药物合成反应第三章酰化反应.ppt

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1、第三章第三章 酰化反应酰化反应 向有机化合物分子中引入酰基向有机化合物分子中引入酰基 的反应的反应第一节第一节 氧原子上的酰化反应氧原子上的酰化反应 一一 醇的醇的O-O-酰化酰化 1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂(酯化反应酯化反应)RCOOH.cat:H RCOOH.cat:H2 2SOSO4 4、HClHCl、质子酸、质子酸、BFBF3 3、AlClAlCl3 3、LewisLewis酸、酸、强酸性离子交换树脂强酸性离子交换树脂 其他一些活化剂：二环己基碳化二亚其他一些活化剂：二环己基碳化二亚胺胺(DCC(DCC)偶氮二羧酸二乙酯偶氮二羧酸二乙酯 (若用质子酸若用质子酸,则有副反应则有副反

2、应)2 2 羧酸酯为酰化剂，普通羧酸活性较弱，羧酸酯为酰化剂，普通羧酸活性较弱，一般采用如下一些酯：羧酸硫醇酯、羧酸一般采用如下一些酯：羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯酯。吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯酯。强活性酰化剂强活性酰化剂 氢键氢键 n=5 89%n=11 69%n=5 89%n=11 69%3 3 酸酐酰化剂酸酐酰化剂羧酸羧酸三氟乙酸酐混合酸酐三氟乙酸酐混合酸酐 如：如：其他一些混合酸酐也可采用，如：其他一些混合酸酐也可采用，如：羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐等。多取代苯甲酸混合酸酐等。(羧酸羧酸-磺酸混合酸酐磺酸混合酸酐)4 4 酰卤为酰化剂酰卤为酰化剂 (可

3、吸收可吸收HClHCl，催化此反应），催化此反应）5 5 乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂 第二节第二节 氮原子上的酰化反应氮原子上的酰化反应 1 1 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂羧酸为弱酰化剂，加羧酸为弱酰化剂，加catcat或活化剂或活化剂(DCC)(DCC)2 2 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 亲核加成亲核加成-消除历程消除历程N-N-甲基吡咯甲基吡咯烷酮烷酮 3 3 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂 4 4 酰卤为酰化剂酰卤为酰化剂注注:(1)(1)酰化剂活性顺序酰化剂活性顺序:RCOIRCOBrRCOClRCOF:RCOIRCOBrRCOClRCOF (2)O (2)O、P-P-位定位基可促进反应，

4、如：位定位基可促进反应，如：烷氧基、烃基、烷氧基、烃基、CHCH3 3CONH-CONH-等；等；m-m-位定位基抑制反应，位定位基抑制反应，-COCH-COCH3 3等。等。(3)(3)催化剂：催化剂：Lewis Lewis酸：酸：AlClAlCl3 3、BFBF3 3、SnClSnCl4 4、ZnClZnCl2 2 质子酸：质子酸：H H2 2SOSO4 4、多聚磷酸、多聚磷酸(PPA)(PPA)例例:n=2(90%)n=2(90%)五环五环n=3(91%)n=3(91%)六环六环n=4(50%)n=4(50%)七环七环 萘满酮萘满酮 杂环也能发生此反应杂环也能发生此反应2 Hoesch(

5、2 Hoesch(霍西霍西)反应反应 3 Reimer-Tiemanm3 Reimer-Tiemanm反应反应 二二 羰基化合物的羰基化合物的 位位C-C-酰化酰化1 1 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-C-酰化酰化 2 2 酮和羧酸衍生物的酮和羧酸衍生物的 位位C-C-酰化酰化 羧酸羧酸酯为酰化剂，与酯为酰化剂，与 位含活泼氢的酮、腈位含活泼氢的酮、腈和酯，在碱催化下，进行和酯，在碱催化下，进行C-C-酰化反应，可酰化反应，可生成生成 -二酮，二酮，-羰基腈及羰基腈及 -羰基酯。羰基酯。(1)Claisen(1)Claisen反应反应:两酯结构相同两酯结构相同,或其或其中之一不含有中

6、之一不含有 活泼氢。活泼氢。B B：EtONa(0%)EtONa(0%)，Ph Ph3 3CONa(60%)CONa(60%)需要更强的碱需要更强的碱 (2)(2)分子内的分子内的ClaisenClaisen反应反应n=3 B=Na (81%)n=3 B=Na (81%)n=3 B=Na (76%)n7n=3 B=Na (76%)n7时，收率低时，收率低n=5 B=Na (58%)n=5 B=Na (58%)(3)(3)酮、腈的酮、腈的 位位C-C-酰化酰化历程历程:3 3 烯胺的烯胺的C-C-酰化酰化与与N N共轭为推动力共轭为推动力 烯胺烯胺R=(CHR=(CH3 3)2 2CHCHCHC

7、H2 2CHCH2 2-C-C有亲核性，可与亲电试剂有亲核性，可与亲电试剂RCOClRCOCl反应反应生成生成C-C-酰化合物酰化合物 吗啉吗啉 三三 极性反转极性反转(Polarity Inversion)(Polarity Inversion)为不合理连接为不合理连接也为不合理连接也为不合理连接通过化学手段如何将它们连接起来通过化学手段如何将它们连接起来,形成形成C-CC-C键这就是极性反转问题。键这就是极性反转问题。1 1 将羰基化合物转变成二噻烷将羰基化合物转变成二噻烷(1.3-dithiane)(1.3-dithiane)2 2 将羰基化合物转变成将羰基化合物转变成 -氰醇衍生物氰醇衍生物