烃化反应-药物合成反应gcz.ppt

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1、1第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction A Alkylation2醇（醇（ROH）、酚）、酚(ArOH)等，烃化反应等，烃化反应发生在羟基氧上；发生在羟基氧上；O-烃化（包括S-烃化）胺类，在氨基氮上引人烃基；胺类，在氨基氮上引人烃基；N-烃化碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、芳烃芳烃(ArH）等引人烃基。）等引人烃基。C-烃化3SN1亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代 SN2亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳即带负电荷或未共

2、用电子对的氧、氮、碳硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻亲电取代亲电取代 在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。性取代反应。性取代反应。性取代反应。自由基反应自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。的取代反应等机理。的取代反

3、应等机理。的取代反应等机理。4第一节氧原子上的烃化反应第一节氧原子上的烃化反应 一一 醇的醇的O-烃化烃化 1 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 2 2 2 磺酸酯磺酸酯磺酸酯磺酸酯 3 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 4 4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 5 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 6 6 其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的O-烃化烃化 1 1 1 1 烃化剂烃化剂烃化剂烃化剂 2 2 2 2 多元酚的选择性烃化

4、多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 5卤代烷卤代烷：RX 最常用最常用硫酸酯也较常用硫酸酯也较常用芳芳 磺酸酯磺酸酯 醇醇、醚醚烯烃烯烃:=环氧烷：发生羟乙基化环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的甲基化试剂，很好的甲基化试剂，还有甲醛还有甲醛和甲酸等和甲酸等6通式通式Williamson Williamson 醚合成方法醚合成方法第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂71 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素影响因素 a）RX的影响的影响第一节第一节 氧原子上

5、的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化81 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 影响因素影响因素 a）RX的影响的影响91 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素影响因素 b)醇的影响醇的影响 第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化101 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的

6、条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 影响因素影响因素影响因素影响因素c)c)催化剂催化剂催化剂催化剂d)d)d)d)溶剂影响溶剂影响溶剂影响溶剂影响第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO 无水条件下.质子性溶剂：质子性溶剂有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂.过量醇（既是反应原料又是溶剂）11伯伯卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与伯卤代烷生成醚 反应机

7、理：反应机理：反应机理：反应机理：SN2SN2第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按按按SN2SN2亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代历程历程历程历程12叔叔卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：卤代烷及苄卤代烷等为烃化剂：醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚醇在弱碱的条件下与卤代烷生成醚 反应机理：反应机理：反应机理：反应机理：SN1SN1第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化13醇在弱碱的条件下与叔卤代烷等生成醚醇在弱碱的

8、条件下与叔卤代烷等生成醚14 伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属于SN1反应。例如-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。15 由于由于由于由于WilliamsonWilliamson反应是在强碱条件下进行的，因此不反应是在强碱条件下进行的，因此不反应是在强碱条件下进行的，因此不反应是在强碱条件下进行的，因此不能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反能用叔卤代烃作为烷化试剂，因为它很容易发生消除反应（应

9、（应（应（eliminationelimination），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形），生成烯烃；另一方面，手性卤化物形成正碳离子后发生消旋。成正碳离子后发生消旋。成正碳离子后发生消旋。成正碳离子后发生消旋。第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化161 1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 强碱条件下：强碱条件下：强碱条件下：强碱条件下：第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一

10、醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化17 有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，部分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例分未反应的醇及生成的醚发生差向异构化。例如如如如ciscis-(1)-(1)或或或或transtrans-2-2-甲基环己醇甲基环己醇甲基

11、环己醇甲基环己醇(3)(3)的甲基化反应，的甲基化反应，的甲基化反应，的甲基化反应，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚醚醚醚(2)(2)或或或或(4)(4)。18 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WiIliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。及高环醚类化合物的方法。1920 又如二叔丁醚一般不能用通常的又如二叔丁醚一般不能用通常的又如二叔丁醚一般不能用通常的又如二叔丁醚一

12、般不能用通常的WilliamsonWilliamson反反反反应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤应制备。因为叔丁醇钾是个强碱，位阻大、不能对卤代叔丁烷发生代叔丁烷发生代叔丁烷发生代叔丁烷发生S SN N2 2进攻，而更易起进攻，而更易起进攻，而更易起进攻，而更易起E E2 2消除反应；另一方消除反应；另一方消除反应；另一方消除反应；另一方面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易面，若采用酸催化缩合的办法，生成的二叔丁醚极易面，若采用酸催化缩

13、合的办法，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发被酸催化裂解，因而它的制备受到限制。经过研究发现，氯代叔丁烷在现，氯代叔丁烷在现，氯代叔丁烷在现，氯代叔丁烷在SbFSbF5 5/SO/SO2 2ClF/ClF/低温条件下可生成稳低温条件下可生成稳低温条件下可生成稳低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔定的碳正离子，再在大位阻的有机碱存在下，进攻叔丁醇，按丁醇，按

14、丁醇，按丁醇，按S SN N1 1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚，反应中醚，反应中醚，反应中醚，反应中i-Pri-Pr2 2NEtNEt是除酸剂。是除酸剂。是除酸剂。是除酸剂。21 多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。氧基甲烷。氧基甲烷。氧基甲烷。芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基-烷烷基混合醚。通常情况下

15、，由于芳卤化物上的卤基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。代反应而得到烃化产物。22 例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯例如非那西丁中间体对硝基苯乙醚可由对硝基氯苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元

16、杂环类化合物如苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如苯在氢氧化钠醇溶液中反应得到。六元杂环类化合物如嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子嘧啶、哒嗪、吡啶、喹啉衍生物中，卤原子位于氮原子的的的的 位或位或位或位或g g g g位位位位，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化，活性较大，可在碱性条件下与醇发生烃化反应，例如磺胺多辛反应，例如磺胺多辛反应，例如磺胺多辛反应，例如磺胺多辛(sulfamethoxi

17、ne,8)(sulfamethoxine,8)的合成中就有的合成中就有的合成中就有的合成中就有此类反应。此类反应。此类反应。此类反应。232 2 磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化2425磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 将将OHOH变为变为X X最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤化钾、卤化锂、卤化镁等化钾、卤化锂、卤化镁等 262 2 磺酸酯类为烃化剂磺酸酯类为烃化剂第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化

18、烃化烃化烃化273 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 R为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a处断裂处断裂 R为吸电子基得为吸电子基得b处断裂产物处断裂产物 反应机理：酸催化反应机理：酸催化 SN128293 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）反应机理：碱催化反应机理：碱催化反应机理：碱催化反应机理：碱催化S S S SN N N N2 2 2 2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，双分子亲核取代，开环单一

19、，立体位阻原因为主，双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上反应发生在取代较少的碳原子上反应发生在取代较少的碳原子上反应发生在取代较少的碳原子上 第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化303 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 实例实例实例实例313 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反

20、应）第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化 实例实例实例实例324 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂醇醇醇醇对对对对烯烯烯烯烃烃烃烃双双双双键键键键进进进进攻攻攻攻，加加加加成成成成而而而而生生生生成成成成醚醚醚醚。烯烯烯烯烃烃烃烃结结结结构构构构中若无吸电子基团存在，中若无吸电子基团存在，中若无吸电子基团存在，中若无吸电子基团存在，反反反反应应应应不不不不易易易易进进进进行行行行；只只只只有有有有当当当当双双双双键键键键连连连连有有有有吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基，才才才才能反应。能反应。能反应。能反应。吸电子基：吸电子基：

21、第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化实际上，这个反应具有实际上，这个反应具有Michael加成的特点加成的特点333435365 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂其它烃化剂 醇：醇：通常加酸作为催化剂，如通常加酸作为催化剂，如通常加酸作为催化剂，如通常加酸作为催化剂，如 HH2 2SOSO4 4 H H3 3POPO4 4 TsOH HCl TsOH HCl气体气体气体气体第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 一一一一 醇的醇的醇的醇的O-O-烃化烃化烃化烃化其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂

22、：37酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的O-O-O-O-烃化试剂均可做酚的烃化试剂均可做酚的烃化试剂均可做酚的烃化试剂均可做酚的O-O-O-O-烃烃烃烃化试剂化试剂化试剂化试剂 卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 二二二二 酚的酚的酚的酚的 O-O-烃化烃化烃化烃化 1 1卤代烃、烯烃、硫酸酯卤代烃、烯烃、硫酸酯卤代烃、烯烃、硫酸酯卤代烃、烯烃、硫酸酯 38烯烃烯烃烯烃烯烃硫酸酯硫酸酯硫酸酯硫酸酯39第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 二

23、二二二 酚的酚的酚的酚的 O-O-烃化烃化烃化烃化 2 2其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 CHCHCHCH2 2 2 2N N N N2 2 2 2 活性甲基化试剂活性甲基化试剂活性甲基化试剂活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生N N N N2 2 2 2气，无其它副反应，气，无其它副反应，气，无其它副反应，气，无其它副反应，后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸40 重氮甲烷与酚的反应相

24、对较慢，反应一般在乙醚、重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、重氮甲烷与酚的反应相对较慢，反应一般在乙醚、甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。甲醇、氯仿等溶剂中进行。可用三氟化硼或氟硼酸催化。反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后反应过程中除放出氮气外，无其他副产物生成。因此后处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制处理

25、简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制处理简单，产品纯度好，收率高。缺点是重氮甲烷及制备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷备它的中间体均有毒，不宜大量制备；因此，重氮甲烷是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟是实验室中经常使用的甲基化试剂。反应过程可能是羟基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经基解离出质子，转移到活泼亚甲

26、基上而形成重氮盐，经基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经基解离出质子，转移到活泼亚甲基上而形成重氮盐，经分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸分解放出氮气而形成甲醚或甲酯。由此可见，羟基的酸性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。性愈大，则质子愈易发生转移，反应也愈易进行。41第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化多元酚

27、的选择性烃化 42第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应 二二二二 酚的酚的酚的酚的 O-O-烃化烃化烃化烃化 2 2其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂其它烃化剂 ROH/DCC ROH/DCC ROH/DCC ROH/DCC DCCDCCDCCDCC用于醇酚偶联用于醇酚偶联用于醇酚偶联用于醇酚偶联,形成酚醚形成酚醚形成酚醚形成酚醚 43 酚也可用酚也可用酚也可用酚也可用DCCDCC缩合法与醇进行烃化反应。缩合法与醇进行烃化反应。缩合法与醇进行烃化反应。缩合法与醇进行烃化反应。DCCDCC是多肽合是多肽合是多肽合是多肽合成中常用的缩合试剂，用于羧基成中常用的缩合试剂，用于羧基成中常用的

28、缩合试剂，用于羧基成中常用的缩合试剂，用于羧基-胺偶联生成肽键。在此可在胺偶联生成肽键。在此可在胺偶联生成肽键。在此可在胺偶联生成肽键。在此可在较强烈条件下使酚较强烈条件下使酚较强烈条件下使酚较强烈条件下使酚-醇偶联。伯醇或某些仲醇能与醇偶联。伯醇或某些仲醇能与醇偶联。伯醇或某些仲醇能与醇偶联。伯醇或某些仲醇能与DCCDCC生成生成生成生成很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的很活泼的中间体与酚进一步作用而得酚醚。该方法进行酚的烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。烃化，伯醇收

29、率较好，仲、叔醇收率偏低。烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。烃化，伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低。44烷氧鏻盐的烃化Mitsunobu Reaction4546烷氧鏻盐的烃化47Mitsunobu 醚化反应醚化反应 Mitsunobu 反应中，羟基可以作为亲核试剂参与反应中，羟基可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果取代，结果是生成醚。通常只限于酚羟基和是生成醚。通常只限于酚羟基和pKaRClRF一般一般RBr、RCl加入加入NaI发生分子的卤素置换发生分子的卤素置换525354或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行或将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行或将氨

30、先制备成邻苯二甲酰亚胺，再进行N-N-烃化反烃化反烃化反烃化反应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行应，这时，氨中两个氢原子已被酰基取代，只能进行单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成单烃化反应。利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得钾盐，然后与卤代烃作用，得钾盐，然后与卤代烃作用，得钾盐，然后与卤代烃作用，得N-N-烃基邻苯二甲酰亚胺，烃基邻苯二甲酰亚胺，烃基邻苯二甲酰亚胺

31、，烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至例如与盐酸在封管中加热至例如与盐酸在封管中加热至例如与盐酸在封管中加热至180180，现多用肼解法。此，现多用肼解法。此，现多用肼解法。此，现多用肼解法。此反应称为反应称为反应称为反应称为GabrielGabriel合成，应用范围很广，是制备伯胺较合成，应用范围很广，是制备伯胺较合成，应用范围很广，是制备伯胺较合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。好的方法

32、。好的方法。好的方法。Gabriel伯胺合成伯胺合成55第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化GabrielGabrielGabrielGabriel反应反应反应反应 应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基适于各种带伯卤代烃的取代基56第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应

33、 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化Gabriel反应反应57抗疟疾药物伯胺喹抗疟疾药物伯胺喹(Primaquine)58第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 改良的改良的改良的改良的 GabrielGabrielGabrielGabriel反应反应反应反应59与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃与伯胺的制备类似，用三氟甲磺酸酐酰化伯

34、胺，然后烃化、还原，可得仲胺。化、还原，可得仲胺。化、还原，可得仲胺。化、还原，可得仲胺。60也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基也可以用两个苯硫基封闭氨中的氮，然后与丁基锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得锂反应得锂盐，后者与卤代烃反应，经水解得伯胺。伯胺。伯胺。伯胺。氮硫物制备伯胺氮硫物制备伯胺61利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再利用亚磷酸二酯与伯

35、胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。与卤代烃烃化、水解，也可得仲胺。62Hinsberg Hinsberg 反应也可用于制备仲胺。反应也可用于制备仲胺。反应也可用于制备仲胺。反应也可用于制备仲胺。由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺，仲胺也可以进一步反应成叔胺。应成叔胺。应成叔胺。应成叔胺。6

36、3第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化DelepineDelepine反应反应反应反应 六亚甲基四胺六亚甲基四胺乌洛托品，乌洛托品，methenamine 抗菌素氯霉素中间体抗菌素氯霉素中间体64第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化 还原烃化还原烃化还原烃化还原烃化 醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入

37、烷基的反应伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应 65第二节第二节氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化烃化烃化（1 1）催化剂催化剂催化剂催化剂 Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HClNa/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl 金属复氢化合物金属复氢化合物金属复氢化合物金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN LiAlH4 NaBH4 NaBH3CN 等等等等 甲酸等供氢体甲酸等供氢体甲酸等供氢体

38、甲酸等供氢体 催化氢化等催化氢化等催化氢化等催化氢化等特特特特 点点点点 氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（氨或胺对醛或酮亲核进攻再脱水形成亚胺（Schiff baseSchiff base），进一步亚），进一步亚），进一步亚），进一步亚胺被还原剂还原成相应的胺被还原剂还原成相应的胺被还原剂还原成相应的胺被还原剂还原成相应的N-N-烃化产物。烃化产物。烃化产物。烃化产物。（2 2）N N上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致（3 3）低级脂肪

39、醛与）低级脂肪醛与）低级脂肪醛与）低级脂肪醛与NH3 NH3 在在在在H2/NiH2/Ni条件下，得混合物（当条件下，得混合物（当条件下，得混合物（当条件下，得混合物（当C4C4，得伯胺和仲得伯胺和仲得伯胺和仲得伯胺和仲胺的混合物胺的混合物胺的混合物胺的混合物.66（4 4）反应活性：醛）反应活性：醛）反应活性：醛）反应活性：醛 酮酮酮酮 脂肪族脂肪族脂肪族脂肪族 芳香族芳香族芳香族芳香族 无立体位阻无立体位阻无立体位阻无立体位阻 有立体有立体有立体有立体位阻位阻位阻位阻 脂肪酮类与氨以脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体

40、位阻大小有关。类的立体位阻大小有关。当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为2 2：1 1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺。67还原烃化也能制备叔胺还原烃化也能制备叔胺 反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收阻。例如

41、以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收阻。例如以下仲胺与不同位阻醛酮的还原烃化反应，收率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。率差别很大，说明位阻对收率有较大影响。21%68 由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对由于甲醛的活性大，位阻最小，因此，可用它对许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。反应许多胺类（伯胺、仲胺）进行还原甲基化反应。

42、反应容易进行，收率较高。容易进行，收率较高。容易进行，收率较高。容易进行，收率较高。上述例子中，虽然（上述例子中，虽然（上述例子中，虽然（上述例子中，虽然（8484）的位阻最大，但由于反）的位阻最大，但由于反）的位阻最大，但由于反）的位阻最大，但由于反应物为甲醛，所得收率达应物为甲醛，所得收率达应物为甲醛，所得收率达应物为甲醛，所得收率达7373。虽然化合物（。虽然化合物（。虽然化合物（。虽然化合物（8282）的）的）的）的相对位阻最小，由于相对位阻最小，由于相对位阻最小，由于相对位阻最小，由于3-3-戊酮位阻最大，所以收率极低。戊酮位阻最大，所以收率极低。戊酮位阻最大，所以收率极低。戊酮位阻

43、最大，所以收率极低。又例如：又例如：又例如：又例如：69用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart-Wallach反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。Leuckart-Wallach反应反应伯胺或仲胺用甲醛和甲酸还原甲基化可以用来制备叔胺，这一反应又称Eschweiler-Clark反应70反应机理大致如下：71应用实例72第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的N-N-N-N-烃化烃化烃化烃化N N-烷基及烷基及烷基及烷基及N N，N N-双烷基芳香胺的

44、制备双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔胺。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得。硫酸二甲酯、芳基磺酸酯也可用作烃化剂，通常得到仲及叔胺的混合物。到仲及叔胺的混合物。到仲及叔胺的混合物。到仲及叔胺的混合物。73第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳

45、香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的N-N-N-N-烃化烃化烃化烃化 芳香胺氮原子的碱性较弱，发生芳香胺氮原子的碱性较弱，发生N-烷基化需要更强的反烷基化需要更强的反应条件。应条件。烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯；酯；在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对芳胺进行烷基化。芳胺进行烷基化。74第二节氮原子上的烃化反应第二节氮原子上的烃化反应 二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的二、芳香氨及杂环胺的N-N-N-N-烃化烃化烃化烃化 芳香胺也可在碱金属存

46、在下与烯发生芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生芳香胺也可在碱金属存在下与烯发生N-N-烃化。烃化。烃化。烃化。钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其钠溶于苯胺得苯胺钠，可加入金属或金属氧化物催化其生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到生成。当乙烯在压力下通过此溶液时，便得到N-N-乙基苯胺乙基苯胺乙基苯胺乙基苯胺（86%86%）及）及）及）及N N，N-N-二乙基苯胺（二乙基苯胺

47、（二乙基苯胺（二乙基苯胺（9%9%）的混合物，一般没有）的混合物，一般没有）的混合物，一般没有）的混合物，一般没有环上烃化产物。环上烃化产物。环上烃化产物。环上烃化产物。此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的此反应亦可用于对甲苯胺、苯二胺及萘胺等的N-N-烃化。烃化。烃化。烃化。75 芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯芳香伯胺可于硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化，先得烃化，先得N-乙基甲酰苯胺类化合物，再进行乙基甲酰苯胺类化合物，再进行水解为水解为N-乙基苯胺。如下式，由对氯苯胺经原乙基苯胺。如下式，由对氯苯胺经原

48、甲酸乙酯烃化，制备甲酸乙酯烃化，制备N-乙基对氯苯胺。乙基对氯苯胺。76苯胺与脂肪伯醇反应也可发生苯胺与脂肪伯醇反应也可发生苯胺与脂肪伯醇反应也可发生苯胺与脂肪伯醇反应也可发生N-N-烃化烃化烃化烃化例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单及双烃基苯胺。也可例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单及双烃基苯胺。也可例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单及双烃基苯胺。也可例如苯胺硫酸盐与甲醇在压力下加热，得单及双烃基苯胺。也可在酸或在酸或在酸或在酸或RaneyRaney镍催化下进行。此反应是工业上用苯胺及其硫酸盐或镍催化下进行。此反应是工业上用苯胺及其硫酸盐或镍催化下进行。此反应是工业上用苯胺及其硫

49、酸盐或镍催化下进行。此反应是工业上用苯胺及其硫酸盐或盐酸盐与相应醇在压力下加热至盐酸盐与相应醇在压力下加热至盐酸盐与相应醇在压力下加热至盐酸盐与相应醇在压力下加热至170170180180制备制备制备制备N-N-烃化及烃化及烃化及烃化及N N，N-N-双烃化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂。选择适当条件双烃化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂。选择适当条件双烃化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂。选择适当条件双烃化苯胺的基础，可加铜粉或氯化钙作催化剂。选择适当条件可主要得到仲胺或叔胺，一般通过蒸馏纯化。可主要得到仲胺或叔胺，一般通过蒸馏纯化。可主要得到仲胺或叔胺，一般通过蒸馏纯化。可主

50、要得到仲胺或叔胺，一般通过蒸馏纯化。77二苯胺也可用苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑二苯胺也可用苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑存在下反应而制得。存在下反应而制得。78 芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备。先芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备。先芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备。先芳香仲胺可用类似脂肪仲胺的方式制备。先乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经乙酰化或苯磺酰化芳香伯胺，再转成钠盐，经N-N-烃化，水解便得。烃化，水解便得。烃化，水解便得。烃化，水解便得。79也可用还原烃化法制备。也可用还原烃化法制备。也可用