药品不良反应报告的评价方法.ppt

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1、药品不良反应报告的药品不良反应报告的评价方法与步骤评价方法与步骤国家药品不良反应监测中心 邓培媛2007年6月药品不良反应报告的评价方法与步骤药品不良反应报告的评价方法与步骤vADR报告评价的目的报告评价的目的vADR报告的主要评价方法报告的主要评价方法vADR/ADE个例报表关联度分析评价程序个例报表关联度分析评价程序v目前存在的问题及对策目前存在的问题及对策ADR报告评价的目的报告评价的目的v不良事件不良事件/药物不良事件（药物不良事件（adverse event,AE/adverse drug event，ADE）v不良事件不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生是指治疗期

2、间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药物治疗期间则称为于药物治疗期间则称为药物不良事件药物不良事件，但该事件并非一定与用，但该事件并非一定与用药有因果关系。这一概念在药物，特别是新药的安全性评价中药有因果关系。这一概念在药物，特别是新药的安全性评价中具有实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然具有实际意义。因为在很多情况下，药物不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。v为了最大限度地降低人群的用药风险，本着为了最大限度地降低人群的用药风险，本着“可疑即报可疑即报”的原的原则，对有重要意义的则，对有重要意义的ADE也要进行

3、监测，其中能够明确也要进行监测，其中能够明确事件事件与与怀疑药品怀疑药品存在存在因果关系因果关系者定性为药品不良反应者定性为药品不良反应（adverse drug reaction ADR）v不良事件与药品不良反应的关系不良事件与药品不良反应的关系v报表关联性评价是根据报表提供的报表关联性评价是根据报表提供的信息量信息量、信息的、信息的准准确与完善程度确与完善程度及其及其可利用价值可利用价值，确定纳入信息统计的，确定纳入信息统计的等级标准，将报表纳入等级分类的过程。等级标准，将报表纳入等级分类的过程。v对定性为对定性为ADR的病例可进一步纳入的病例可进一步纳入ADR信息提取与利信息提取与利用程

4、序；用程序；v对定性为对定性为ADE的病例有些也需要进行进一步的监测的病例有些也需要进行进一步的监测ADR报告评价的目的报告评价的目的AEADEADR用药期间用药期间因果关系因果关系药药品品不不良良反反应应因因果果关关系系评评价价，及及其其评评价价信信号号的的可可靠靠程程度度是是ADR监监测测工工作作的的重重要要内内容容。目目前前世世界界上上使使用用的的ADR因因果果关关系系评评价价方方法法有有20多多种种，其其中中Karch和和Lasagna评评定定方方法法被被各各种种评评价价方方法法引引为为基本准则，以下重点介绍。基本准则，以下重点介绍。因果关系评价方法因果关系评价方法因果关系评价方法因果

5、关系评价方法v总体判断法：主要凭临床经验作判断的方法。总体判断法：主要凭临床经验作判断的方法。v综合分析推理法综合分析推理法 也称为树型分析法也称为树型分析法 KarchKarch和和LasagnaLasagna评价方法评价方法 WHO WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法 我国的五项分析法我国的五项分析法v计分推算法计分推算法（即法国的归因系统）（即法国的归因系统）v概率化方法：概率化方法：贝叶斯不良反应诊断法贝叶斯不良反应诊断法 该该方方法法将将因因果果关关系系的的关关联联度度程程度度分分为为肯肯定定、很可能、可能、条件、可疑五级。很可

6、能、可能、条件、可疑五级。我我国国原原卫卫生生部部药药品品不不良良反反应应监监测测中中心心拟拟定定的的方方法法，以以及及澳澳大大利利亚亚、瑞瑞典典、新新西西兰兰等等国国的的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。评定方法，都是在此方法基础上发展而来。本法所用五级标准如下：本法所用五级标准如下：KarchKarch和和LasagnaLasagna评价方法评价方法KarchKarch和和LasagnaLasagna评价方法评价方法v肯肯定定：用用药药以以来来的的时时间间顺顺序序是是合合理理的的；该该反反应应与与已已知知的的药药物物不不良良反反应应相相符符合合（有有类类似似文文献献报报道道）；停停药药

7、后后反反应应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）；v 很可能很可能：时间顺序合理；：时间顺序合理；该反应与已知的药物不良反应该反应与已知的药物不良反应相符合；停药后反应停止；相符合；停药后反应停止；反应无法用病人疾病来合理反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果v可能可能：时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；患疾病或其它治疗也可造成这样的结果；v条件条件：时间顺序合理；时间顺序合理；与已

8、知药物不良反应仅有一定与已知药物不良反应仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释；v可疑可疑：不符合上述各项标准。不符合上述各项标准。计分推算法（即法国的归因系统）计分推算法（即法国的归因系统）是是 否否 不知道不知道 记分记分该反应以前是否已有报告该反应以前是否已有报告 1 0 0本本ADR是否在使用所疑药物后出现是否在使用所疑药物后出现 2 1 0当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后 1 0 0 不良反应是否改善不良反应是否改善再次服用所疑药物，再次服用所疑药物，ADR是否再出现是否再出现 2 1 0是否有其

9、他原因（药物之外）引起这种反应是否有其他原因（药物之外）引起这种反应 1 2 0当给安慰剂这种反应是否能再出现当给安慰剂这种反应是否能再出现 1 1 0是否测定过血（或其他体液）的药物浓度是否测定过血（或其他体液）的药物浓度 1 0 0 是已知的中毒浓度是已知的中毒浓度当增大药物剂量，反应是否加重当增大药物剂量，反应是否加重 1 0 0 当减少药物剂量，反应是否减轻当减少药物剂量，反应是否减轻病人以前用过相同或类似的药物病人以前用过相同或类似的药物 1 0 0 是否也有相似的反应是否也有相似的反应该不良反应是否有客观检查，予以确认该不良反应是否有客观检查，予以确认 1 0 0总分总分 9分：分

10、：肯定有关肯定有关 (defintite)(defintite)总分总分 5 5 8 8分：很可能有关分：很可能有关(probabe)(probabe)总分总分1 1 4 4分：可能有关分：可能有关(possible)(possible)总分总分 0分：分：可疑可疑 (doubtful)(doubtful)本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应的资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分因果关系评价方法因果关系评价方法v

11、贝叶斯不良反应诊断法贝叶斯不良反应诊断法（BayesianAdverseReactionDiagnosticInstrument，简称Bayes）本法用于评定发生不良事件中本法用于评定发生不良事件中可疑药物可疑药物引起引起的的概率概率相对于相对于其它因素其它因素引起的概率的大小间接引起的概率的大小间接判断事件与可疑药品之间的关联度。判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。难在常规工作中被接受。vWHOWHO国际药品不良反应监测合作中心建议国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法使用的方

12、法：该方法是根据：该方法是根据“药品药品”和和“不良事件不良事件”的关系程度，运用综合分的关系程度，运用综合分析方法，将药品和不良反应分为肯定、析方法，将药品和不良反应分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级。评价六个等级。v 目前我国使用的目前我国使用的因果关系评价方法因果关系评价方法即属即属于此类于此类因果关系评价方法因果关系评价方法因果关系评价方法因果关系评价方法我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求vv国家中心国家中心国家中心国家中心20032003年组织部年组织部年组织部年组织部分省中心编写，分省中心编写，分省中心编写，分省中心编

13、写，20052005年年年年 9 9月正式发布月正式发布月正式发布月正式发布vv 规范报告工作，提出基规范报告工作，提出基规范报告工作，提出基规范报告工作，提出基本评价要求，使本评价要求，使本评价要求，使本评价要求，使ADRADR报报报报告质量进一步提高告质量进一步提高告质量进一步提高告质量进一步提高我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍工作手册相关章节介绍 第四章第四章 药品不良反应报告与评价药品不良反应报告与评价v一、药品不良反应报告表填写要求一、药品不良反应报告表填写要求v二、报告程序二、报告程序 范围范围 时限要求时

14、限要求v三、三、ADRADR报告的收集报告的收集 分析与评价分析与评价我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍工作手册相关章节介绍v(一)一般病例报告处理规范v1.ADR报告的接收报告的接收v2.ADR报告的分析与评价报告的分析与评价v3.3.病例报告的录入与上报病例报告的录入与上报 v报告表的存档及管理报告表的存档及管理 我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍工作手册相关章节介绍 ADR报告的分析与评价报告的分析与评价v一一级级评评价价：即即报报告告人人和

15、和/或或报报告告单单位位的的评评价价意意见见。其其中中医医疗疗单单位位为为临临床床医医师师、药药师师、护护师师等等填填报报人人提提出出的的自自己己的的评评价价意意见见；报报告告单单位位是是指指医医疗疗单单位位ADRADR小小组组、生生产产、经经营营企企业业的的评评价价意意见见；需需注注意意的的是是报报告告单单位位要要有有统统一一的的负负责责人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。人或联络员签名，以利工作联系和信息反馈。v二级评价：省级二级评价：省级ADRADR监测中心的评价意见。监测中心的评价意见。v三级评价：国家三级评价：国家ADRADR监测中心的评价意见。监测中心的评价意见。我国我国ADR

16、报告的规范要求报告的规范要求药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍工作手册相关章节介绍 ADR报告的分析与评价报告的分析与评价v严严格格地地讲讲，每每一一级级的的评评价价意意见见仅仅仅仅是是对对报报告告表表与与怀怀疑疑药药品品间间进进行行的的关关联联性性评评价价，也也可可以以说说暂暂时时的的分分类类，对对于于药药品品安安全全性性的的因因果果评评价价应应依依赖赖于于药药物物流流行行病病学学研研究究、大大样样本本数数据据资资料料的的分分析析，但但个个例例评评价价是是所所有有工工作作的的基基础础，是非常重要的工作环节。是非常重要的工作环节。我国我国ADR报告的规范要求报告

17、的规范要求药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 工作手册相关章节介绍工作手册相关章节介绍 ADR报告的分析与评价报告的分析与评价（1）省级ADR监测中心v省省ADRADR监监测测中中心心评评价价工工作作包包括括三三个个环环节节：对病例报告逐一进行评价对病例报告逐一进行评价 评价工作质量保障措施评价工作质量保障措施 评价意见信息向报告单位的反馈评价意见信息向报告单位的反馈因果关系评价方法因果关系评价方法我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求我国关联性评价方法我国关联性评价方法：依据药品不良反依据药品不良反应应/事件报告资料，对事件报告资料，对5条分析意见作出条分析意见作出选择（即选择

18、（即“不良反应不良反应/事件分析事件分析”项），项），进而在进而在6级关联性评价等级中作出选择；级关联性评价等级中作出选择；具体分级为肯定、很可能、可能、可能具体分级为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价无关、待评价、无法评价因果关系评价方法因果关系评价方法我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求5条不良反应分析内容条不良反应分析内容：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反

19、应；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展其它治疗施来解释它治疗施来解释评评价分价分类类12345肯定肯定很可能可能很可能可能？可能可能？可能无关可能无关？待待评评价价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价缺乏必须信息，需要补充材料才能评价 无法无法评评价价缺乏必须信息并无法获得补充资料缺乏必须信息并无法获得补充资料依据依据5条分析选择结果作出关联性评价条分析选择结果作出关联性评价因果关系评价方法因果关系评价方法我国我国ADR报告的规范要求报告的规范要求vADRADR严重程度分级严重程度分级 对每个病例报告进行对

20、每个病例报告进行ADRADR严重程度分级，按轻、严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：中、重度三级分类：轻轻度度：指指轻轻微微的的反反应应，症症状状不不发发展展，一一般般无无需需治治疗。疗。中中度度：指指ADRADR症症状状明明显显，重重要要器器官官或或系系统统有有中中度度损害。损害。重重度度：指指重重要要器器官官或或系系统统功功能能有有严严重重损损害害，缩缩短短或危及生命。或危及生命。ADR/ADE个例报表个例报表关联度分析评价程序关联度分析评价程序v开展报表质量评价的必要性开展报表质量评价的必要性v总体原则总体原则v病例分析原则病例分析原则v评价内容评价内容v思维路径思维路径v综合分析综合

21、分析v纳入分类管理纳入分类管理开展报表质量评价的必要性开展报表质量评价的必要性v事业发展的需要事业发展的需要v社会需求增长的需要社会需求增长的需要v工作深化工作深化 技术标准提高的需要技术标准提高的需要社会需求增长的需要社会需求增长的需要vADRADR监测是药品安全监管体系的前沿哨兵监测是药品安全监管体系的前沿哨兵 亮菌甲素事件：磺胺酏剂事件再现！亮菌甲素事件：磺胺酏剂事件再现！欣弗事件：波及全国欣弗事件：波及全国1010多个省多个省v决策部门对决策部门对ADRADR监测提出更高的工作要求监测提出更高的工作要求v公众对药品信息需求提高公众对药品信息需求提高 要求做到及时要求做到及时 准确准确

22、透明透明v媒体极其关注媒体极其关注工作深化工作深化 技术标准提高的需要技术标准提高的需要v报报告告体体系系累累计计数数量量快快速速增增长长，已已突突破破6060万万份份，要要求求对对报报告告体体系系收收集集的的不不良良反反应应病病例例进进行行及及时时分分析析评价，定期汇总提出安全性监测的建议；评价，定期汇总提出安全性监测的建议；v要要求求在在动动态态监监测测中中尽尽早早发发现现或或挖挖掘掘出出ADRADR预预警警信信号，已达到早期预警防止药害事件蔓延；号，已达到早期预警防止药害事件蔓延；v要求及时准确的对发生的要求及时准确的对发生的ADRADR病例报告进行评价病例报告进行评价v而而有有效效信信

23、息息资资料料的的提提取取，主主要要依依赖赖于于报报表表数数据据库库中中每每份份报报告告所所报报内内容容的的真真实实、完完整整及及其其数数量量的的累累计计工作深化工作深化 技术标准提高的需要技术标准提高的需要v强调个例强调个例病例报告病例报告质量的重要性质量的重要性纳纳入入数数据据库库的的每每一一份份报报告告的的质质量量，在在最最终终进进行行数数据据统统计计分分析析时时都都将将会会影影响响到到ADRADR信信号号的的发发掘掘、提取和结果的确认；提取和结果的确认；报报表表质质量量的的优优劣劣是是关关系系到到整整个个监监测测工工作作水水平平和和质量的基础；质量的基础；报报表表的的质质量量和和关关联联

24、性性评评价价工工作作是是不不良良反反应应监监测测工作的基础工作、核心任务。工作的基础工作、核心任务。开展报表质量评价的必要性开展报表质量评价的必要性 准确准确 客观与科学的客观与科学的ADRADR信息资料信息资料v是是药药品品监监督督管管理理部部门门制制定定安安全全监监管管措措施施的的重重要要依据依据v是医疗卫生人员正确用药合理用药的必要参考是医疗卫生人员正确用药合理用药的必要参考v是构建公众用药安全屏障的具体体现。是构建公众用药安全屏障的具体体现。v重视报表质量是我们共同的责任重视报表质量是我们共同的责任总总 体体 原原 则则v依依照照药药品品不不良良反反应应报报告告和和监监测测管管理理办办

25、法法第第十十四四条条，核核查查药药品品不不良良反反应应/事事件件报报告告表表的的填填报报内内容容是是否否符符合合真真实实、完整、准确完整、准确的要求。的要求。ADR因果关系分析原则因果关系分析原则v时间方面的联系是否密切时间方面的联系是否密切v是否具有联系的一贯性是否具有联系的一贯性v联系的特异性联系的特异性v联系强度联系强度 v是否存在剂量反应关系是否存在剂量反应关系 v有否其它原因或混杂因素有否其它原因或混杂因素关联性评价标准v肯肯定定：用用药药及及反反应应发发生生时时间间顺顺序序合合理理；停停药药以以后后反反应应停停止止，或或迅迅速速减减轻轻或或好好转转（根根据据机机体体免免疫疫状状态态

26、某某些些ADRADR反反应应可可出出现现在在停停药药数数天天以以后后）；再再次次使使用用，反反应应再再现现，并并可可能能明明显显加加重重（即即激激发发试试验验阳阳性性）；同同时时有有文文献献资资料料佐佐证证；并并已已排排除除原原患患疾疾病等其它混杂因素影响。病等其它混杂因素影响。v很很可可能能：无无重重复复用用药药史史，余余同同“肯肯定定”，或或虽虽然然有有合合并并用用药药，但但基基本本可可排排除除合合并并用用药药导导致致反反应应发发生的可能性。生的可能性。关联性评价标准v可可能能：用用药药与与反反应应发发生生时时间间关关系系密密切切，同同时时有有文文献献资资料料佐佐证证；但但引引发发ADRA

27、DR的的药药品品不不止止一一种种，或原患疾病病情进展因素不能除外。或原患疾病病情进展因素不能除外。v可可能能无无关关：ADRADR与与用用药药时时间间相相关关性性不不密密切切，反反应应表表现现与与已已知知该该药药ADRADR不不相相吻吻合合，原原患患疾疾病病发发展同样可能有类似的临床表现。展同样可能有类似的临床表现。关联性评价标准v待待评评价价：报报表表内内容容填填写写不不齐齐全全，等等待待补补充充后后再再评评价价，或或因因果果关关系系难难以以定定论论，缺缺乏乏文文献献资资料佐证。料佐证。v无无法法评评价价：报报表表缺缺项项太太多多,因因果果关关系系难难以以定定论论，资料又无法补充。资料又无法

28、补充。ADRADR报表评价步骤和内容报表评价步骤和内容 内容内容，即运用，即运用ADR评价准则，对每一份报表进行评价。关注重评价准则，对每一份报表进行评价。关注重点：与药物警戒目的相关的、未知的、严重的、新的和报告次数点：与药物警戒目的相关的、未知的、严重的、新的和报告次数多的，或有科学价值或教育意义的多的，或有科学价值或教育意义的ADR报告；报告；报表质量评价报表质量评价：数据是否完整；包括：数据是否完整；包括ADR表现过程、重点阳表现过程、重点阳性体征、转归和有关临床检验结果等。性体征、转归和有关临床检验结果等。可疑药品的信息可疑药品的信息：厂家、批号、剂型、用法和用量及用药原：厂家、批号

29、、剂型、用法和用量及用药原因。因。评价方法：综合分析法评价方法：综合分析法 评价方式：三级复审（报告人评价方式：三级复审（报告人 省级中心和国家中心）省级中心和国家中心）ADRADR个例个例评价评价ADRADR评价步骤和内容评价步骤和内容不良反应分析不良反应分析：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；用药与不良反应的出现有无合理的时间关系；反应是否符合该药已知的不良反应类型；反应是否符合该药已知的不良反应类型；停药或减量后反应是否消失或减轻；停药或减量后反应是否消失或减轻；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；再次使用可疑药品是否再次出现同样反应；反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、

30、其它治疗措施反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释来解释报告人报告人/报告单位依据病例情况对以上报告单位依据病例情况对以上5条进行选项填写，条进行选项填写，并作出关联性评价。并作出关联性评价。省级中心对报表审核后作出二次评价省级中心对报表审核后作出二次评价国家中心对其中严重病例报告进行再次审核并作出关联性国家中心对其中严重病例报告进行再次审核并作出关联性评价评价报表评价内容报表评价内容v信息资料是否齐全，有无重要缺漏信息资料是否齐全，有无重要缺漏v信息资料是否真实信息资料是否真实v该药可否引发该药可否引发该不良反应该不良反应v在这个具体病人身上是否确实发生在这个具体病人

31、身上是否确实发生了不良反应了不良反应报表填写报表填写情况核查情况核查关联性关联性评价综评价综合分析合分析 v患者基本情况（患者基本情况（8 8分）分）v不良反应情况（不良反应情况（49495 5分）分）包括包括ADRADR名称名称；ADRADR发生、持续、好发生、持续、好转或死亡时间；转或死亡时间；ADRADR过程描述及处理过程描述及处理措施；措施；ADRADR结果结果；对原患疾病影响；对原患疾病影响；死因分析死因分析v怀疑药品信息怀疑药品信息 （2020分）分）潜在的潜在的 v关联性评价意见（关联性评价意见（6 6分）分）v报表总体情况报表总体情况 （1717分）分）包括报表包括报表上报类型

32、上报类型、报告来源、报告、报告来源、报告单位信息、有无编辑性错误、单位信息、有无编辑性错误、重新定重新定性分类性分类 报表评价内容（报表评价内容（填写质量要求填写质量要求）依据信息要素在依据信息要素在ADR关联性评价关联性评价所起的作用程度所起的作用程度明确各信息要素明确各信息要素在进行关联度分在进行关联度分析时在结果的判析时在结果的判断中的权重比断中的权重比 信息资料是否齐全，有无重要缺漏信息资料是否齐全，有无重要缺漏以上七个方面为报表的基本信息以上七个方面为报表的基本信息 评价内容评价内容（填写质量）（填写质量）v其中报告人、报告单位其中报告人、报告单位v病例号病例号/门诊号门诊号vADR

33、名称和描述名称和描述vADR发生时间发生时间 v怀疑药品名称，药品使用的起止时间怀疑药品名称，药品使用的起止时间 以上信息属于报表以上信息属于报表必需数据必需数据，缺少一项定义为，缺少一项定义为“缺少必需数据报告缺少必需数据报告”；同时还须注意；同时还须注意核查填核查填写是否正确。写是否正确。追踪随访追踪随访报表真实性报表真实性 评价内容评价内容v信信息息资资料料是是否否完完整整，包包括括患患者者社社会会学学一一般般资资料料，不不良良反反应应发发生生时时间间，ADRADR的的表表现现过过程程，至至填填表表时时ADRADR的的持持续续时时间间或或出出现现结结局局（痊痊愈愈、好好转转、仍仍在在治治

34、疗疗抢抢救救中中、自自动动出出院院、转转院院、死死亡亡）的的时时间间，以以及及相相关关治治疗疗、抢抢救救措措施施和和有有关关的的辅辅助助检检查查结结果果及及程程序。序。v严严重重病病例例报报告告主主要要是是看看填填报报内内容容是是否否提提供供了了可可被被鉴鉴别别为为严严重重的的不不良良事事件件或或结结果果，及及可可合合理理地地怀怀疑疑与与所用药物间存在因果关系所用药物间存在因果关系。vADRADRADEADE的的名名称称是是否否正正确确或或准准确确？(依依据据药药源源性性疾疾病病的的诊诊断断标标准准或或参参考考WHOWHO不不良良反反应应术术语语集集、技技术术标标准准）v 事事件件所所涉涉及及

35、的的怀怀疑疑药药品品的的相相关关信信息息，包包括括用用药药的的起起止止时时间间、剂剂量量、合合并并用用药药情况；情况；v特特别别注注意意仅仅一一次次用用药药的的病病例例，是是否否注注明明了了用用药药的的具具体体时时间间和和对对事事件件发发生生相相关关性性的判断。的判断。v怀疑药品怀疑药品与合并用药与合并用药填写是否准确？填写是否准确？评价内容评价内容思维路径与综合分析思维路径与综合分析 报表关联性评价是根据报表提供的报表关联性评价是根据报表提供的信息量信息量、信息的、信息的准准确与完善程度确与完善程度及其及其可利用价值可利用价值，确定纳入信息统计的，确定纳入信息统计的等级标准，将报表纳入等级分

36、类的过程。等级标准，将报表纳入等级分类的过程。评价步骤及顺序：评价步骤及顺序：v 1.事件与怀疑药品的关联性事件与怀疑药品的关联性v 2.ADRADR结果选择是否正确结果选择是否正确v 3.核查核查ADRADR的结果及对原患疾病的影响的结果及对原患疾病的影响v 4.死亡病例须作出死因分析死亡病例须作出死因分析v 5.再次审核报表类型再次审核报表类型v 6.审核人提出关联度评价意见审核人提出关联度评价意见思维路径与综合分析思维路径与综合分析 1.1.ADRADR关联性分析评价包括二个层面关联性分析评价包括二个层面v该药是否会引起这种不良反应？该药是否会引起这种不良反应？v在该病人身上，该药是否确

37、实引起了不良反应？在该病人身上，该药是否确实引起了不良反应？v该药是否会引起该不良反应？该药是否会引起该不良反应？即相当于报表不良反应即相当于报表不良反应分析栏中分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型”v包括：是否为药品说明书已载明的包括：是否为药品说明书已载明的ADRADR；数据库有否；数据库有否报告；文献有否该药该反应的报道、评述等；报告；文献有否该药该反应的报道、评述等；思维路径与综合分析思维路径与综合分析v即使即使第第1 1个个问题有了肯定答案，也要继续思考问题有了肯定答案，也要继续思考第第2 2个个问题；第问题；第1 1个没有答案更应重点分析个

38、没有答案更应重点分析第第2 2个个问题问题注意：如是新的注意：如是新的ADRADR，基本不会有以上资料作佐，基本不会有以上资料作佐证，就要从该药基础研究或相关研究中寻找可借证，就要从该药基础研究或相关研究中寻找可借鉴的理论依据，或参考其它的基础研究成果鉴的理论依据，或参考其它的基础研究成果思维路径与综合分析思维路径与综合分析v在在具具体体病病人人身身上上该该药药是是否否确确实实引引起起了了不不良良事事件件？实实际际上上这这是是对对该该病病例例报报告告中中可可疑疑药药物物与与不不良良事事件件间间的的关关联联性性进进行行分分析析和和判判断断的过程，主要考虑如下问题：的过程，主要考虑如下问题：v用药

39、与事件出现时间关联性及紧密程度？用药与事件出现时间关联性及紧密程度？v事事件件发发生生停停药药或或再再用用药药的的后后果果？体体现现可可疑疑药药品品与与事事件件的的联联系系强强度；度；v怀疑药品与并用药品填写是否正确？怀疑药品与并用药品填写是否正确？v有否其他原因或混杂因素有否其他原因或混杂因素；原患疾病原患疾病包括基础疾病、合并症、并发症，甚至潜在性的疾包括基础疾病、合并症、并发症，甚至潜在性的疾病，病，特别需要注意处在潜伏期的疾病。特别需要注意处在潜伏期的疾病。原患疾病原患疾病病情的严重程度和动态变化情况病情的严重程度和动态变化情况，如与如与ADRADR症状有重症状有重叠，一般应首先充分分

40、析原患疾病的因素，提出叠，一般应首先充分分析原患疾病的因素，提出肯定或否定的肯定或否定的依据。依据。2.2.ADRADR结果结果选择对评价为选择对评价为“有后遗症有后遗症”的报告，需的报告，需确认是否确认是否符合后遗症的诊断标准；符合后遗症的诊断标准；对对ADRADR的结果是的结果是“死亡死亡”的报告，要做出的报告，要做出死因分析死因分析需明确是需明确是ADRADR导致死导致死亡，还是原患疾病出现了死亡结局。亡，还是原患疾病出现了死亡结局。3.3.核查核查ADRADR的结果及对原患疾病的影响的结果及对原患疾病的影响，前者是从可疑药品与事件的关联性上分析与原患疾前者是从可疑药品与事件的关联性上分

41、析与原患疾病的关系；在此分析的病的关系；在此分析的中心议题中心议题是已经确认了事件是已经确认了事件与可疑药品相关性，与可疑药品相关性，而而ADRADR是否使原患疾病的症状是否使原患疾病的症状加重、还是不明显；加重、还是不明显；如患者出现如患者出现死亡结局死亡结局则需要区分患者目前现状究则需要区分患者目前现状究竟是原患疾病的发展变化的结果，还是与发生的竟是原患疾病的发展变化的结果，还是与发生的 药药品不良反应有关（品不良反应有关（死因分析死因分析）。）。思维路径与综合分析思维路径与综合分析 4.4.对死亡病例需要从对死亡病例需要从ADRADR或或DIDDID发生、发展至发生、发展至死亡结局的思路

42、死亡结局的思路进行分析，进行分析，还要从原患疾病还要从原患疾病病病情本身的严重程度和动态变化思路情本身的严重程度和动态变化思路再次对死因再次对死因结局进行分析；结局进行分析；5.5.再次审核再次审核报表类型报表类型（新的、严重的、一般的）（新的、严重的、一般的），总体评价报表上报类型是否正确，并予以纠，总体评价报表上报类型是否正确，并予以纠正。正。6.6.审核人提出关联度评价意见审核人提出关联度评价意见 思维路径与综合分析思维路径与综合分析依据评价结果对报表进行分类管理依据评价结果对报表进行分类管理v报表定性报表定性是指是指 整个报表评价完成后依据诊断标准，整个报表评价完成后依据诊断标准，信息

43、提供程度和关联度评价等级将报表划分为信息提供程度和关联度评价等级将报表划分为ADRADR、ADEADE和无效报表三类。和无效报表三类。vADRADR报表报表是指关联度评价等级是指关联度评价等级最后核查意见最后核查意见为可为可能以上的报表能以上的报表vADEADE 报表报表是指关联度评价等级是指关联度评价等级最后核查意见最后核查意见为为“可能无关、待评价、无法评价可能无关、待评价、无法评价”的报表的报表v无效报表无效报表是指是指：报表必需数据严重缺失报表必需数据严重缺失，资料及，资料及其简单，欠缺以致无法评价；怀疑药品的商品名、其简单，欠缺以致无法评价；怀疑药品的商品名、通用名同时缺如或中药汤剂

44、未注明方剂组分的；通用名同时缺如或中药汤剂未注明方剂组分的；不属于上报范围及重复报告等。不属于上报范围及重复报告等。ADR报表因果关系评价小结报表因果关系评价小结总总之之ADR评评价价在在第第一一步步个个例例评评价价时时，实实际际上上是是归归因因或或关关联联度度的的评评价价，并并不不是是真真正正意意义义上上的的评评价价，因因为为不不能能消消除除个个例例报报告告的的不不确确定定性性，也也不不能能定定量量测测定定其其不不确确定定性性，而而只只是是以以半半定定量量的的方方法法对对报报告告可可靠靠程程度度的的一一种种暂暂时时性性分分类类。评评价价需需要要全全面面综综合合考考虑虑，不不能能生生搬搬硬硬套

45、套，知知识识和和经经验验的的积积累累是是正正确确应应用用评评价价准准则则的的重重要要因因素素充充实实的的、丰丰富富的的医医药药学学知知识识是是进进行行报报表表评评价价的的基础和保证。基础和保证。ADRADR评价步骤和内容评价步骤和内容 数据集中后评价数据集中后评价l 即即同同类类报报表表积积累累达达到到一一定定数数量量报报告告后后，在在个个例例分分析析基基础础上上借借助助计计算算机机系系统统的的再再次次统统计计评评价价，将将某某种种ADR表表现现和和怀怀疑疑药药品品组组成成配配对对检检索索，由由此此可可挖挖掘掘或或产产生生ADR信信号号、提提出出诱诱发发因因素假设、干预措施等以利对信号的进一步

46、检验。素假设、干预措施等以利对信号的进一步检验。v 数据集中后评价特点：数据集中后评价特点：数据的表现存在类同或一致性；暴数据的表现存在类同或一致性；暴露与反应相关性；假设有生物学合理性露与反应相关性；假设有生物学合理性（符合药理学和或病（符合药理学和或病理学的基本原理、再激发试验，测定药物抗体，药物的血液理学的基本原理、再激发试验，测定药物抗体，药物的血液或组织浓度，异常代谢反应等相应检查获得的数据），同时或组织浓度，异常代谢反应等相应检查获得的数据），同时对数据的性质与质量的真实性、客观性进行评价；对数据的性质与质量的真实性、客观性进行评价；依此确立依此确立临床试验方案，进一步验证提出的信

47、号假设临床试验方案，进一步验证提出的信号假设。ADRADR评价步骤和内容评价步骤和内容pADR的发现一般可分成三期：的发现一般可分成三期：不良反应潜伏期不良反应潜伏期，发现疑问，也称信号出现期发现疑问，也称信号出现期 信信号号增增强强期期，为为数数据据加加速速积积累累的的时时期期，即即可可在在期刊杂志、信息刊物中见到相应的报道；期刊杂志、信息刊物中见到相应的报道；评评价价期期，即即大大量量信信号号产产生生需需对对该该产产品品采采取取相相应应措措施施的的时时期期即即不不良良反反应应可可被被确确认认/解解释释与与定定量量阶阶段段，也也可可以以说说是是信信号号检检验验期期或或随随访访期期，一一般般需

48、需通通过过深深入入研研究究，如如进进行行药药物物流流行行病病学学调调查查，专专题题研研究究，做做出出结结论论并发布公告等。并发布公告等。p评价期公告发布是由国家药品监督管理部门来完成。评价期公告发布是由国家药品监督管理部门来完成。ADRADR评价步骤和内容评价步骤和内容ADR的发现过程一般呈的发现过程一般呈S形曲线形曲线（举例：心得宁事件）（举例：心得宁事件）ADR报表因果关系评价小结报表因果关系评价小结p 由由于于ADR反反应应表表现现千千变变万万化化，性性质质千千差差万万别别，不不可可能能有有一项标准化的方法适用于所有的不良反应评价。一项标准化的方法适用于所有的不良反应评价。p但但是是我我

49、们们的的每每一一份份报报表表就就像像一一块块拼拼图图板板，当当出出现现一一批批或或一一系系列列有有关关报报告告后后就就能能拼拼出出一一个个完完整整的的图图形形。这这时时个个例例报告才能显示其价值所在。报告才能显示其价值所在。p在在ADR报报告告过过程程的的第第三三期期（评评价价期期）,才才能能真真正正确确定定其其因因果关系、发生率、危险度；果关系、发生率、危险度；p此此时时往往往往发发生生机机制制可可能能还还不不能能确确定定，科科学学论论证证还还未未完完成成政政策策却却不不得得不不出出台台，也也就就是是说说对对药药品品安安全全性性的的监监测测，是是一一个个长长时时间间的的过过程程，需需要要各各

50、方方面面共共同同参参与与，紧紧密密配配合合来来完成。完成。解决存在问题的建议v针对参与针对参与ADR监测工作人员多、范围广、专监测工作人员多、范围广、专业背景差异大的特点，药源性疾病涉及临床业背景差异大的特点，药源性疾病涉及临床专业领域广泛的特点专业领域广泛的特点v建立常见多发的建立常见多发的ADR和药源性疾病的诊断标和药源性疾病的诊断标准（基本信息要素填写要求），使填表人能准（基本信息要素填写要求），使填表人能清楚了解如何填写才能达到信息质量评价要清楚了解如何填写才能达到信息质量评价要求。求。解决存在问题的建议v目前相当一部分药源性疾病临床已有诊断标准，但目前相当一部分药源性疾病临床已有诊断