酰化反应-药物合成反应gcz.ppt

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1、1Chapter 3 Acylation Reaction第三章第三章第三章第三章 酰化反应酰化反应酰化反应酰化反应 2酰化反应：酰化反应：氧原子氧原子(RO)制酯制酯 RCOOR碳原子碳原子(R)酰化酰化(RCO)制醛制醛、酮酮 RCOR酰化酰化(RCO)（制制芳香醛芳香醛、芳香酮）芳香酮）氮原子氮原子R RN制酰胺制酰胺(RCO N RR)酰化酰化(RCO)有机分子中有机分子中碳碳、氧氧、氮氮等原子引入等原子引入酰基酰基的的反应。反应。概概 论论3酰基酰基的引入方式：的引入方式：直接酰化法直接酰化法和和间接酰化法间接酰化法直接酰化法：直接酰化法：直接将酰基直接将酰基与有机化合物相结合与有机

2、化合物相结合酰化剂可分为：酰化剂可分为：亲核酰化剂亲核酰化剂亲电酰化剂亲电酰化剂自由基酰化剂自由基酰化剂直接亲电酰化：直接亲电酰化：4直接自由基酰化：直接自由基酰化：直接亲核酰化：直接亲核酰化：5间接酰化法：间接酰化法：将酰基的等价体将酰基的等价体与有机化合物相与有机化合物相 结合，结构中潜在的被隐蔽的结合，结构中潜在的被隐蔽的酰酰 基基经过处理可以恢复成经过处理可以恢复成酰基酰基一些一些酰基的等价体酰基的等价体例子如下例子如下:6间接亲电酰化：间接亲电酰化：间接亲核酰化：间接亲核酰化：一般地一般地,氧、氮氧、氮原子上引入酰基的反应多属于原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化亲电酰化反应反应碳碳原

3、子上引入酰基的反应有的属于原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化亲电酰化反应反应(如如Friedel-Crafts反应反应,Vilsmeier反应反应)，有的属于有的属于亲核酰化亲核酰化反应反应(如上述制备醛、酮的反应如上述制备醛、酮的反应)78醇的醇的O-酰化酰化醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法1.羧酸作为酰化剂羧酸作为酰化剂 羧酸羧酸与与醇醇形成酯的反应是一个形成酯的反应是一个可逆可逆反应，为促进反反应，为促进反应进行，常常设法除去反应生成的水应进行，常常设法除去反应生成的水9提高收率提高收率:(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之

4、一 (3)添加脱水剂或分子筛除水(无水 CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）加快反应速率加快反应速率:(1):(1)提高温度提高温度 (2)(2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)10醇的结构对酰化反应的影响醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素使酯化反应速度：伯醇仲醇叔醇立体影响因素使酯化反应速度：伯醇仲醇叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.02611 与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱

5、羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳离子的稳定性使得反应不易生成酯。离子的稳定性使得反应不易生成酯。位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困难！12催化剂-活化羧基的催化剂(1)质质子子酸酸催催化化法法:浓浓硫硫酸酸,氯氯化化氢氢气气体体,磺磺酸酸等等，一一些些内内酯酯的的合合

6、成成常常用用有有机机酸酸如如苯苯磺磺酸酸、对对甲甲苯苯磺磺酸酸作作催化催化13局部麻醉药普鲁卡因1415(2)Lewis酸催化法酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等等)对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而这类催化剂尤其是这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。可避免双键的分解或重排。16(3)酸性树脂酸性树脂(Vesley)催化法催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加此法可加快反应速度、提高收率。快反应速度、提高收率。而且此法后处理简单。而且此法后处理简单。1

7、7(4)DCC 二二 环环 己己 基基 碳碳 二二 亚亚 胺胺（Dicyclohexylcarbodiimide）181920（5）偶偶氮氮二二羧羧酸酸二二乙乙酯酯法法（Diethyl azodicarboxylate,DEAD），这这是是活活化化醇醇的的试试剂剂但但必必须须有有供供质质子子的的来来源源，这这儿儿羧酸本身就可供质子。羧酸本身就可供质子。这个方法是这个方法是Mitsunobu反应。反应。21仲醇参与的仲醇参与的Mitsunobu反应发生构型翻转！反应发生构型翻转！22 由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的醇进

8、行选择性酯化。232 羧酸酯作为酰化剂羧酸酯作为酰化剂酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯。酯变为另一种酯。反应类型有三类：反应类型有三类：上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化。催化。醇的醇的O-酰化酰化24酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性碱催化机理：增强醇（被酰化剂）的活性碱催化机理：增

9、强醇（被酰化剂）的活性25羧酸酯（RCOOR）的结构对活性的影响：1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序为：a-位有吸电子基的酯 a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。2）酰化能力与羧酸酯的OR的共轭酸ROH的酸性大小有关，ROH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言，RCOOArRCOOMeRCOOEt.3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如甲醇、乙醇等）来打

10、破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。2627局部镇痛药28抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成29第一节 氧原子的酰化反应活性酯的应用活性酯的应用 为为了了增增强强酯酯的的酰酰化化能能力力，常常采采用用一一些些酰酰化化能能力力比比较较强强的活性羧酸酯为酰化剂：的活性羧酸酯为酰化剂：30第一节 氧原子的酰化反应活性酯的应用活性酯的应用-形成长链内酯形成长链内酯用用2,2-二咪唑二硫醚二咪唑二硫醚其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。3132羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯类似的还

11、有：类似的还有：3334第一节 氧原子的酰化反应羧酸三硝基苯酯羧酸三硝基苯酯 35羧酸三硝基苯酯为羧酸三硝基苯酯为酰化剂酰化剂用用2,4,6-三硝基氯苯三硝基氯苯(ClTNB)与羧酸盐作用可生成活性酯中间体与羧酸盐作用可生成活性酯中间体363738第一节 氧原子的酰化反应酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，但由于大酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性，但由于大分子的酸酐难以制备，导致其应用方面的局限性分子的酸酐难以制备，导致其应用方面的局限性酸作催化剂吡啶作催化剂3940第一节 氧原子的酰化反应当醇、酚羟基共存时，采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化。41第一节 氧原子的酰化反应例：

12、镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 42第一节 氧原子的酰化反应LewisLewis酸催化酸催化酸酐多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化酸酐多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化43 后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的混合酸酐后来又发展了与羧酸形成反应活性更强的混合酸酐来进行酰化的方法，这种方法更有实用价值。来进行酰化的方法，这种方法更有实用价值。羧酸三氟乙酸混合酸酐羧酸三氟乙酸混合酸酐 法法-混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用混合酸酐的应用44第一节 氧原子的酰化反应羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）45第一节 氧原子的酰化反应羧酸磺酸混合酸酐法羧酸磺酸混合酸酐法

13、46两种混合酸酐的比较两种混合酸酐的比较47N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic chloride氯磷酰氯磷酰N,N-双双(2-氧氧-3-噁唑烷基噁唑烷基)胺胺羧酸磷酸混合酸酐羧酸磷酸混合酸酐 法法类似的还有类似的还有:48羧酸多取代苯甲酸混合酸酐羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法法其它混合酸酐其它混合酸酐 法法在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从而使羧酸酰化能

14、力大大增强酐，从而使羧酸酰化能力大大增强49第一节 氧原子的酰化反应其他混合酸其他混合酸酐酐50酰氯作为酰化剂酰氯作为酰化剂吡啶不仅有催化作用吡啶不仅有催化作用，而且可中和氢卤酸。取代吡啶具有类似作用而且可中和氢卤酸。取代吡啶具有类似作用51第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)LewisLewis酸催化酸催化碱催化碱催化 52第一节 氧原子的酰化反应酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)53活性中间体活性中间体使用使用AgCN可给出更好的效果可给出更好的效果54第一节 氧原子的酰化反应酰胺为酰化剂(活性酰胺)55第一节 氧原子的酰化反应酰胺为酰

15、化剂(活性酰胺)56乙烯酮作为酰化剂乙烯酮作为酰化剂 烯酮类化合物可视作为羧酸分子内脱水的酸酐烯酮类化合物可视作为羧酸分子内脱水的酸酐,在酸在酸(硫硫酸、对甲苯磺酸酸、对甲苯磺酸)催化下具有很强的酰化能力，使用较多的催化下具有很强的酰化能力，使用较多的是乙烯酮是乙烯酮(有毒有毒)57第一节 氧原子的酰化反应乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 58乙烯酮与丙酮作用得乙酸异丙烯酯，这也是一个好的乙酰化试剂乙烯酮与丙酮作用得乙酸异丙烯酯，这也是一个好的乙酰化试剂-酮酸类在酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用可得内酯：催化下与烯酮作用可得内酯：59第一节 氧

16、原子的酰化反应羧羧酸异丙酸异丙酯酯（适用于立体障碍大的（适用于立体障碍大的羧羧酸）酸）60第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化乙烯酮为酰化剂(乙酰化)6162第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)二二二二 酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化酚的氧酰化-需用强酰化剂需用强酰化剂需用强酰化剂需用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯酰氯、酸酐、活性酯1.酰氯作为酰化剂酰氯作为酰化剂63第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)采采用用酰酰氯氯与与吡吡啶啶的的方方法法来来制制备备位位阻阻大大的的酯酯时时其其效效果

17、果不不甚甚理理想想，若若加加入入氰氰化化银银可可使使反反应应得得到到较较好好的的结果。结果。64 酰氯在碱性催化剂酰氯在碱性催化剂(氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、无水吡啶无水吡啶)存在下可使酚羟基酰化存在下可使酚羟基酰化有的采用间接方法，即羧酸加氧氯化磷、光气、氯化亚砜有的采用间接方法，即羧酸加氧氯化磷、光气、氯化亚砜等氯化剂一起反应进行酰化：等氯化剂一起反应进行酰化：65第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)662.酸酐作为酰化剂酸酐作为酰化剂673.其它酰化剂其它酰化剂68 活性硫醇酯及BOP试剂（benzotriazolyloxyt

18、risdimethyl-aminophosphonium hexafluorophosphate）在酚羟基酰化上都有应用，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到较高收率的氨基酸苯酯。69第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯)70 选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应，收选择性酰化酚羟基还可采用相转移催化反应，收率高，可在室温下进行。率高，可在室温下进行。71醇、酚羟基醇、酚羟基(-OH)的保护的保护羧酸中羧基羧酸中羧基(-COOH)的保护的保护形成酯形成酯用酰化剂用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐羧酸、酰氯、酸酐.)用烃化剂用烃化剂(卤代烃、磺酸酯、烯烃卤代烃、磺酸酯

19、、烯烃.)醚醚用羟基化合物用羟基化合物(醇、酚醇、酚.)用酰化剂用酰化剂(羧酸、酰氯、酸酐羧酸、酰氯、酸酐.)形成酰胺形成酰胺用醛、酮用醛、酮缩醛或缩酮缩醛或缩酮7273氮原子氮原子(R RN)制酰胺制酰胺(RCO N R R)酰化酰化(RCO)脂肪胺的脂肪胺的N-酰化酰化分分SN1、SN2两种历程，取决于酰化剂的种类两种历程，取决于酰化剂的种类74酰化剂酰化剂(RCOZ)的反应活性顺序：的反应活性顺序：RCOX (RCO)2O RCON3 RCOOR RCONR2 RCOOH RCOR 此反应大多数情况下按此反应大多数情况下按SN2历程进行，中间经历一个四面体的历程进行，中间经历一个四面体的

20、过渡态，反应的速度取决于过渡态，反应的速度取决于此四面体的生成速度此四面体的生成速度以及以及离去基离去基Z的稳定性的稳定性，胺的碱性胺的碱性胺的碱性胺的碱性增高有利于反应速度的加快，但对于增高有利于反应速度的加快，但对于有有分支的仲胺分支的仲胺由于由于空间位阻加大而使反应减慢。空间位阻加大而使反应减慢。75羧酸作为酰化剂羧酸作为酰化剂羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降羧酸是一个弱的酰化剂，它与胺成盐后使胺亲核能力下降可逆反应，可加催化剂或除水以提高产率。可逆反应，可加催化剂或除水以提高产率。RCOX (RCO)2O RCON3 RCOOR RCONR2 RCOOH RCOR 7

21、6对弱碱性氨基化合物可加入对弱碱性氨基化合物可加入N,N碳酰二咪碳酰二咪唑（唑（CDI）也可加入也可加入N,N二环己碳二亚胺二环己碳二亚胺(DCC)或或DIC常用的脱水剂：常用的脱水剂：77异氰化合物与羧酸缩合，与碳二亚胺类似，但无酰基脲副反应异氰化合物与羧酸缩合，与碳二亚胺类似，但无酰基脲副反应78活性磷酸酯类活性磷酸酯类缩水剂是缩水剂是近几年发展的一类近几年发展的一类N-酰化偶合试剂酰化偶合试剂，这些这些试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯，并与胺反应生成酰胺。试剂在反应中可迅速转化成相应的活性酯，并与胺反应生成酰胺。该类该类试剂活化力强，试剂活化力强，反应条件温和反应条件温和，光学活性化

22、合物不发生消光学活性化合物不发生消旋化旋化等特点。广泛用于肽类以及等特点。广泛用于肽类以及-内酰胺类化合物的合成内酰胺类化合物的合成79使用氰代磷酸二乙酯使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用叠氮化磷酸二甲苯酯使用叠氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)使用焦亚磷酸四乙酯使用焦亚磷酸四乙酯(EtO)4P2O)合成酰胺合成酰胺8081羧酸酯作为酰化剂羧酸酯作为酰化剂羧酸酯活性羧酸酯活性不如不如酰氯、酸酐，但酰氯、酸酐，但易于制备易于制备；在反应中在反应中不与胺形成盐不与胺形成盐活性酯活性酯82其反应历程实际上是

23、酯的氨解反应，其反应历程实际上是酯的氨解反应，属于属于BAC2反应历程反应历程其它碱：其它碱：RONa、NaH、Na etc.83作保护作保护乙酸异丙烯酯乙酸异丙烯酯羧酸与羧酸与DCC的加成物的加成物共轭效应使之比一般共轭效应使之比一般RO基更稳定，反应活性比一般酯更大基更稳定，反应活性比一般酯更大848586酸酐作为酰化剂酸酐作为酰化剂常在酸或碱催化下进行，反应为不可逆常在酸或碱催化下进行，反应为不可逆常用的催化剂：硫酸、磷酸、常用的催化剂：硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH产生酸，产生酸，可自动催化可自动催化非混合酸酐非混合酸酐 法法87第二节 氮原子上的酰化反应 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂

24、88第二节 氮原子上的酰化反应 如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺高温加热则可得双酰化亚胺89羧酸磺酸混合酸酐羧酸磺酸混合酸酐 法法羧酸三氟乙酸混合酸酐羧酸三氟乙酸混合酸酐 法法羧酸多取代苯甲酸混合酸酐羧酸多取代苯甲酸混合酸酐 法法常用混合酸酐常用混合酸酐 法：法：其它混合酸酐其它混合酸酐 法法在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲在用羧酸进行酰化时，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气酸酯、光气(COCl2)、氧氯化磷、二卤磷、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐等均可与羧酸在反应过程中形成混合酸酐，从

25、而使羧酸酰化能力大大增强酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强如碳酸混合酸酐法如碳酸混合酸酐法90N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic chloride氯磷酰氯磷酰N,N-双双(2-氧氧-3-噁唑烷基噁唑烷基)胺胺羧酸磷酸混合酸酐羧酸磷酸混合酸酐 法法9192酰氯作为酰化剂酰氯作为酰化剂RCOX R NH2 RCONHR HX酰卤酰卤(X=Cl、Br、F)与胺反应较快，酰氯用得较多与胺反应较快，酰氯用得较多必须不断除去生成的卤化氢以防止与胺成盐必须不断除去生成的卤化氢以防止与胺成盐常用吡啶、三乙胺等有机碱常用吡啶、三乙胺等有机碱有的可加无机碱如

26、有的可加无机碱如NaOH、Na2CO393第二节 氮原子上的酰化反应 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂94酰胺作为酰化剂酰胺作为酰化剂95酰胺作为酰化剂酰胺作为酰化剂96酰胺及其它羧酸衍生物作为酰化剂酰胺及其它羧酸衍生物作为酰化剂酰基叠氮化物：酰基叠氮化物：类似于酸酐，位阻小，离去基类似于酸酐，位阻小，离去基N3的稳定性的稳定性 大，是一个活性酰化剂，但性质不稳定，受热易分解爆炸大，是一个活性酰化剂，但性质不稳定，受热易分解爆炸RCON3 的特点：与光学活性化合物作用不发生消旋化的特点：与光学活性化合物作用不发生消旋化其它活性酰胺其它活性酰胺9798芳香胺的酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂，这是保芳香胺的

27、酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂，这是保护芳氨基的一个方法护芳氨基的一个方法第二节 氮原子上的酰化反应 芳胺芳胺N-N-酰酰化化99100活性酯及酰胺类在芳胺的酰化中也有应用活性酯及酰胺类在芳胺的酰化中也有应用77%62%101102 当芳胺与脂肪胺共存时，可通过调节溶液的pH来进行选择性单酰化。如芳核上有硝基、卤素等吸电子基团取代时，氨基的酰化则受影响而变得迟缓，可以加入浓硫酸等进行催化。103第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化1041051062.2.3 氨基的保护氨基的保护氨基很易于发生氧化、烃化、酰化、与羰基缩合等反应，在多功能基氨基很易于发生氧化、烃化、酰化、与羰基缩合等反应，

28、在多功能基化合物反应中常需保护化合物反应中常需保护氨基保护氨基保护胺质子化胺质子化(很少使用很少使用)酰基衍生物酰基衍生物(Acyl derivatives)(广泛使用广泛使用)酰胺酰胺(amides),-NHCO-R,包括一般酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺等包括一般酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺等氨基甲酸酯氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR（广泛使用）（广泛使用）烃基衍生物烃基衍生物(Hydrocarbyl derivatives)-NH2HCl;-NHRHCl烷基衍生物烷基衍生物(alkyl groups),-NH-R芳基衍生物芳基衍生物(aryl groups),-NH-A

29、r亚胺衍生物亚胺衍生物(Imine derivatives),-N=CRR烯胺衍生物烯胺衍生物(Enamine derivatives),杂原子衍生物杂原子衍生物(Hetero atom derivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR N-Cu,N-Zn,螯合物螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,107三、氨基的保护 氨基的保护在天然含氮化合物以及肽类的合成中具有很重要的意义。对氨基的保护可采用形成酰胺衍生物酰胺衍生物、氨基甲酸酯类衍生物氨基甲酸酯类衍生物以及一些易于脱去的易于脱去的N-烃基衍生物烃基衍生物等方法。酰胺衍生物主要用于生物碱及核苷碱基中氮的保护，而氨基甲酸

30、酯类衍生物广泛用于肽、蛋白质合成中氨基的保护。一般的酰胺衍生物比较稳定，需用强酸或碱加热来分解，而一些肽类、核苷、氨基糖类在这样的条件下极不稳定，光学活性中心易发生消旋化，而氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脱除，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物较酰胺衍生物应用更为普遍。本节主要介绍形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中几个具有实用价值的方法。1081甲酰化109 脱去甲酰基可用下述方法，其中用Pd/C催化氢解在室温下及在乙腈中光照条件下几乎可定量分解。1102乙酰化 乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸五氟苯酯、乙酸对硝基苯酯等酰化剂对胺进行酰化来制备84，其中乙

31、酸五氟苯酯在羟基存在下可选择性酰化氨基，若加人三乙胺则醇也发生酰化。111 乙酰胺比较稳定，需在酸或碱性条件下分解，也可转化成叔丁氧羰基衍生物后再分解85。上述用Et3O+BF4-脱酰基的方法，当结构中乙酰氧基与乙酰氨基共存时，它具有选择性分解酰氨基的特点。1123.卤代乙酰化 为了使肽类、核苷酸等不致在水解时受到破坏，可采用卤代乙酰基保护。该类酰基由于受卤素的影响使羰该类酰基由于受卤素的影响使羰基碳原子易受亲核试剂进攻而被水解基碳原子易受亲核试剂进攻而被水解，此类保护基有氯乙氯乙酰基酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等，如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱碱性条件下分解，而分子

32、中的甲基酯不受影响，氯乙酰基可用邻苯二胺等双亲核性基团试剂或硫脲“助脱”86。1134.苯甲酰化 胺可与苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸对硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺87，以苯甲酰腈为酰化剂可对氨基醇中的氨基进行选择性酰化，以N-甲氧基二酰亚胺为酰化剂可在醇、仲胺存在下选择性酰化伯胺。脱苯甲酰基可在酸、碱条件下进行。1145邻苯二甲酰化 邻苯二甲酸酐与核苷作用或者N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸作用都可得到环状的邻苯二甲酰亚胺衍生物，此保护基是保护伯胺的好方法，其特点是性质稳定，不受催化氢化、H202氧化、Na-NH3还原、醇解等影响，脱保护基方法有肼解法、NaBH4-i-PrOH-H20及MeNH

33、2-EtOH等分解法88。1156烷氧羰基化 氨基甲酸酯类衍生物作为保护基应氨基甲酸酯类衍生物作为保护基应用很广，由于烷氧羰基易于引人和脱除，用很广，由于烷氧羰基易于引人和脱除，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，作为氨基酸的保护基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生因此，在氨基的保护中氨基甲酸酯类衍生物较酰胺衍生物应用更为普遍。下面着重物较酰胺衍生物应用更为普遍。下面着重介绍几种常用的烷氧羰基保护基的引入和介绍几种常用的烷氧羰基保护基的引入和脱除方法。脱除方法。116(1)苄氧羰基化(Cbz或Z)氨基物（如氨基酸）与氯代甲酸苄酯、苄氧羰基腈等酰化剂反应即可生成氨基甲酸苄

34、酯，其性质对腈、热乙酸、三氟乙酸及HCl-MeOH（室温）都是稳定的，脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解。117(2)叔丁氧羰基化（Boc）这是一个广泛应用于多肽合成中保护氨基的方法。以氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯90，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解等条件都是稳定的，其分解多在酸性条件下进行，如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH,HBr-HOAc或10%H2SO4等，采用SnCl4可在9-芴甲氧羰基存在下选择性脱除叔丁氧羰基。118(3)9-芴甲氧羰基化(Fmoc)9-芴甲

35、氧羰基保护基的优点是对酸极其稳定（如在9-芴甲氧羰基存在下可用酸脱除叔丁氧羰基），但它可迅速被简单的胺如吡啶、吗琳、哌嗪等在温和条件下所分解。其制备及分解方法如下91：119120碳原子上的酰化反应碳原子上的酰化反应-醛、酮的制备或醛、酮的形成方法醛、酮的制备或醛、酮的形成方法碳原子碳原子(R)酰化酰化(RCO)制醛制醛、酮酮(RCOR)碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应121芳烃的芳烃的C-酰化酰化制芳香醛制芳香醛、芳香酮芳香酮(RCOAr)芳香核芳香核(Ar)酰化酰化(RCO)直接亲电酰化：直接亲电酰化：直接将酰基直接将酰基与有机化合物相结合。与有

36、机化合物相结合。如如Friedel-Crafts 酰化反应酰化反应122Hoesch 反应反应Vilsmeier反应反应间接亲电酰化间接亲电酰化:将酰基的等价体将酰基的等价体与有机化合物相结合，结构中与有机化合物相结合，结构中 潜在的被隐蔽的潜在的被隐蔽的酰基酰基经过处理可以恢复成经过处理可以恢复成酰基酰基一些一些酰基的等价酰基的等价体体例子如下例子如下:Gattermann反应反应Reimer-Tiemann反应反应均属于间接酰化均属于间接酰化123Friedel-Crafts酰化反应酰化反应1.Friedel-Crafts酰化反应酰化反应:酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰酰氯、酸酐、羧酸

37、、羧酸酯、烯酮等酰 化剂在化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应酸催化下对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应2.反应机理：反应机理：Friedel-Crafts烃化反应类似，烃化反应类似，亲电取代亲电取代以以离子对离子对或或酰基正离子游离状态酰基正离子游离状态参与反应参与反应以以络合物络合物的形式与芳烃反应的形式与芳烃反应124 其反应历程主要有两种，多数情况下可能是其反应历程主要有两种，多数情况下可能是以离子对以离子对(65)(65)或酰基正离子游离状态或酰基正离子游离状态(66)(66)参与反参与反应的，另外一种则是以络合物应的，另外一种则是以络合物（6363）的形式与芳的形

38、式与芳酮反应酮反应;上述产物经用水或稀盐酸处理，溶解铝盐，上述产物经用水或稀盐酸处理，溶解铝盐，生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获生成的酮则可以用有机溶剂提取后经蒸馏分离获得。得。125126酰化剂的影响：酰卤酰化剂的影响：酰卤酸酐酸酐酯、羧酸酯、羧酸 酰酰卤卤中中多多用用酰酰氯氯和和酰酰溴溴，其其反反应应活活性性与与所所用用催催化化剂剂有有关关，若若以以AlX3为为催催化化剂剂其其活活性性顺顺序序是是：酰酰碘碘酰酰溴溴酰酰氯氯酰酰氟氟；而而以以BX3为为催催化化剂剂则则活活性性顺顺序序刚刚好好相相反反即即：酰酰氟氟酰酰溴溴酰酰氯氯。脂脂肪肪酰酰氯氯中中烃烃基基的的结结构构对对反反应应

39、影影响响较较大大，如如酰酰基基的的位位为为叔叔碳碳原原子子时时，由由于于受受三三氟氟化化铝铝的的作作用用容容易易脱脱羰羰形形成成叔叔碳碳正正离离子子，因因而而反反应应后得到的是烃化产物后得到的是烃化产物。127 当酰氯分子中的、,位含有卤素、羟基以及含有，-不饱和双键等活性基团时，应严格控制反应条件，否则这些基团在此条件下亦可发生分子内烃化反应而环合。例如对甲氧基甲苯与，-丁烯酰氯在过量三氟化铝存在下加热可得下述混合物。对于丁内酯与苯反应则得萘满酮。128当用环状酸酐酰化时可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环合得芳酮衍生物，如二甲苯与2-甲基丁二酸酐反应最后可得萘满酮衍生物。129 如酰化剂的烃基中

40、有芳基取代时，且芳基取代在、,位上则易发生分子内酰化而得环酮，其反应难易与形成环的大小有关（六元环五元环七元环）。下述化合物（68）中以形成六元环收率最高，化合物(69)则仅仅得到六元环的产物。如反应系统中有另外活性较大的杂环同时存在，则易发生分子间酰化而得开链酮。130131132 采用混合酸酐RCOOCOR为酰化剂，则两个产品ArCOR和ArCOR均有可能形成，其产物生成取决于两个因素，如果R为吸电基则主要形成ArCOR，但若R和R的吸电性能相近时，则以大体积的R形成的酮为主，所以用甲酸与乙酸的混合酸酐为酰化剂，不易发生甲酰化反应。羧酸与磺酸的混合酸酐，特别是用三氟甲磺酸的衍生物，则是一个

41、很活泼的酰化剂，它可以在没有催化剂存在下很温和地进行酰化，此种混合酸酰可由酰氯与三氟甲磺酸在反应过程中直接生成，随即进行酰化反应。该反应若用AlC13催化，只能得到26的收率。133第三节 碳原子上的酰化反应 被酰化物的结构影响（电效应，立体效应）被酰化物的结构影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）邻对位定位基对反应有利（给电子基团）有吸电子基（有吸电子基（-NO-NO2 2.-CN,-CF.-CN,-CF3 3等）难发生反应等）难发生反应有有-NH-NH2 2基要事先保护基要事先保护,因为因为,其可使催化剂失去活性，其可使催化剂失去活性，变为再反应变为再反应导入一个酰基

42、后，使芳环钝化，一般不再进行傅导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应克反应芳杂环芳杂环立体效应立体效应134 在具有o，p-位定位基的芳核上引入酰基时主要进人对位，如对位被占据则进入邻位。135 对于芳基烷基醚若引入的酰基在烷氧基的邻位，常发生脱烷基化反应，同时采用1 mol催化剂则迅速反应并给出好的收率，但若加入大过量的催化剂，由于Lewis酸与醚形成配位络合物而使其活性大大降低，基至不能发生反应97。136 芳环上连有间位定位基一般不易发生Friedel-Crafts酰化反应，因此芳核上引人一个酰基后，由于受此酰基影响芳核的电子云密度降低，一般难于引入第二个酰基（芳烃的烃化，则

43、易于多烃化），但芳酮的分子内酰化则相对较容易，如化合物(70)可发生分子内的双酰化。如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基时，不仅可抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能与芳环共平面，由于电子轨道相互不能重叠，因而显示不出酰基的钝化作用，这样也有可能引人第二个酰基。137第三节 碳原子上的酰化反应 芳杂环芳杂环立体效应立体效应138催化剂的影响催化剂的影响 由由于于Lewis酸酸与与反反应应产产物物醛醛、酮酮可可生生成成复复合合物物，因因此此用用酰酰氯氯时时需需要等摩尔的要等摩尔的Lewis酸，而用酸酐时则用酸，而用酸酐时则用2mo1以上的催化剂。以上的催化剂。溶剂的影响溶剂的影响 CC

44、l4,CS2,惰性溶剂最好选用.139 常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯与AlC13可形成复合物，反应呈均相，极性强，应用较广。溶剂对本反应影响很大，不仅可影响收率而且对酰基引人的位置也有影响，例如用邻苯二甲酸酐对萘进行酰化时，以苯为溶剂总收率可达87%-91，用硝基苯则下降到28%，用CS2则仅15%-18%。另外从下例中也可看出酰化的位置也随溶剂的变化而发生改变。140141第三节 碳原子上的酰化反应 和烷基化反应不同之处：1、在在反反应应过过程程中中取取代代基基不不会会发发生生碳碳骨骨架架重重排排,用用直直链链的的酰酰化化剂剂，总是得到直链的总是得到直

45、链的RCORCO连在芳环上的化合物。连在芳环上的化合物。2、此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的、此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的 142Hoesch反应反应(酰化引进酮酰化引进酮)腈类化合物腈类化合物与氯化氢在与氯化氢在Lewis酸催化剂酸催化剂ZnCl2的存的存在在 下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的的酮亚胺酮亚胺(Ketimine),再再水解水解得含羟基或烷氧基的芳香得含羟基或烷氧基的芳香酮，此反应称为酮，此反应称为Hoesch反应反应.Hoesch反应反应:第三节 碳原子上的酰化反应 R=烷基、芳烷基、卤代烃基

46、烷基、芳烷基、卤代烃基143以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法以腈为酰化剂间接将酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法腈化物腈化物首先与首先与氯化氢结合，氯化氢结合，在无水氯化锌催化下形在无水氯化锌催化下形成正碳离子活性中间体，成正碳离子活性中间体，然后进攻芳核后转化为然后进攻芳核后转化为酮酮亚胺亚胺，经水解得酮，经水解得酮144R=烷基、芳烷基、卤代烃基烷基、芳烷基、卤代烃基反应机理：145影影响响因因素素：要要求求电电子子云云密密度度高高，即即苯苯环环上上一一般般要要有有供供电电子子基基；一元酚（或苯胺）一般不产生酮，往往得到一元酚（或苯胺）一般不产生酮，往往得到O-或或N-酰化产物

47、）酰化产物）此反应最适宜于此反应最适宜于间苯二酚、间苯三酚及相应的醚间苯二酚、间苯三酚及相应的醚，一，一些杂环也可发生该反应。些杂环也可发生该反应。146147但用但用BCl3为催化剂，一元酚和苯胺则可得邻位产物（酮）为催化剂，一元酚和苯胺则可得邻位产物（酮）148对于对于烷基苯、氯苯、苯烷基苯、氯苯、苯等则需要等则需要活性较强的卤代腈活性较强的卤代腈类类(如如Cl2CHCN，Cl3CCN)来制取相应的酰化产物来制取相应的酰化产物149Gattermann反应反应-酰化引进醛酰化引进醛氰化氢氰化氢与氯化氢在与氯化氢在Lewis酸催化剂酸催化剂AlCl3或或ZnCl2的存在的存在 下与含羟基或烷

48、氧基的芳烃进行反应可生成相应的醛下与含羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的醛亚胺亚胺(Aldimine),再水解得含羟基或烷氧基的芳香醛，再水解得含羟基或烷氧基的芳香醛，此反应称为此反应称为Gattermann反应反应Gattermann反应反应:与与Hoesch反应类似反应类似该反应可能首先生成该反应可能首先生成亚氨基亚氨基甲酰氯甲酰氯(Imino-formyl Chloride),进一步与芳烃作用后经水解后得芳醛。进一步与芳烃作用后经水解后得芳醛。150如用无水氰化锌和氯化氢代替无水氰化氢及氯化氢如用无水氰化锌和氯化氢代替无水氰化氢及氯化氢（Schmidt改进法），这样反应更为顺利，且可

49、避免改进法），这样反应更为顺利，且可避免使用使用HCN；此反应；此反应只适宜于酚及相应的醚只适宜于酚及相应的醚，甲酰基主，甲酰基主要进入酚羟基的对位，如果对位被占据则进入邻位要进入酚羟基的对位，如果对位被占据则进入邻位151该该反反应应，可可用用于于酚酚或或酚酚醚醚，也也可可用用于于吡吡咯咯、吲吲哚哚等等杂杂环环化化合合物物的的甲甲酰酰化化，但但不不适适用用于于芳芳胺胺。活活化化的的芳芳环环可可以以在在较较缓缓和和的的条条件件下下反反应应。有有些些甚甚至至可可以以不不要要催催化化剂剂。芳芳烃烃则则一一般般需需要要较较剧剧烈烈的的条条件件。反反应应的的中中间间产产物物(ArCH=NH(ArCH=

50、NHHCl)HCl)通通常常不不经经分分离离而而直直接接加加水使之转化成醛，收率一般较好。水使之转化成醛，收率一般较好。152 对于非活性苯衍生物可在强酸性介质中进行反应，如以三甲基硅氰化物（TMSCN）为试剂，以三氟甲磺酸与五氟化锑为反应介质进行的甲酰化反应；也可采用Gattermann-Koch反应，即以氯化亚铜和Lewis酸为催化剂，于芳烃中通入一氧化碳和氯化氢制取芳醛的反应，对于后者随反应介质的酸性增强对位的选择性增大。Gattermann-Koch反应是工业上制备烃基芳醛的主要方法。1533.3.1.4 Vilsmeier-Haauc反应反应(酰化引进醛酰化引进醛)以以N-取代的甲酰