心力衰竭的发生机制m.ppt

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1、心力衰竭的发生机制心力衰竭的发生机制v一种病理生理过程而不是一种疾病一种病理生理过程而不是一种疾病v心血管疾病最常见的死亡原因心血管疾病最常见的死亡原因 65岁以上岁以上 近近20年增加了年增加了4倍倍 美国：每年心衰住院病人美国：每年心衰住院病人100万万 我国：我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城 镇居民的前三位死因，占总死亡数的镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3%60.3%v预后差：预后差：5 5年生存率仅年生存率仅50%50%，其恶性程度不低于癌，其恶性程度不低于癌 症及艾滋病症及艾滋病调控心排出量的三个变量：调控心排出量的三个变量：心室充盈量心室充

2、盈量 心肌舒心肌舒缩缩活活动动的的强强度和速度度和速度 心率心率 循环衰竭的概念循环衰竭的概念心力衰竭的概念心力衰竭的概念 由于由于心脏自身的泵血功能严重受损心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心，表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经神经体液调节活动异常体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。的病理过程，称为心力衰竭。原观点：原观点：心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血流动力学紊乱血流动力学紊乱9090年代初年代初(1992)(1992)Packer MP Packer MP提出解释心力衰竭进展的

3、神经内提出解释心力衰竭进展的神经内分泌假说，认为心衰是分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的神经内分泌系统介导的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的慢性全身性适应反应慢性全身性适应反应，其代价是，其代价是心脏重塑和心功心脏重塑和心功能进行性降低能进行性降低。第一节第一节 心脏泵血功能损害的适应和代偿机制心脏泵血功能损害的适应和代偿机制 心脏心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应 神神经经体液体液调节调节机制机制对对心心泵泵功能功能损损害所引害所引发发的血流的血流 动动力学力学稳态稳态破坏破坏趋势趋势的

4、适的适应应 组织组织(肾肾、骨骼肌等、骨骼肌等)对对低灌流状低灌流状态态的适的适应应 代偿代偿 失代偿失代偿一、心脏的代偿和适应一、心脏的代偿和适应迅速启动的代偿机制迅速启动的代偿机制(功能性调整功能性调整)缓慢持久的适应机制缓慢持久的适应机制(结构性改建结构性改建)心室负荷过心室负荷过重重神经体液调节神经体液调节机制激活机制激活心肌肥大心肌肥大心输出量心输出量 静脉回心血静脉回心血量量心肌收缩能心肌收缩能力力搏出量搏出量心率心率 1 1、动用心功能贮备、动用心功能贮备（1）增加前负荷，通过异长调节增加前负荷，通过异长调节(Starling(Starling机制机制)使搏出量增加。使搏出量增加

5、。神经体液调节机制神经体液调节机制 钠水潴留钠水潴留 容量血管收缩容量血管收缩 静脉回心血量静脉回心血量 心室舒张末容量心室舒张末容量(充盈压充盈压)LV充盈压：充盈压：56 1215mmHg um 心肌细胞收缩强度心肌细胞收缩强度 ，搏出量，搏出量利：利：心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节弊：弊：左室舒张末容量只能增加左室舒张末容量只能增加10%10%，代偿有限，代偿有限 充盈压的过度增加使充盈压的过度增加使静脉淤血加重静脉淤血加重；心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心心肌耗氧量增大肌耗氧量增大；舒张末压

6、升高和心肌静息张力增大，增加了心舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心脏舒张期血液灌注阻力，可致脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。心内膜下心肌缺血。（2）心肌收缩能力增强，通过等长调节使心肌收缩能力增强，通过等长调节使搏出量增加搏出量增加 SNS EP、NE R 胞浆胞浆cAMP PKA 钙通道蛋白磷酸化钙通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度升高速率和幅度 急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态 慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的反应性降低，意义不大反应性降低，意义不大（3）心率加快心率加快SN

7、S SNS 正性变时，正性变传导正性变时，正性变传导 HR HR 利：利：维持心输出量维持心输出量 弊：弊：HR HR 150 bpm 150 bpm HR HR 170 170180 bpm180 bpm 心肌耗氧量心肌耗氧量 ；冠脉血流冠脉血流临床应用：临床应用：阻滞剂阻滞剂，洋地黄，洋地黄2 2、心肌肥大与心室重构、心肌肥大与心室重构 由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心

8、室重构（为心室重构（ventricular remodeling）,或心肌改或心肌改建（建（myocardial remodeling）。）。心肌肥大心肌肥大 心肌细胞表型改变心肌细胞表型改变 非心肌细胞及非心肌细胞及细胞外基质改建细胞外基质改建（1 1）心肌肥大心肌肥大 肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大 心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在细胞水平在细胞水平 心肌细胞体积增大心肌细胞体积增大（myocyte my

9、ocyte hypertrophyhypertrophy）在组织水平在组织水平 心肌质量增加心肌质量增加（myocardial hypertrophymyocardial hypertrophy）压力超负荷性心肌肥大（向心性）压力超负荷性心肌肥大（向心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性）利：利：适应室壁应力的变化并最终使室壁应力适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常化正常化”。Laplace Laplace定律，定律，S=pr/2h S=pr/2h 弊：弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离心性肥大可致功能性二（三

10、）尖瓣返流及收缩功能异心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异常；常；由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。（2）心肌细胞表型（心肌细胞表型（phenotypephenotype）改变）改变 由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞细胞“质质”的改变的改变主要机制：同工型转换主要机制：同工型转换(isoform switches)(isoform s

11、witches)正常基因的表达改变（失活或活化）正常基因的表达改变（失活或活化）胎儿期基因被激活胎儿期基因被激活 某些基因表达受到压制某些基因表达受到压制 某些基因表达过度、缺失或突变某些基因表达过度、缺失或突变 如：线粒体基因（如：线粒体基因（mtDNAmtDNA）与核基因（与核基因（nDNAnDNA）成分成分 变化变化 mRNAmRNA水平水平 蛋白质水平蛋白质水平 心肌肌球蛋白重链心肌肌球蛋白重链 心肌肌球蛋白重心肌肌球蛋白重链链 肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链1 1 胚胎胚胎/心房型心房型 心室型心室型利钠多肽利钠多肽 肾上腺素受体肾上腺素受体型胶原前胶原蛋白型胶原前胶原蛋白 型胶原前胶原型

12、胶原前胶原蛋白蛋白.意义：意义：v 正常功能改变正常功能改变 v 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用，通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。细胞器发生了在蛋白质水平的变化。v 新近新近(1999)(1999)发现发现有些基因突有些基因突变对变对机体是有利机体是有利的，的，如：如：一磷酸腺苷脱氨一磷酸腺苷脱氨酶酶-I(AMPD-I)I(AMPD-I)基因突基因突变变 （3）非心肌细胞增生及）非心肌细胞增生及细胞外基质改建细胞外基质改建非心肌细胞（非心肌细胞（占占细细胞胞总总数

13、的数的2/32/3 ）：）：成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）：）：结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是最主要的是纤维纤维状的状的I I型和型和型胶原型胶原 机械负荷机械负荷多潜能间质成纤维细胞多潜能间质成纤维细胞 心脏成纤维细胞心脏成纤维细胞 化学信号化学信号 表达生长因子及其受体，促增殖表达生长因子及其受体，促增殖 表达表达-SMA-SMA和粘附分子使其能迁移、收和粘附分子使其能迁移、收缩缩；表达表达组织组织蛋白蛋白酶酶D D参与局部参与局部RASRAS激活激活 分泌大量胶原及分

14、泌大量胶原及ECMECM其它成分其它成分，调控胶原酶，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建利：利：早期早期 型胶原型胶原 侧向连接侧向连接 伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及肌束组合的重新排列十分有利肌束组合的重新排列十分有利 后期后期 I I型胶原型胶原 与心肌束平行排列与心肌束平行排列 可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。薄和心腔扩大。弊：弊：心肌的僵硬度增

15、大，心肌的僵硬度增大，心肌收心肌收缩缩的内阻力增大的内阻力增大 妨碍血管扩张和血流量增加妨碍血管扩张和血流量增加 （4 4）心肌改建的细胞和分子机制）心肌改建的细胞和分子机制 刺激心肌肥大和改建的信号及其整合刺激心肌肥大和改建的信号及其整合 机械信号机械信号 刺激信号刺激信号 化学信号化学信号 代谢信号代谢信号 跨膜信号传递：跨膜信号传递：化学信号化学信号 受体受体 蛋白激酶（蛋白激酶（PKCPKC）机械信号机械信号 刺激生长因子释放刺激生长因子释放 激活应力感受器激活应力感受器 细胞骨架细胞骨架即刻早期反应基因即刻早期反应基因(immediate early gene)(immediate

16、early gene)激活：激活：v 30 30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因分钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如如c-c-fosfos,c-,c-mycmyc,c-,c-junjun,egregr1 1及及c-c-rasras)激活；激活；v 6 61212小时，胎儿期表达的基因重新激活小时，胎儿期表达的基因重新激活(如如MHC)MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活活(如如-MHC)-MHC)，导致同工型转换；导致同工型转换；v 12 122424小时，无同工型转换的固有基因上调小时，无同工型转换的固有基因上调（如肌球蛋白轻链（如肌球蛋白轻链

17、-2-2、心肌肌动蛋白）；心肌肌动蛋白）；v 24 24小时后，心肌细胞内蛋白质及小时后，心肌细胞内蛋白质及RNARNA总量增加，总量增加，细胞体积开始增大。细胞体积开始增大。肥大性反应肥大性反应牵拉牵拉Ang 蛋白质合成蛋白质合成蛋白质含量蛋白质含量DNA合成合成即刻早期基因表达（即刻早期基因表达（c-fos等）等）胎儿型基因表达（胎儿型基因表达（ANF等）等）生长因子基因表达生长因子基因表达（TGF-等）等）AT1受体阻滞剂的阻断作用受体阻滞剂的阻断作用 有有 有有 牵拉和血管紧张素牵拉和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的比较所引起的心肌细胞肥大性反应的比较最近研究表明：心肌重塑可由基

18、因突变启动最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动 如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达人人2 2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调节信号）两类因素启动。节信号）两类因素启动。改建刺激改建刺激机械性机械性 神经体液性神经体液性细胞因子细胞因子血管紧张素血管紧张素 儿茶酚胺儿茶酚胺 内皮素内皮

19、素 多肽生长因子多肽生长因子 炎症细胞因子炎症细胞因子 NO心肌改建心肌改建 心肌肥大心肌肥大 表型改变表型改变 细胞外基质改变细胞外基质改变 功能改变功能改变心肌细胞心肌细胞非心肌细胞非心肌细胞3、心肌细胞生长、心肌细胞生长 传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细胞，不进入细胞周期。胞，不进入细胞周期。最近的研究结果证实，有最近的研究结果证实，有15%20%的心的心肌细胞保留有复制分裂的能力。肌细胞保留有复制分裂的能力。（二）神经内分泌系统激活（二）神经内分泌系统激活1 1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高浓度升

20、高 机制：机制：抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强 压力感受器、心肺感受器压力感受器、心肺感受器 化学感受器化学感受器 代谢感受器代谢感受器 利：利：v 心肌收缩力心肌收缩力 ，心率，心率v RAS激活，肾血管收缩，血管加压激活，肾血管收缩，血管加压素释放素释放 钠水潴留钠水潴留 回心血量回心血量v 阻力血管收缩，维持血压并保证重阻力血管收缩，维持血压并保证重要器官的灌注要器官的灌注失代偿失代偿:使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大；大；通过通过1 1肾上腺素受体和肾上腺素受体和肾上腺素受体介肾上腺素受体介导的直接

21、作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构；变，促进心室重构；诱发心律失常；诱发心律失常；通过使心肌细胞内通过使心肌细胞内CaCa2+2+过多及自由基产生过多及自由基产生增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。2、肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统激活激活途径：激活途径：心输出量心输出量 交感神交感神经兴奋经兴奋，刺激，刺激肾肾小球旁器的小球旁器的1 1肾肾上腺素能受体；上腺素能受体；肾肾血流量减少激活血流量减少激活肾肾血管的血管的压压力感受器；力感受器；滤过滤过率降低及交感神率降低及交感神经兴奋经兴奋所致的

22、近端所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的小管重吸收率增高使致密斑的钠负钠负荷降低。荷降低。意义：意义：v 缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经释放释放NENE，因此可使心室的前、后负荷均明显增因此可使心室的前、后负荷均明显增加加 v 抑制组织抑制组织RASRAS并使激肽系统活性升高并使激肽系统活性升高 v AngAng可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧张素受体张素受体(主要是主要是ATAT1 1受体受体)，刺激心肌细胞肥大，刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变 （三）外周组

23、织对低灌注的适应（三）外周组织对低灌注的适应 包括血容量增加、血流重分布、红细包括血容量增加、血流重分布、红细胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等。胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等。综上所述，综上所述，心泵功能损害启动两种主要的适应机制：心泵功能损害启动两种主要的适应机制：心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活以维持器官血流灌注；以维持器官血流灌注；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段面性推动心力衰竭发展过程

24、，并使其表现出阶段性（代偿性（代偿衰竭）。衰竭）。第二节第二节心肌收缩和舒张性能降低的心肌收缩和舒张性能降低的细胞和分子机制细胞和分子机制一、心肌收缩能力降低的机制一、心肌收缩能力降低的机制（一）心肌细胞数量减少及结构改变（一）心肌细胞数量减少及结构改变1 1、心肌细胞数量减少、心肌细胞数量减少（1 1）心肌细胞坏死）心肌细胞坏死 缺血性死亡缺血性死亡 前、后前、后负负荷增大使心肌耗氧量增多荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使肥厚的心室使冠脉血流冠脉血流储备储备减少减少 心率加快又心率加快又进进一步使耗氧量增大而舒一步使耗氧量增大而舒张张期期缩缩短短 窒息性死亡窒息性死亡 心肌细胞周围纤维化心

25、肌细胞周围纤维化 舒缩活动的阻力增大；舒缩活动的阻力增大；妨碍与组织液间的物质交换，致心肌妨碍与组织液间的物质交换，致心肌 细胞萎缩和死亡细胞萎缩和死亡 中毒性死亡中毒性死亡 体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，如如NENE、AngAng （2 2）心肌细胞凋亡）心肌细胞凋亡 在一定基因调控下的细胞主动性死亡在一定基因调控下的细胞主动性死亡过程过程机制：机制：不清，可能与缺氧、不清，可能与缺氧、TNFTNF、NONO的作用的作用及心肌死亡受体及心肌死亡受体FasFas表达增表达增强强有关。有关。意义：意义：在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷在代偿期，细胞凋亡

26、可致心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋亡。亡。在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁变薄，心室进行性扩大。变薄，心室进行性扩大。临床：临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩张性心肌病伴心衰病人。张性心肌病伴心衰病人。2 2、心肌细胞和心肌组织的结构改变、心肌细胞和心肌组织的结构改变初期：初期：线粒体数目增多、体积增大线粒体数目增多、体积增大 肌原纤维增多肌原纤维增多 细胞核增大细胞核增大中期：中期：肌丝不成比例增加，肌丝不成比例增加，肌肌节节不不规则规

27、则叠加叠加、肌原肌原 纤维纤维排列紊乱排列紊乱；细细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纤纤 维维排列，使心肌排列，使心肌细细胞内肌胞内肌丝丝滑行的阻力增大，滑行的阻力增大，细细胞的胞的缩缩短速率减慢短速率减慢(-45%)(-45%)晚期：晚期：肌原纤维减少；肌原纤维减少；部分心肌细胞萎缩；部分心肌细胞萎缩；细细胞内各种胞内各种细细胞器的比例失衡；胞器的比例失衡；心肌心肌细细胞之胞之间发间发生生侧侧向移向移动动与与错错位位3、心室扩张、心室扩张机制：机制：v 心肌细胞数减少；心肌细胞数减少；v 细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌

28、细胞体积不变而长度增大；不变而长度增大；v 室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间发生侧向滑动与错位。发生侧向滑动与错位。弊：弊：前负荷增大前负荷增大 功能性二尖瓣返流功能性二尖瓣返流（二）能量代谢障碍（二）能量代谢障碍1 1、能量产生及贮存减少、能量产生及贮存减少（1 1）心肌细胞缺血）心肌细胞缺血 冠脉血流储备减少冠脉血流储备减少 心肌细胞肥大性生长心肌细胞肥大性生长（2 2）心肌细胞能量产生障碍）心肌细胞能量产生障碍 肌原肌原纤维纤维不成比例的增加使不成比例的增加使线

29、粒体数目相对线粒体数目相对减少；减少；线粒体利用氧的能力降低线粒体利用氧的能力降低（3 3）心肌贮能减少）心肌贮能减少 心肌主要贮能形式：心肌主要贮能形式：CPCP 心衰时心衰时ATPATP、CPCP及肌酸含量均减少，及肌酸含量均减少，CP/ATPCP/ATP降低降低 （4 4）收缩蛋白）收缩蛋白ATPATP酶活性降低酶活性降低 与与心心肌肌调调节节蛋蛋白白改改变变有有关关。例例如如肌肌球球蛋蛋白白轻轻链链-1-1及及肌肌钙钙蛋蛋白白T T亚亚单单位位的的胎胎儿儿型型同同工工型型增增多多，以以及肌钙蛋白及肌钙蛋白I I亚单位的磷酸化状态减低等。亚单位的磷酸化状态减低等。(三三)兴奋收缩耦联障碍

30、兴奋收缩耦联障碍1 1、CaCa2+2+内流减慢及内流减慢及SRSR摄取、释放摄取、释放CaCa2+2+能力降能力降低低SRSR钙钙ATPATP酶减少酶减少 SR SR摄钙、贮钙减少摄钙、贮钙减少SLSL电压门控钙通道、电压门控钙通道、SRSR钙释放通道减少钙释放通道减少或两者间的耦联障碍或两者间的耦联障碍 心肌兴奋时钙内流和心肌兴奋时钙内流和SRSR钙释放减少钙释放减少 兴奋时兴奋时CaCa2+2+瞬瞬变变峰峰值值降低，从而使活化横降低，从而使活化横桥桥数数 减少而致心肌收减少而致心肌收缩缩能力降低能力降低 2 2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应性降低性降

31、低vNENE耗竭、合成减少耗竭、合成减少 NENE含量含量v 1 1 R R下调、下调、2 2 R R部分脱耦联部分脱耦联vGsGs蛋白减少，蛋白减少，GiGi蛋白增多，使蛋白增多，使GiGi/Gs/Gs（二）心肌舒张性能异常的机制（二）心肌舒张性能异常的机制1、心肌的主动松弛异常、心肌的主动松弛异常心肌缺血心肌缺血 ATP SR摄钙速率及摄钙速率及SL向胞外转运钙的速率向胞外转运钙的速率 心肌肥大心肌肥大2、心肌顺应性、心肌顺应性 顺应性：可伸展性（顺应性：可伸展性（dv/dp）心肌质量及室壁厚度增大心肌质量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大心肌的固有僵硬度增大原原 发发 病病心室泵血功能

32、障碍心室泵血功能障碍心室重构心室重构神经体液调节神经体液调节机制激活机制激活心力衰竭综合征心力衰竭综合征低灌流综合征低灌流综合征静脉淤血综合征静脉淤血综合征病残病残死亡死亡诱诱 因因血管收缩血管收缩钠水潴留钠水潴留血流动力学血流动力学稳态破坏稳态破坏第三节第三节目前研究的几个热点目前研究的几个热点一、细胞因子与心力衰竭一、细胞因子与心力衰竭（一）（一）白细胞介素白细胞介素1 1家族家族（二）白细胞介素（二）白细胞介素6 6家族家族（三）（三）肿肿瘤坏死因子（瘤坏死因子（TNFTNF）分分为为TNF-TNF-和和TNF-,TNF-,来源于巨噬来源于巨噬细细胞、激活的淋胞、激活的淋巴巴细细胞、胞、

33、NKNK细细胞、胞、LAKLAK细细胞、内皮胞、内皮细细胞和血管平胞和血管平滑肌滑肌细细胞。胞。TNFTNF以及以及IL-1IL-1、IL-6IL-6的作用与的作用与NONO有关。它有关。它们们通通过过激激活心肌活心肌细细胞膜上及胞内胞膜上及胞内诱导诱导型型NOS(iNOS)NOS(iNOS)，使，使NONO水平水平显显著升高，从而著升高，从而导导致心肌收致心肌收缩缩力下降力下降 （四）生长因子系列（四）生长因子系列5 5个家族：个家族：EGFEGFS S、FGFFGFS S、IGFIGFS S、PDGFPDGFS S 和和TGFTGFS S 除除EGFS外，其余外，其余4类类生生长长因子均可

34、引起心因子均可引起心肌肌细细胞肥大胞肥大 （五）核因子五）核因子kappa Bkappa BNF-BNF-B是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白轻链轻链基因增强子基因增强子BB序列特异性结合序列特异性结合1、心肌炎性反应与心力衰竭、心肌炎性反应与心力衰竭NF-BNF-B亚单位亚单位IBIB磷酸化和降解使磷酸化和降解使NF-BNF-B核易位是核易位是急性炎症发生发展的始动机制。急性炎症发生发展的始动机制。TNF-可刺激可刺激心肌细胞膜心肌细胞膜IBIB降解，进而激活降解，进而激活NF-BNF-B，导致依，导致依赖赖NF-BNF-B激活的基因转录并与核激活的基因转录并与

35、核DNA结合增加以结合增加以诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。2、NF-B与心肌细胞凋亡与心肌细胞凋亡 血管紧张素血管紧张素可通过激活单个核细胞可通过激活单个核细胞NF-NF-BB，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与炎症过程的调控。已知的动物模型中，炎症过程的调控。已知的动物模型中，TNF-的生物活性由的生物活性由Fas介导，介导，Fas是调控细胞凋亡信号是调控细胞凋亡信号途径的重要基因。因此上述细胞因子的相互作用，途径的重要基因。因此上述细胞因子的相互作用，推测可能是导致心衰的部分机制之一。推测可能是导致心衰的

36、部分机制之一。3、NF-B与心室重构与心室重构 TNF-激发心肌细胞肥大生长反应，激发心肌细胞肥大生长反应，可能对心肌外源损伤后的稳定起重要作可能对心肌外源损伤后的稳定起重要作用，用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中的激活可能是心肌肥大的中间机制之一。间机制之一。二、二、NONO与心力衰竭与心力衰竭来源于血管内皮上来源于血管内皮上L L精氨酸的氨基端，在精氨酸的氨基端，在NOS NOS 的作用下被合成的作用下被合成三种一氧化氮合成三种一氧化氮合成酶酶（NOS）的）的亚亚型型：n NOS、i NOS和和e NOS心衰患者血浆内的心衰患者血浆内的NO含量明显升高，尤以心含量明显升高，尤以心功能功能

37、、级患者增加明显级患者增加明显 机制机制：心衰时心衰时TNF-等细胞因子显著升高，促进等细胞因子显著升高，促进NO的释放；的释放；心衰心衰时神经内分泌过度激活致时神经内分泌过度激活致NO释放增加；释放增加；大量大量iNOS 激活致激活致NO释放剧增。释放剧增。意义：意义：对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代偿作用，但随着心衰病情的发展，偿作用，但随着心衰病情的发展，NO 释放过量释放过量增加，又对心脏具有负性肌力作用，表现在：增加，又对心脏具有负性肌力作用，表现在：vNONO过过多多对铁对铁代代谢谢的影响的影响 可与不同形式的铁反应。过量可与不同形式的铁

38、反应。过量NO产生时，尤其产生时，尤其在过氧化物丰富的环境中，在过氧化物丰富的环境中，NO可引起细胞内铁明可引起细胞内铁明显丢失，结果造成细胞生长和增殖受影响，形成显丢失，结果造成细胞生长和增殖受影响，形成许多具有细胞毒性的活化形式，介导细胞毒性作许多具有细胞毒性的活化形式，介导细胞毒性作用，从而诱导心肌细胞的凋亡。用，从而诱导心肌细胞的凋亡。vNO过多对蛋白质功能的影响过多对蛋白质功能的影响 可直接与巯基化物反应形成硝基硫醇可直接与巯基化物反应形成硝基硫醇（RSNORSNO），），参与参与NO的细胞毒性作用。的细胞毒性作用。参与调节受体蛋白质的功能，使受体的巯参与调节受体蛋白质的功能，使受体

39、的巯基亚硝基化，从而使受体失活，这些修饰均可能基亚硝基化，从而使受体失活，这些修饰均可能经引起酶的抑制，下调葡萄糖水解和能量合成，经引起酶的抑制，下调葡萄糖水解和能量合成，最终引起心肌细胞死亡以及抑制心肌的收缩力。最终引起心肌细胞死亡以及抑制心肌的收缩力。vNO过量对能量代谢的影响过量对能量代谢的影响抑制三羧酸循环的关键酶抑制三羧酸循环的关键酶抑制线粒体氧化作用和无氧酵解，减少抑制线粒体氧化作用和无氧酵解，减少ATP的合的合成。成。vNO过多对基因毒性作用过多对基因毒性作用 过多的过多的NO可形成有致癌作用的亚硝胺，亚硝胺可形成有致癌作用的亚硝胺，亚硝胺是是DNA的一种烷化因子，而且的一种烷化

40、因子，而且NO还有抑制机体还有抑制机体对烷化对烷化DNA的修复作用。的修复作用。在在O2参与下体外参与下体外NO可加速碱基的脱氨基，引可加速碱基的脱氨基，引起心肌细胞的基因突变，而且起心肌细胞的基因突变，而且NO本身就可使腺本身就可使腺嘌呤、鸟嘌呤和各种嘌呤、鸟嘌呤和各种DNA、RNA脱氨基。脱氨基。NO和其产物和其产物ONOO、OH均可氧化均可氧化DNA，最最终引起终引起DNA链断裂、交叉连接、碱基修饰等各种链断裂、交叉连接、碱基修饰等各种类型的类型的DNA损害，从而引起心肌细胞发生死亡。损害，从而引起心肌细胞发生死亡。vNO的负性肌力作用的负性肌力作用 在心肌和心内膜中，各种因素诱导产生过

41、量在心肌和心内膜中，各种因素诱导产生过量NO可抑制心肌的收缩性。如可抑制心肌的收缩性。如TNF-、IL-6、IL-2 可可剂量依赖性产生对肌肉收缩的抑制作用剂量依赖性产生对肌肉收缩的抑制作用 三、内皮素与心力衰竭三、内皮素与心力衰竭 充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平均升充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平均升高。高。机制：机制：生成增多或清除不足。生成增多或清除不足。意义：意义：早期：内皮素收缩静脉增加心脏前负荷，利于早期：内皮素收缩静脉增加心脏前负荷，利于提高心输出量；增加体循环血管阻力，可维持组提高心输出量；增加体循环血管阻力，可维持组织灌注压；保水保钠则可维持一定血浆量，织灌注压；保

42、水保钠则可维持一定血浆量，后期：主要起损伤作用，可加重心输出量降低、后期：主要起损伤作用，可加重心输出量降低、钠水潴留和外周血管收缩。钠水潴留和外周血管收缩。参考文献参考文献1、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，2001，82、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，2000，33、Anversa P,Nadal-Ginard B.Myocyte renewal and ventricular remodeling.Nature,2002,415:2

43、40-243.4、心力衰竭分子机制研究的新进展心力衰竭分子机制研究的新进展，陈兰英、姜立群，中国循环杂志，陈兰英、姜立群，中国循环杂志，2002 5、Fas/FasL与充血性心力衰竭与充血性心力衰竭，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年医学分册），医学分册），2002 6、细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展，崔华、常丽，国外医学（儿，崔华、常丽，国外医学（儿科学分册），科学分册），2002 7、核因子核因子-kappa B与心力衰竭的关系与心力衰竭的关系，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中国循环杂志，国循环杂志，2002 8、细胞骨架与心力衰竭细胞骨架与心力衰竭，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志，2002 9、粘附分子与充血性心力衰竭粘附分子与充血性心力衰竭，祝善俊、李振魁，免疫学杂志，祝善俊、李振魁，免疫学杂志，2002 10、一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展，周亚峰、程绪杰、刘志华，中，周亚峰、程绪杰、刘志华，中国血液流变学杂志，国血液流变学杂志，2002