《基因突变的修复》PPT课件.ppt

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1、DNA损伤大体分为两大类损伤大体分为两大类单个碱基改变单个碱基改变影响影响DNA 序列但不改变序列但不改变DNA 的的整体结构整体结构结构受到干扰结构受到干扰可能对复制或转录产生物理性的损伤可能对复制或转录产生物理性的损伤（一）错配修复（一）错配修复（mismatch repair）修复在复制中的碱基错配修复在复制中的碱基错配利用利用甲基化甲基化区分区分old strand 和和new strandDam甲基化酶甲基化酶（Dam methylase）可使可使DNA的的GATC序列中序列中腺嘌呤腺嘌呤N6位位甲基化甲基化MutS二聚体二聚体识别识别并结合错配位点并结合错配位点MutL二聚体结合二

2、聚体结合MutSMutS移位到移位到GATC位点。位点。MutH在在GATC位位点切开非甲基化链点切开非甲基化链外切酶外切酶从从GATC到到错配位点降解错配位点降解DNA由由DNA聚合酶和聚合酶和连接酶合成并连接连接酶合成并连接新链新链（二）直接修复（二）直接修复(Direct repair)1.光复活修复光复活修复（photoreactivation repair）在可见光存在的条件下，在在可见光存在的条件下，在光复活酶光复活酶作用下作用下将将UV引起的嘧啶二聚体分解为单体的过程。引起的嘧啶二聚体分解为单体的过程。53 5 31.损伤：损伤：形成形成嘧啶二聚体嘧啶二聚体2.光复合酶（光复合酶

3、（PR酶）酶）结合于结合于损伤部位损伤部位h 3.酶吸收可见光切断酶吸收可见光切断嘧嘧啶二聚体啶二聚体之间的之间的C-C共共价键价键,使二聚体变成单使二聚体变成单体体4.修复后释放酶修复后释放酶2.O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤的的修复修复烷化剂引起的损伤烷化剂引起的损伤O6-甲基鸟嘌呤甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶甲基转移酶酶将甲基转移到酶将甲基转移到自身的自身的Cys残基残基上上甲基转移酶甲基转移酶失活失活，却刺激自身基因的表达。，却刺激自身基因的表达。（三）切除修复（三）切除修复（Excision-repair）1.概念概念:（核苷酸外切修复核苷酸外切修复、暗修复暗修复）先在损伤的任何一）先在

4、损伤的任何一端打开磷酸二酯键，然后外端打开磷酸二酯键，然后外切掉一段寡核苷酸；留下的切掉一段寡核苷酸；留下的缺口由修复性合成来填补，缺口由修复性合成来填补，再由连接酶将其连接起来。再由连接酶将其连接起来。2.2.过程过程UvrA识别损伤部位识别损伤部位，并与并与UvrB结合结合UvrA释放释放，UvrC结合结合UvrC和和UvrB在损伤处在损伤处两端各打开一个缺口两端各打开一个缺口UvrD解链，释放伤链解链，释放伤链E.coli中的切除修复中的切除修复3.特异性切除修复特异性切除修复不明显的损伤不明显的损伤不能使不能使DNA分子变形从而被普通切分子变形从而被普通切除修复系统识别，除修复系统识别

5、，需要特异性修复需要特异性修复。(1)糖基化酶修复糖基化酶修复：如果碱基损伤或错配，糖基：如果碱基损伤或错配，糖基化酶可作用于化酶可作用于N-糖苷键，使碱基释放，产生糖苷键，使碱基释放，产生无碱无碱基基(AP)位点位点,再由再由AP内切酶修复系统修复。内切酶修复系统修复。(2)AP内切酶修复系统内切酶修复系统：也由：也由内切内切、外切外切、聚合聚合和和连接连接四种酶活性来完成，以修复四种酶活性来完成，以修复AP位点。位点。结构缺陷结构缺陷核酸内切酶核酸内切酶切开切开核酸外切酶核酸外切酶切除切除DNA聚合酶聚合酶修复修复DNA连接酶连接酶连接连接碱基缺陷或错配碱基缺陷或错配碱基丢失碱基丢失切开切

6、开AP核酸内切酶核酸内切酶切除切除核酸外切酶核酸外切酶糖基化酶糖基化酶特异性切除修复特异性切除修复（四）重组修复（四）重组修复（recombination repair）1.概念概念:通过对通过对DNA的复制和同源链的重组，来的复制和同源链的重组，来完成对损伤部位的修复，又称完成对损伤部位的修复，又称复制后修复复制后修复。2.特点特点:修复过程伴随修复过程伴随DNA的复制和重组；的复制和重组；仅修复新合成的不完整的单链，原先的损伤单仅修复新合成的不完整的单链，原先的损伤单链仍然保留；链仍然保留；部分重组蛋白的精确性差，修复的出错率较高。部分重组蛋白的精确性差，修复的出错率较高。3.重组修复过程

7、：重组修复过程：(1)复制复制：以损伤单链为模板：以损伤单链为模板复制时，越过损伤部位，对应复制时，越过损伤部位，对应位点留下缺口；未损伤单链复位点留下缺口；未损伤单链复制成完整双链。制成完整双链。(2)重组重组：缺口单链与完整双：缺口单链与完整双链中的母链重组，缺口转移到链中的母链重组，缺口转移到母链，使损伤单链的互补链完母链，使损伤单链的互补链完整，损伤单链仍然保留。整，损伤单链仍然保留。(3)再合成再合成：转移后的缺口以：转移后的缺口以新互补链为模板聚合补齐。新互补链为模板聚合补齐。当当DNA损伤较大时损伤较大时(如产生很多的如产生很多的T=T)，正正常的常的DNA聚合酶复制到损伤位点时

8、，其活性受聚合酶复制到损伤位点时，其活性受到抑制；到抑制；短暂抑制后短暂抑制后产生一种新的产生一种新的DNA聚合酶聚合酶，催化，催化损伤部位损伤部位DNA的复制，由于的复制，由于新的新的DNA聚合酶的聚合酶的修复校正功能较低修复校正功能较低，新合成的碱基错配频率较，新合成的碱基错配频率较高，高，易引起突变易引起突变。（五）（五）SOS修复修复SOS修复修复是在是在DNA分子受损伤的范围较大而且分子受损伤的范围较大而且复制受到抑制时出现的一种复制受到抑制时出现的一种应急修复作用应急修复作用。2.过程过程1.概念：概念：3.特点特点修复系统需要在修复系统需要在DNA分子受损伤的范围较大分子受损伤的

9、范围较大而且而且复制受到抑制复制受到抑制时才能够启动。时才能够启动。修复系统修复系统对错配碱基的修复校正功能低下对错配碱基的修复校正功能低下，从而增加突变的频率。从而增加突变的频率。在紧急情况下，细胞通过一定水平的变异来在紧急情况下，细胞通过一定水平的变异来换取细胞的幸存，有利于细胞逃生。换取细胞的幸存，有利于细胞逃生。4.SOS系统的启动系统的启动A.SOS基因基因：recA基因、基因、UvrA、UvrB、UmuC等，也称等，也称din基因基因(damage inducible gene)，为操为操纵子的结构基因；纵子的结构基因；B.lexA基因基因：产物是一种：产物是一种阻遏蛋白阻遏蛋白，

10、正常情况下，正常情况下结合在结合在SOS系统各个基因的操纵子上，抑制基因系统各个基因的操纵子上，抑制基因表达；表达；C.recA基因基因：应急状态下启动蛋白酶活性，：应急状态下启动蛋白酶活性，水水解解lexA蛋白，使蛋白，使SOS基因高效表达，基因高效表达，从而启动从而启动SOS修复系统。修复系统。1.着色性干皮病着色性干皮病(XP,xeroderma pigmentosum)位于位于1q的隐性基因控制，皮肤对阳光敏感伴随的隐性基因控制，皮肤对阳光敏感伴随神经系统疾病，由神经系统疾病，由切除二聚体能力的缺损切除二聚体能力的缺损造成。造成。2.侏儒视网膜萎缩综合症侏儒视网膜萎缩综合症 由紫外线引起的由紫外线引起的DNA损伤的损伤的切除修复系统有缺陷切除修复系统有缺陷引起。引起。3.共济失调毛细血管扩张症共济失调毛细血管扩张症 4.早老症早老症（六）修复缺陷与人类疾病（六）修复缺陷与人类疾病