这一发现促使

23、研发了FLT3FLT3特异性的特异性的酪氨酸激酶抑制剂，并在体外观察到对白血病细胞的毒酪氨酸激酶抑制剂，并在体外观察到对白血病细胞的毒性作用。性作用。n n正在进行临床试验的正在进行临床试验的FLT3FLT3抑制剂有四种，包括抑制剂有四种，包括PKC-PKC-412412（诺华）、（诺华）、CEP-701CEP-701（CephalonCephalon）、）、MLN518(Mellennium)MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)SU11248(SuGen)。在伴激活突变。在伴激活突变的复发的复发AMLAML患者有效，但疗效一般。患者有效，但疗效一般。40/574

24、0/57（70%70%）患者）患者外周血白血病细胞减少外周血白血病细胞减少50%50%以上，以上，6 6例患者骨髓白血病细例患者骨髓白血病细胞减少胞减少50%50%，目前主要集中于将，目前主要集中于将FLT3FLT3抑制剂与化疗联合抑制剂与化疗联合应用的研究，应用的研究，n n初步研究发现另一种酪氨酸酶抑制剂格列卫对于初步研究发现另一种酪氨酸酶抑制剂格列卫对于C-KITC-KIT阳性的阳性的AMLAML有效（化疗耐药的有效（化疗耐药的2121例患者例患者2 2例例CRCR，轻微反应，轻微反应2 2例，例，1 1例无白血病证据）。例无白血病证据）。凋亡抑制因子拮抗剂凋亡抑制因子拮抗剂n n凋亡抑

25、制蛋白凋亡抑制蛋白BCL-2BCL-2的过表达可以阻止肿瘤细胞凋的过表达可以阻止肿瘤细胞凋亡，亡，AMLAML患者患者BCL-2BCL-2高表达提示预后不良。高表达提示预后不良。n n在体外用反义寡核苷酸降低在体外用反义寡核苷酸降低BCL-2BCL-2的表达水平可以的表达水平可以提高提高AMLAML细胞系对化疗的敏感性。细胞系对化疗的敏感性。n nBCL-2BCL-2反义寡核苷酸的反义寡核苷酸的期临床试验结果表明，期临床试验结果表明，2020例复发难治的例复发难治的AML8AML8例有效。联合应用了例有效。联合应用了BCL-2BCL-2反义反义寡核苷酸和化疗，寡核苷酸和化疗，2626例患者中例

26、患者中1010例（例（45%45%）获得）获得CRCR，无特殊的毒性反应。，无特殊的毒性反应。n n目前目前CALGBCALGB正在进行正在进行临床试验以评价临床试验以评价BCL-2BCL-2反义反义寡核苷酸在诱导治疗和巩固治疗中的地位。寡核苷酸在诱导治疗和巩固治疗中的地位。脱氧核糖核酸类似物脱氧核糖核酸类似物n n为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲滨）更具为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲滨）更具优越性的药物，研究人员合成了克罗法拉滨。优越性的药物，研究人员合成了克罗法拉滨。n n在一治疗复发难治在一治疗复发难治AMLAML及其它血液系统恶性疾病患者的及其它血液系统恶性疾病患

27、者的期临床试验中，总有效率为期临床试验中，总有效率为48%48%，CRCR率为率为32%32%。n n随后的治疗复发难治白血病（主要是随后的治疗复发难治白血病（主要是AMLAML）的）的/期试验期试验中，将克罗法拉滨与阿糖胞苷联合以提高细胞内三磷酸阿中，将克罗法拉滨与阿糖胞苷联合以提高细胞内三磷酸阿糖胞苷的蓄积量，总反应率糖胞苷的蓄积量，总反应率38%38%，CRCR率为率为22%22%。n nBurnettBurnett等用克罗法拉滨单药治疗了等用克罗法拉滨单药治疗了2424例不适宜采用大剂例不适宜采用大剂量化疗的初治的老年量化疗的初治的老年AMLAML患者，患者，CRCR率为率为60%60%，尽管该组患者，尽管该组患者中大部分患者的细胞遗传学分类属中等危险性，因而可能中大部分患者的细胞遗传学分类属中等危险性，因而可能较一般的老年患者有较好的疗效。较一般的老年患者有较好的疗效。