细菌耐药性与抗菌药物的合理应用.ppt

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1、安徽医科大学安徽医科大学第一第一附属医院感染病科附属医院感染病科李旭 细菌耐药的临床对策 抗菌抗菌药物发展简史药物发展简史1929 Alexander Fleming 发现青霉素1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。1942 青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命1950s 大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecoun

2、trytoaidthehealthofthesoldiersatwar.Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic aci

3、dOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins&cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiac

4、etazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol 抗菌药物的开发,临床应用时间 开发开发 临床应用临床应用 抗生素 发现年代 临床应用年代 青霉素 1940年 1943年 链霉素 1944年 1947年 四环素 1948年 1952年 庆大霉素 1963年 1970年 红霉素 1952年 1955年 万古霉素 1956年 1972年 喹诺酮类 1962年 1980s年 头孢菌素 1962年 1962年 恩唑烷酮 1962年 2000年 （利奈唑胺）“Close the book on infectious dise

5、ase”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart,1969Harvard Medical School Mary Wilson,1998抗生素时代感染仍是抗生素时代感染仍是人类健康的主要人类健康的主要“杀手杀手”在临床应用抗菌药物不久也伴随着耐药菌的产生.开发开发 临床应用临床应用 耐药性发生耐药性发生 抗生素 发现年代 临床应用年代 发现耐药年代 青霉素 1940年 1943年 1940年 链霉素 1944年 1947年 1947年 四环素

6、 1948年 1952年 1956年 红霉素 1952年 1955年 1956年 庆大霉素 1963年 1970年 1972年 万古霉素 1956年 1972年 1987年 喹诺酮类 1962年 1980s年 1987年 头孢菌素 1962年 1962年 1963年 恩唑烷酮 1962年 2000年 2001年（利奈唑胺）新耐药菌株的发现 年代 耐药菌1961年 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年 产ESBLs菌1986年 耐氨基糖肽类肠球菌（GRE）耐万古霉素肠球菌（VRE），1990年 耐氨苄西林流感嗜血杆菌（BLNAR）1992年 耐多药结核杆

7、菌（MDR-TB）1997年 耐糖肽金葡菌（GISA）1997年 多重耐药肺炎球菌（PRSP）1997年 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）1998年 耐药的产超广谱酶（ESBLs）的革兰阴性菌2001年 耐恩唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和肠球菌2010年 新型超级病菌(新德里金属酰胺酶NewDelthiMetallo-bataLactamase，也称NDM-1）过去近过去近7070年细菌耐药性的年细菌耐药性的三个变化趋势三个变化趋势n194019401960,1960,青霉素时代青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药n

8、7070年代年代头孢菌素时代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药绿假单胞菌的耐药n9090年代年代万古霉素时代万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，的再次出现，MRSAMRSA、肠球菌感染增加，静脉导管、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加 在大量滥用抗菌药物的今日，一些过去很容易治疗的细菌感染发生了巨大的变化，原来有效的抗菌药物已经不能有效控制这些细菌的感染。致病细菌对抗菌药物产生的耐药性不断在医院和社区范围发生和传播。我国：医院里抗菌药物的使用占总量的我国：医院里抗菌药

9、物的使用占总量的30-5030-50，基层医院可能高达，基层医院可能高达5050。欧美发达国家：抗菌药物的使用量大致欧美发达国家：抗菌药物的使用量大致占到所有药品的占到所有药品的1010左右左右 。抗菌药物滥用是我们不可回避的问题抗菌药物滥用是我们不可回避的问题 。我国抗菌药物应用现状医院数医院数使用率使用率%二联使用二联使用率率%三联使用三联使用率率%按药敏用按药敏用药药%858579(67-80)79(67-80)31(21-50)31(21-50)10(5-21)10(5-21)14(4-35)14(4-35)住院病人抗生素使用情况国内调查住院病人抗生素使用情况国内调查住院病人抗生素使用

10、情况国内调查住院病人抗生素使用情况国内调查20052005年中华医院感染管理专业委员会调查资料年中华医院感染管理专业委员会调查资料一级医院一级医院一级医院一级医院 90%90%90%90%二级医院二级医院二级医院二级医院 80%80%80%80%三级医院三级医院三级医院三级医院 70%70%70%70%1.医院不合理用药现象严重。表现为：（1）过度使用抗菌药物，用量过大或用药时间过长，以及注射剂的过度使用。如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70%以上，二级医院80%以上，一级医院达90%以上。欧美发达国家：抗生素的使用量大致占到所有药品的10左右。（2）适应症过宽或失控。将抗菌药物当作“万

11、能药”、“保险药”，对病毒性上呼吸道感染用抗菌药物治疗。无菌手术不合理的预防性用抗菌药物非常普遍，而且用药“规格”高、剂量大、疗程长。（3）经验性或臆断性用药过多。我国用抗菌药物的病人中仅十分之一的病人在用药前做菌培养和药敏试验。（4）用药方法不当，不正确的联合用药；种类过多，剂量过大或过小；疗程过长或过短，更换频繁等。（5）不根据药代学和药效学参数、感染部位及病原菌特征选择抗菌药物，用药随意和盲目。2、对抗菌药物监管失控。普通人群对抗菌药物滥用的危害性认识不足，自行服用或主动要求用抗菌药物，而且因监管无力致使抗菌药物随处可得，商家又起着推波助澜的作用等原因，促使抗菌药物应用失控。3、养殖业滥

12、用抗菌药物不容忽视 目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜（禽类、渔类）的促生长药物，无节制使用。其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源。已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例。应引起高度关注。中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗

13、时代，那绝对是一场重大灾难。中国致病细菌耐药现状住院病人抗菌药物使用情况国际调查美国使用率美国使用率 20%20%WHOWHO调查使用率调查使用率 30%30%Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000 U.S.U.K.France Italy Germany Japan PRCU.S.U.K.France Italy Germany Japan PRC8%11%17%18%22%24%53%OECD 2000抗菌药物滥用的宏观原因 国家制药工业宏观政策落后：国家制药工业宏观政策落后：低低水水平平重重复复生生产产：西西药药9999是是仿仿制制药

14、药，而而且且其其中中6060还处于专利保护期。还处于专利保护期。20052005年年SFDASFDA批批准准新新药药和和仿仿制制药药达达1000010000余余个个，其其中中真真真真的新药近不足的新药近不足3030个，创新药极少。个，创新药极少。僧多粥少，剂型、规格泛滥，僧多粥少，剂型、规格泛滥，“商品名商品名”过多、过滥。过多、过滥。国国内内20052005年年4 4月月底底有有28002800家家药药品品生生产产企企业业通通过过GMPGMP认认证证，中国特色中国特色GMPGMP。抗菌药物滥用的宏观原因 国家医疗卫生体制导致以药养医；国家医疗卫生体制导致以药养医；医院经济效益与社会效益的冲突

15、；医院经济效益与社会效益的冲突；国国家家在在临临床床应应用用上上缺缺少少宏宏观观制制约约措措施施，仅仅限限于于医院自行约束；医院自行约束；处处方方药药制制度度尚尚未未完完善善，患患者者随随意意购购药药、盲盲目目用用药；药；医医生生及及病病人人的的用用“药药”观观念念错错误误：对对药药品品的的基基本认识模糊，新药知识欠缺；本认识模糊，新药知识欠缺；医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。不正确使用或滥用抗菌药物与医生用药意识及业务水平相关1.1.未能严格掌握适应证，不适当预防用药；未能严格掌握适应证，不适当预防用药；2.2.病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广

16、病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；泛使用广谱药物及不适当的联合用药；3.3.不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；4.4.剂量及其分配、疗程、给药途径不当；剂量及其分配、疗程、给药途径不当；5.5.过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；6.6.市场误导，不必要地使用高档、价高药物。市场误导，不必要地使用高档、价高药物。滥用误区抗菌药消炎退热药抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种新

17、、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理个人老经验就是真理 滥用抗菌药物导致的后果 1、诱导和选择耐药细菌生长，滥用抗菌药物是引起耐药的首要原因。2、导致医院内感染且难以控制。近年来以耐药菌和条件致病菌导致医院感染的问题日趋严重，已造成的严重后果。因医院感染而增加住院病人的死亡率、额外的住院费用和延长住院时间。3、抗菌药物滥用导致严重的二重感染，尤其是机会致病菌感染、真菌感染等，而且使病情复杂化。新出现或“再出现”的感染性疾病emergingandre-emerginginfectiousdiseasesn新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新

18、型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosisn老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热n免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎n细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶.MDR结核菌 美国每年因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!临床关注的细菌耐药问题临床关注的细菌耐药问题Resistances of Clinical Concerns革兰阳性细菌n金葡菌 MRSA,VISA,VRSAnVRE(地理上差别)n肺炎链球菌 青

19、霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌n肠杆菌科ESBLsu喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类u碳青霉烯类n非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)u喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类抗菌药物耐药导致的临床问题细细细细 菌菌菌菌耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制耐药性耐药性耐药性耐药性G+球菌球菌MRSAMRSA、MRSCoNMRSCoN耐耐耐耐 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类等等等等耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌(PRP)(PRP)耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌

20、耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素VRSA/VISAVRSA/VISA耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素抗菌药物耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌细细 菌菌耐药机制耐药机制耐药性耐药性肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌大肠埃希菌大肠埃希菌产产ESBLsESBLs质粒质粒AmpCAmpC酶酶耐三、四代头孢，耐三、四代头孢，安曲南安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体产染色体AmpCAmpC酶酶耐三代头孢、安曲耐三代头孢、安曲南、头霉素、酶抑南、头霉素、酶

21、抑制剂制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属外膜屏障、金属酶、酶、ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶、外排泵酶、外排泵耐三、四代头孢，耐三、四代头孢，耐碳青霉烯耐碳青霉烯抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢(Levy SB.NEJM,1998)抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力。1

22、985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：（1）引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；（2）医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；（3）抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；（4）抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；（5）抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；（6）抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的机会更多；（7）抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。Resistant bacteriaMutationsXXAntibioti

23、cresistance:geneticeventsSusceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素选择压力抗生素选择压力耐药菌的播散细菌产生耐药性机制细菌产生耐药性机制细菌产生灭活酶细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排

24、系统细胞膜主动外排系统细菌生物被膜细菌生物被膜(BBF)(BBF)耐药屏蔽耐药屏蔽细菌耐药机制细菌耐药机制4422131.1.细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变：如铜绿如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药失导致碳青霉烯类抗生素耐药2.2.产生各种酶：产生各种酶：如如-内酰胺酶内酰胺酶等等3.3.泵出机制：泵出机制：如铜绿假单胞菌的如铜绿假单胞菌的MexAB-OprMMexAB-OprM系统的主动外排作用系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性导致铜绿假单胞菌的多重耐药性4.4.抗生素结合靶位改变抗生素结合靶位改变:如青如青霉素结合蛋白霉素结

25、合蛋白(PBPs)(PBPs)的改变导致的改变导致内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 (一)产生灭活酶-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素 红霉素 林可霉素、克林霉素 (二)靶位改变（三）摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。（四）主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。外排机制(五五)细菌产生生物被膜细菌产生生物被膜细菌生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是细菌为适

26、应自然环境，在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式，是由多细菌组成的膜状结构，而并非单一细菌的膜成分。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中，临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面，具有极强的耐药性及免疫逃避性，是造成临床慢性感染的主要原因之一。细菌生物被膜(BBF)，国内也有学者译为生物膜，是指附着于生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有机组织的细胞群体。细菌耐药机制细菌耐药机制形成生物被膜形成生物被膜v生物被膜是细菌在自然界存在的主要形生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。式。v美国美国CDCCDC的研究结果表明，约的研究结果表明，约6565的感染的感染性疾病

27、与细菌生物被膜有关。性疾病与细菌生物被膜有关。v随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。临床广泛关注。成熟生物被膜的特点成熟生物被膜的特点*高度有组织的结构，具有不均质性高度有组织的结构，具有不均质性*由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。聚基质所占据。*较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101010001000倍。倍。细菌菌膜结构示意图 细菌菌膜结构示意图细菌菌膜结构示意

28、图 细菌形成菌膜的电镜照片 铜绿假单胞菌形成菌膜(A)和浮生细菌从菌膜中游离(B)的过程 细菌生物被膜中水分可高达97%，除了水和细菌外，细菌生物被膜还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此，细菌生物被膜中存在各种主要的生物大分子物质如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。细菌起始黏附细菌生物被膜多细胞结构的形成是一个动态过程。细菌起始黏附是第一步，主要是细菌表面特定的黏附素蛋白识别宿主表面受体的结果，其具有选择性和特异性。细菌黏附于表面可免于被流体带到不利于其生长的环境。在细菌黏附阶段，由于缺乏成熟的细菌生物被膜的结构保护，抗生素药物的效果相

29、对较好。细菌生物被膜的发展 细菌黏附到表面后，在生长繁殖的同时分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏结单个细菌形成细菌团块，即微菌落(microcolony)，大量微菌落使细菌生物被膜加厚。此阶段，细菌对抗生素、紫外线抗性增加,这些变化是细菌为适应自然环境而采取的生存策略。细菌生物被膜的成熟 成熟的细菌生物被膜形成高度有组织的结构，该结构具有不均质性，它是由类似蘑菇形状的微菌落组成，在这些微菌落之间围绕着输水通道，可以运送养料、酶、代谢产物和排除废物等。当细菌增殖时可因菌种营养附着的表面和环境的不同，形成疏松或致密以及厚薄不等的细菌生物被膜结构。细菌生物被膜细菌生物被膜形成具有以下一些特性 1）细菌

30、生物被膜容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如子宫内避孕器等上形成；子宫内避孕器等上形成；2）细菌生物被膜也能在活组织上形成如心内膜炎；也能在活组织上形成如心内膜炎；3）细菌生物被膜形成速度缓慢，因而由形成速度缓慢，因而由细菌生物被膜引起的感染其引起的感染其出现明显症状的时间较长，但一当包裹在出现明显症状的时间较长，但一当包裹在细菌生物被膜内的细菌内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的大量释放，则可以引起急性感染，这时的细菌生物被膜可以认为可以认为是急性感染的病灶；是急性感染的病灶；4）形成）形成细菌生物被膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体

31、，但这些抗的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在体不仅不能杀灭包裹在细菌生物被膜内的细菌，反而可能引起周内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏。围免疫系统的破坏。体内形成细菌生物被膜细菌生物被膜后的一系列反应(a)：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞清除，并对抗菌药物敏感；：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞清除，并对抗菌药物敏感；(b)：黏附的细菌细胞优先在惰性表面形成菌膜，这些黏附细胞群体对：黏附的细菌细胞优先在惰性表面形成菌膜，这些黏附细胞群体对抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；(c)：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶

32、：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶被释放；被释放；(d)：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生细菌从菌膜中释放。释放：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生细菌从菌膜中释放。释放出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。细菌生物被膜引起耐药性 1）阻滞抗菌药物的渗透）阻滞抗菌药物的渗透 2）被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往往）被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3）吸附抗菌药物灭活酶）吸附抗菌药物灭活酶,降解抗菌药物。降解抗菌药物。4）阻滞机体免疫系统清除细菌阻滞机

33、体免疫系统清除细菌,产生免疫产生免疫逃逸现象逃逸现象.细菌对各种不同抗菌药物产生耐药性机制的概括1 药物传递药物传递 2 药物转入药物转入 3 药物流出药物流出 4 药物活化药物活化 5药物去毒药物去毒 6 药物钝化药物钝化 7 被破坏的靶位被破坏的靶位 8 靶位靶位 9 靶位功能受抑靶位功能受抑 10 药物药物 11 修复效应修复效应 12 细胞周期细胞周期效应效应 13 保护性修饰保护性修饰 14 靶位扩增靶位扩增 15 无功能的靶位无功能的靶位 16 被修饰的靶位被修饰的靶位 17 靶位数量增加（以此维持活性）靶位数量增加（以此维持活性）寻找新的抗感染药物寻找新的抗感染药物 -新药越来越

34、少新药越来越少限制人以外限制人以外(畜牧业畜牧业)使用使用 -减少对人类的影响减少对人类的影响合理使用抗感染药物合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线分级和分线加强医院感染的控制加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance-减少抗生素选择性压力减少抗生素选择性压力InfectiousDiseasesExpertResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Optimal

35、 Patient CarePatient CareInfection Control ProfessionalsHealthcare EpidemiologistsClinicalPharmacistsClinical PharmacologistsSurgical InfectionExpertsClinicalMicrobiologistsInfectiousDiseasesExpertResourcesInfectious Diseases SpecialistsOptimal Optimal Patient CarePatient CareInfection Control Profe

36、ssionalsHealthcare EpidemiologistsClinicalPharmacistsClinical PharmacologistsSurgical InfectionExpertsClinicalMicrobiologists合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物抗菌药物的出现具有划时代的意义。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果正确合理应用抗菌药物是提高疗效、减少或减缓细菌耐药发生的关键应用抗菌药物的条件应用抗菌药物的条件诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有

37、指征应用抗菌药物诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者查确诊为细菌性感染者查确诊为细菌性感染者查确诊为细菌性感染者缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用缺

38、乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用抗菌药物的指征抗菌药物的指征抗菌药物的指征抗菌药物的指征选择抗菌药物需参照的依据选择抗菌药物需参照的依据相应学科制定的指南n n指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议疗建议参照细菌流行病学特点n n不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物病学特点选择抗菌药物n n选择合理的治疗方案选择合理的治疗方案药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点相应学科制定的指

39、南相应学科制定的指南选择抗菌药物需参照的依据之一 遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则 国外相应学科的指南国外相应学科的指南国外相应学科的指南国外相应学科的指南 国内相应学科的指南国内相应学科的指南国内相应学科的指南国内相应学科的指南遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性国外最新指南推荐意见国外最新指南推荐意见常用指南介绍常用指南介绍患者情况患者情况推荐意见推

40、荐意见IDSA/ATS2007CAPIDSA/ATS2007CAP门诊患者门诊患者*单用氟喹诺酮单用氟喹诺酮 或或-内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯住院非住院非ICUICU患者患者氟喹诺酮氟喹诺酮 或或-内酰胺类内酰胺类+大环内酯大环内酯ICUICU住院患者住院患者氟喹喏酮氟喹喏酮 或或-内酰胺类内酰胺类+阿齐霉素阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAPIDSA/ATS2005HAP早发早发HAPHAP莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星莫西沙星，环丙沙星，左氧氟沙星 或头或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林孢菌素，亚

41、胺培南，氨苄西林/舒巴坦舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发合并铜绿假单胞菌感染迟发HAPHAP联合抗绿脓活性的喹喏酮联合抗绿脓活性的喹喏酮(环丙沙星环丙沙星)Gold2007Gold2007AECOPDAECOPD急性加重患者急性加重患者-内内酰酰胺胺酶酶抑制抑制剂剂、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类、第二、第二、三代三代头孢头孢菌素菌素类类、20032003年年IDSAIDSA腹腔内感腹腔内感染治疗指南染治疗指南复杂性腹腔感染患者复杂性腹腔感染患者联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑*既往既往既往既往3 3月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物月使用过抗菌药物参照细菌流行病学特点

42、参照细菌流行病学特点选择抗菌药物需参照的依据之二 关注流行病学关注流行病学关注流行病学关注流行病学变迁趋势变迁趋势变迁趋势变迁趋势 治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及药敏数据药敏数据药敏数据药敏数据关注流行病学变迁趋势关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物n n经验性抗感染治疗时显得尤为重要经验性治疗经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择目标性治疗时抗菌药物的选择经经验验性性治治疗疗：根根据据患患者者临临床床

43、表表现现及及其其他他证证据据，参参考考既既往往经经验验及及本本区区域域细细菌菌耐耐药药监监测测数数据据，推推断断可可能能的的致致病病菌菌，选选用用合合适适的的抗抗菌药物进行抗感染治疗菌药物进行抗感染治疗目目标标性性治治疗疗：获获取取病病原原学学证证据据后后，根根据据药药敏敏选选择择抗抗菌菌药药物物进进行行抗感染治疗抗感染治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗 目标性治疗目标性治疗目标性治疗目标性治疗 患者入院后患者入院后患者入院后患者入院后 根据流行病学特点根据流行病学特点根据流行病学特点根据流行病学特点 根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅根据临床表现及其他辅助

44、检查等结果作出判断助检查等结果作出判断助检查等结果作出判断助检查等结果作出判断 收集标本送检收集标本送检收集标本送检收集标本送检 培养或药敏结果培养或药敏结果培养或药敏结果培养或药敏结果 选择抗菌药物选择抗菌药物选择抗菌药物选择抗菌药物 根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物续现有方案或换用抗菌药物住院的危重患者需经验性治疗住院的危重患者需经验性治疗危重患者在未获知病原菌及药危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可推断敏结果前，可推断最可能的病

45、最可能的病原菌原菌，并结合当地细菌耐药状，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗况先给予抗菌药物经验治疗大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌大肠杆菌 (28%)(28%)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 (18.3%)(18.3%)肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (14.1%)(14.1%)本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离108137108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌3327833278株，

46、占株，占株，占株，占30.8%30.8%革兰阴革兰阴革兰阴革兰阴性菌性菌性菌性菌7485974859株，占株，占株，占株，占69.2%69.2%2006-20072006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测年度卫生部全国细菌耐药监测年度卫生部全国细菌耐药监测年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)(Mohnarin)报告。报告。报告。报告。20072007年年年年8 8月月月月鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 (10.2%10.2%)1.1.大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌2.2.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌3.3.肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎

47、克雷伯菌肺炎克雷伯菌4.4.鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌院内最常见的革兰阴性杆菌转化为目标性治疗的时机转化为目标性治疗的时机一旦获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案抗菌药物的特点抗菌药物的特点选择抗菌药物需参照的依据之三 抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱 抗菌活性抗菌活性抗菌活性抗菌活性 药代动力学特点药代动力学特点药代动力学特点药代动力学特点 适应症适应症适应症适应症 安全性安全性安全性安全性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活

48、性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌非典型病原体青霉素类+-头孢菌素类+O-碳青酶烯碳青酶烯类类+-大环内酯类+-O+喹喏酮类 第二代O+-第三代+O+第四代+桑福德。热病。第桑福德。热病。第桑福德。热病。第桑福德。热病。第3737版版版版+:+:具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性；OO：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性结合药代动力学特点结合药代动力学特

49、点2020世纪世纪7070年代以来药物代谢动力学的发展使这门年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用导作用抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方案等近年来，药代动力学近年来，药代动力学(PK)(PK)和药效学和药效学(PD)(PD)两者相结合两者相结合(PK/PD)(PK/PD)参数的应用，对

50、指导临床合理用药也具重要参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义意义汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。20042004年年年年药代动力学药代动力学PK 药效学药效学 PD药动药动/药效药效PK/PDPK/PDAUC、Cmax、T1/2MIC AUC/MIC TMIC TMIC 选择安全性好的抗菌药物选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良