药理学第二十九章肾上腺皮质激素类药物.ppt

《药理学第二十九章肾上腺皮质激素类药物.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学第二十九章肾上腺皮质激素类药物.ppt（25页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第二十九章第二十九章 肾上腺皮激素类药物肾上腺皮激素类药物主讲：宋晓亮主讲：宋晓亮激素分类激素分类构效关系构效关系分泌调节分泌调节(-)环戊烷多氢菲环戊烷多氢菲酮基、酮基、C20C20羟基及羟基及C4C45 5双键为保持生理功能所必需；双键为保持生理功能所必需；2.2.糖皮质激素糖皮质激素C17C17上有上有-OH-OH，C11C11上有上有=O=O或或-OH-OH；3.3.盐皮质激素盐皮质激素C17C17上无上无-OH-OH，C11C11上无上无=O=O或有或有O O与与C18C18相联相联 口服或注射，口服后口服或注射，口服后1-2h1-2h血药浓度达峰值，作用可维血药浓度达峰值，作用可维

2、持持8-12h8-12h，90%90%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合,其中其中80%80%与皮质激素转运与皮质激素转运蛋白蛋白(CBG)(CBG)结合结合,10%,10%与白蛋白结合与白蛋白结合,肝功能不良时肝功能不良时CBGCBG减少，减少，游离型游离型GCsGCs增多；肾功能不良；妊娠。增多；肾功能不良；妊娠。一、体内过程一、体内过程 ：1.1.吸收分布：吸收分布：2.2.代谢排泄：代谢排泄：注意：注意：可的松与泼尼松可的松与泼尼松要在肝转化为要在肝转化为氢化可的松和泼尼氢化可的松和泼尼松龙松龙才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化可的松和泼

3、尼松龙。可的松和泼尼松龙。肝、肾。肝、肾。第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长二、作用和作用机制：二、作用和作用机制：随剂量的不同而变化。随剂量的不同而变化。1.1.对代谢的影响对代谢的影响 生理作用生理作用 糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进糖异生；减慢糖异生；减慢G G分解速度；减少机体对分解速度；减少机体对G G的利用的利用蛋白质代谢蛋白质代谢 促分解，抑合成，负氮平衡促分解，抑合成，负氮平衡脂肪代谢脂肪代谢 促分解，抑合成促分解，抑合成水和电解质代谢水和电解质代谢 保

4、钠排钾，利尿。保钠排钾，利尿。钙排泄钙排泄2.2.允许作用：允许作用：例：例：GCsGCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统的作用可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统的作用 有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生效应，有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的调节起支持作用。强，即对另一种激素的调节起支持作用。3.抗炎作用：对抗各种原因引起的炎症抗炎作用：对抗各种原因引起的炎症 炎症早期炎症早期减轻毛细血管扩张减轻毛细血管扩张,通透性通透性,充血充血抑制白细胞浸润及吞噬反应抑

5、制白细胞浸润及吞噬反应各种炎症因子释放各种炎症因子释放炎症后期炎症后期抑制毛细血管和成纤维细胞的增生抑制毛细血管和成纤维细胞的增生抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽组织增生组织增生（红肿热痛）（红肿热痛）（粘连瘢痕）（粘连瘢痕）固醇类固醇类-受体复合物受体复合物 复合物复合物+基因启动子序列的糖皮质激素反应成分基因启动子序列的糖皮质激素反应成分 (+GRE)(+GRE)或负性或负性GREGRE（-GRE-GRE）抗炎作用机制：抗炎作用机制：mRNA mRNA 或或 相关蛋白质合成。相关蛋白质合成。细胞核细胞核基因转录基因转录基因效应基因效应胞浆内胞浆内GC

6、S+GRGCS+GR mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1细胞因子细胞因子合成合成炎症炎症-GREhsp90活化活化+GREmRNA(+)脂皮素脂皮素1(+)PLA2(-)炎症炎症抗炎机制：抗炎机制：对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达 诱导诱导脂皮素脂皮素1 1（lipocortinlipocortin 1 1）合成，从而抑制合成，从而抑制PLA2PLA2，抑制抑制AAAA代谢及代谢及LTLT、PGPG、

7、PAFPAF生成（与生成（与NSAIDNSAID的的作用靶点不同）。作用靶点不同）。抑制抑制NONO合酶和合酶和COX-2COX-2的表达，诱导的表达，诱导ACEACE 。对细胞因子的作用对细胞因子的作用对炎性细胞凋亡的影响：对炎性细胞凋亡的影响：糖皮质激素抑制细胞增殖相关糖皮质激素抑制细胞增殖相关基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞凋亡。凋亡。4.4.免疫抑制与抗过敏作用：免疫抑制与抗过敏作用：抗过敏作用：抗过敏作用：免疫抑制作用：免疫抑制作用：表现：不能使正常人淋巴细胞溶解表现：不能使正常人淋巴细胞溶解具有种属差异性具有种属差

8、异性肥大细胞释放的过敏介质肥大细胞释放的过敏介质抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；诱导淋巴细胞诱导淋巴细胞DNADNA降解；降解；抑制淋巴细胞抑制淋巴细胞DNADNA、RNARNA和蛋白质的生物合成；和蛋白质的生物合成；诱导淋巴细胞凋亡；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子抑制核转录因子NF-NF-kBkB活性，抑制细胞因子活性，抑制细胞因子IL-2IL-2，IL-6IL-6和和TNF-TNF-等的基因表达等的基因表达 机体对细菌内毒素的耐受力机体对细菌内毒素的耐受力减轻炎症反应和组织损伤，恢复微循环血流动力学减轻炎症反应和组织损伤，恢复微循环血流动力学5.5.抗休克

9、作用：抗休克作用：感染中毒性休克（大剂量）感染中毒性休克（大剂量）机制：机制：扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 降低血管对某些缩血管活性物质敏感性降低血管对某些缩血管活性物质敏感性稳定溶酶体膜：稳定溶酶体膜：MDFMDF稳定溶酶体膜，内源性致热源释放稳定溶酶体膜，内源性致热源释放 血液与造血系统：血液与造血系统：6.其他作用其他作用中枢神经系统：中枢神经系统：退热作用：退热作用：抑制体温中枢对致热源的反应抑制体温中枢对致热源的反应机制：机制：提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥失常和儿童惊厥红

10、细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增加白增加淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少钙排泄钙排泄骨基质分解骨基质分解,胶原合成胶原合成 ,骨骼系统：骨骼系统：骨质疏松骨质疏松机制：机制：抑制成骨细胞活力抑制成骨细胞活力消化系统：消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶分泌三、临床应用三、临床应用 严重感染或炎症：严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴有中毒性感染或同时伴有休克、并可防止炎症后遗症的发生。休克、并可防止炎症后遗症的发生。必须合用有效抗菌、抗结核药物必须合用有效抗菌、抗结核药物病毒性感染一般不用激素

11、病毒性感染一般不用激素应急反应：应急反应：对抗创伤、感染、出血、恐惧对抗创伤、感染、出血、恐惧自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移抗休克治疗：抗休克治疗：感染中毒性休克感染中毒性休克（大剂量）；（大剂量）；血液病血液病:儿童儿童“急淋急淋”、“再障再障”、粒细胞或血小板减、粒细胞或血小板减少症、过敏性紫癜少症、过敏性紫癜.停药后易复发停药后易复发.局部应用：局部应用：皮肤疾患、局部封闭（皮肤疾患、局部封闭（+1%+1%普鲁卡因）治疗。普鲁卡因）治疗。替代疗法：替代疗法：急慢性肾上腺皮质功能不全、急慢性肾上腺皮质功能不全、植排斥反应植排斥反应过敏性休克、低血容量性

12、休克过敏性休克、低血容量性休克（大剂量）（大剂量）垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。脑水肿，急性脊髓损伤脑水肿，急性脊髓损伤四、不良反应四、不良反应1.1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进征医源性肾上腺皮质功能亢进征诱发或加重感染诱发或加重感染消化系统：胃十二指肠溃疡、消化系统：胃十二指肠溃疡、胰腺炎胰腺炎心血管系统：高血压、动脉粥样硬化心血管系统：高血压、动脉粥样硬化骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、CNSCNS兴兴奋、诱发癫痫奋、诱发癫痫停药停药1 1年内

13、如遇应激情况，给予足量年内如遇应激情况，给予足量GCsGCs反跳现象：反跳现象：2.2.停药反应：停药反应：医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用、医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用、减量过快、减量过快、突然停药突然停药防治：防治：缓慢减量直至停用缓慢减量直至停用停用后须连续应用停用后须连续应用ACTH7ACTH7天左右天左右原因：原因：依赖性、病情未完全控制依赖性、病情未完全控制心绞痛心绞痛急性胰腺炎急性胰腺炎炎固醇肌病炎固醇肌病股骨头缺血性坏死股骨头缺血性坏死肺动脉栓塞肺动脉栓塞胆道出血胆道出血罕见的副作用罕见的副作用心绞痛心绞痛 激素所致心绞痛的机理可能是由于激素快速进入人激素所致心绞痛的机

14、理可能是由于激素快速进入人体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋-受体，受体，导致血管收缩，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，发生心导致血管收缩，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，发生心肌缺血。肌缺血。急性胰腺炎急性胰腺炎 激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，导致微激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，导致微细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。炎固醇肌病炎固醇肌病 大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩大量使用激素可导

15、致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要是下肢近端肌肉和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。肺动脉栓塞肺动脉栓塞 激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。脉栓塞的发生。胆道出血胆道出血 长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿长期使用激素可诱发动

16、脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上腹痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血的可能。右上腹痛、黄疸及黑便，应警惕胆道出血的可能。股骨头缺血性坏死股骨头缺血性坏死 长期使用激素引起脂肪肝及高脂血症，长期使用激素引起脂肪肝及高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血

17、坏死。五、禁忌症：全面分析、权衡利弊五、禁忌症：全面分析、权衡利弊六、用法与疗程六、用法与疗程1.1.大剂量冲击疗法：大剂量冲击疗法：严重中毒性感染及各种休克的抢救。疗严重中毒性感染及各种休克的抢救。疗程程3-5d3-5d（合用氢氧化铝以防急性消化道出血）（合用氢氧化铝以防急性消化道出血）严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进征、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药物功能亢进征、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药物不能控制的严重感染如水痘、麻疹、霉

18、菌等。不能控制的严重感染如水痘、麻疹、霉菌等。方法：方法：3.3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法:用于垂体前叶功能减退、用于垂体前叶功能减退、急慢性急慢性肾上肾上腺皮质功能不全及肾上腺皮质次全切除术后。腺皮质功能不全及肾上腺皮质次全切除术后。2.2.一般剂量长期疗法：一般剂量长期疗法：结缔组织病、肾病综合征、顽固性结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。胞性白血病等。根据根据GCsGCs、ACTHACTH的分泌具有的分泌具有昼夜节律性昼夜节律性的特点给药，可减的特点给药，可减少对皮质功能的影响。采用少对皮质功能的影响。采用日晨给药（短效）或隔晨给药（中效）。日晨给药（短效）或隔晨给药（中效）。复习思考题复习思考题1.1.试述糖皮质激素临床应用的主要不良反应及其处试述糖皮质激素临床应用的主要不良反应及其处理原则。理原则。2.2.糖皮质激素类药物的主要临床应用。糖皮质激素类药物的主要临床应用。3.3.糖皮质激素类药物抗炎作用的特点及作用机制糖皮质激素类药物抗炎作用的特点及作用机制4.4.糖皮质激素类药物抗休克的作用机制。糖皮质激素类药物抗休克的作用机制。